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Acta bioquímica clínica latinoamericana

versión impresa ISSN 0325-2957versión On-line ISSN 1851-6114

Acta bioquím. clín. latinoam. v.40 n.3 La Plata jul./sep. 2006

 

PROGRAMA DE EVALUACIÓN EXTERNA DE CALIDAD

Programa de Evaluación Externa de Calidad: Comparación metodológica para T4 libre

Program for External Quality Assurance: Methodologyic Comparison for free T4

Virginia Alcira Mariani1*, María Ofelia Sola1*

1. Bioquímica. Especialista en Endocrinología

* Programa de Evaluación Externa de Calidad de la Fundación Bioquímica Argentina, Calle 60 Nº 537, La Plata, Argentina.

Resumen

Dada la importancia clínica de la Tiroxina libre (T4L), el Programa de Evaluación Externa de Calidad (PEEC) de la Fundación Bioquímica Argentina (FBA) realizó tres encuestas con la participación de aproximadamente 250 laboratorios de todo el país. Se distribuyeron entre los participantes tres lotes de suero comercial liofilizado (BIO-RAD) con diferentes concentraciones de T4L (hg/dL), y se calcularon para cada lote, el promedio de consenso (mC), y su Desviación Estándar consenso (DEc), de todos los participantes (n): Lote 1, n1=386, mC1 ± DEC1 = 0,6 ± 0,2; lote 2, n2=604, mC2 ± DEC2 = 1,2 ± 0,3; lote 3, n3=301, mC3 ± DEC3 = 3,2 ± 0,8. Los resultados permitieron evaluar y comparar nueve equipos comerciales: Coat-A-Count e IMMULITE de Diagnostic Products Corporation®; IMX y AXSYM de ABBOTT®; ELFA de Bio-Merieux®; ELECSYS-1010 y 2010 de ROCHE®; ACS-180 de BAYER® y ACCESS de BECKMAN®. Se evaluó 1) Coeficiente de Variación interlaboratorial (CVK) de cada grupo de laboratorios que utiliza la misma marca comercial, 2) Desvío Relativo Porcentual de todos (DRPt): grado de alejamiento del valor informado por el laboratorio respecto a la mC. 3) Desvío Relativo Porcentual de cada grupo de laboratorios que utiliza la misma marca comercial (DRPr): grado de alejamiento del valor informado respecto a la m de cada grupo comercial. El PEEC considera aceptable DRP ≤ 9,9%. El porcentaje de laboratorios que se acumulan antes de alcanzar la cota de aceptabilidad es de 61,6%. El orden creciente de aceptabilidad fue: 81,6% ELECSYS 2010; 70,8% ELECSYS 1010; 66,7% ACCESS; 64,9% IMX; 61,3% ELFA; 60,0% AXSYM; 57,1% ACS 180; 55,4% IMMULITE y 36,6% Coat-A-Count de DPC. Cuanto mayor sea dicho porcentaje, mayor cantidad de participantes habrá hecho la evaluación analítica en condiciones de aceptabilidad de reconocimiento internacional.

Palabras clave: Programa de Evaluación Externa de Calidad * T4 libre

Summary

Due to the clinical importance in the determination of the free thyroxine (fT4) test the Program for External Quality Assurance (PEEC) of the Fundación Bioquímica Argentina (FBA) carried out three surveys among 250 laboratories. Three lots of lyophilized commercial serum with different degrees of fT4 (hg/dL) were distributed among the participants and for each lot the Consensus average (mc) and the Consensus Standard Deviation (SDc) were calculated for all the participants (n): Lots 1, n1=386, mC1 ± DSC1 = 0.6 ± 0.2; lot 2, n2=604, mC2 ± DSC2 = 1.2 ± 0.3; lot 3, n3=301, mC3 ± DSC3 = 3.2 ± 0.8. The results allowed us to make the evaluation and comparison of nine commercial kits: Coat-A-Count and IMMULITE of Diagnostic Products Corporation®; IMX and AXSYM of ABBOTT®®; ELFA of Bio-Merieux®; ELECSYS-1010 and 2010 of ROCHE®; ACS-180 of BAYER® and ACCESS of BECKMAN®. The following statistical rules were evaluated 1) Variation Coefficient (each laboratory group using the same commercial trade mark) 2) The Percentage of Relative Deviation of all the groups (DRPt) calculated as the difference between the results obtained from each laboratory and the consensus media 3) The Percentage of Relative Deviation of each commercial kit (DRPr) calculated as the difference between the results obtained from each laboratory and the media of each commercial kit. The PEEC accepts DRP ≤ 9.9%. The percentage of laboratories that are accumulated before reaching the acceptability level is 61.6%. The sequence increasing order of acceptability was 81.6% ELECSYS 2010; 70.8% ELECSYS 1010; 66.7% ACCESS; 64,9% IMX; 61.3% ELFA; 60,0% AXSYM; 57.1% ACS 180; 55.4% IMMULITE and 36.6% Coat-A-Count of DPC. The higher the accumulated percentage, the greater amount of participants will have made the analytical evaluation in conditions of acceptability of international recognition.

Key words: Program of External Quality Assurance * free T4

INTRODUCCIÓN

Las pruebas bioquímicas son necesarias para el diagnóstico y seguimiento de las enfermedades tiroideas. En los últimos años se han producido avances en los instrumentos de medición, se han mejorado la sensibilidad y especificidad de los ensayos, pero todavía se observa variabilidad método a método y susceptibilidad a las interferencias.
Muchos factores pueden afectar la sensibilidad y exactitud diagnóstica y alterar las concentraciones plasmáticas de TSH y de hormonas tiroideas (HT): 1) variabilidad fisiológica intrínseca (1); 2) anormalidades genéticas en las proteínas transportadoras (2-5); 3) enfermedades severas no tiroideas (6-10); 4) agentes farmacológicos no tiroideos (por ejemplo: glucocorticoides) (11)(12); betabloqueantes (13); 5) presencia de autoanticuerpos anti-hormonas tiroideas, anti-tiroglobulina (anti-Tg), y anticuerpos heterófilos (14-19).
Para los ensayos tiroideos con fines diagnósticos, los resultados se informan junto con un intervalo de referencia el cual refleja la variabilidad entre individuos. El intervalo de referencia no indica la magnitud de la diferencia que debe existir entre los resultados de dos ensayos seriados en un paciente individual para considerar en él un cambio clínicamente significativo.
Cuando se evalúa la respuesta de un paciente al tratamiento, para que sea clínicamente significativo, la magnitud de las diferencias entre dos resultados debe ser para tiroxina libre = 0,5 ng/mL. Este valor se sugiere teniendo en cuenta la variabilidad analítica junto con las estimaciones de variabilidad biológica inter- e intra-individuales (20-23).
Los programas de evaluación externa permiten comparar el nivel de calidad analítica de los distintos métodos. En todo proceso de medición existen limitaciones dadas por los instrumentos usados, el método de medición y el observador (u observadores) que realizan la medición. Asimismo, el mismo proceso de medición introduce errores o incertezas (24-27).
Uno de los objetivos del PEEC es la evaluación continuada y a largo plazo del error sistemático de los procedimientos de medida como complemento del control interno de la calidad.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se comparan los resultados obtenidos por los participantes que utilizan los equipos comerciales de mayor difusión en este medio en la práctica clínica en tres niveles de concentración de T4L (hg/dL). Se determinó la concentración de T4L por 9 equipos comerciales en tres mezclas de sueros correspondientes a diferentes niveles de concentración de hormona.
Para evaluar el grado de dispersión de los resultados de un grupo de laboratorios que utilizan el mismo equipo comercial, se aplicó el tratamiento estadístico paramétrico. Consistió en la determinación de 1) coeficiente de variación interlaboratorial (CVK), 2) Desvío Relativo Porcentual de todos (DRPt): grado de alejamiento del valor informado por el laboratorio respecto al promedio de consenso (mC) y 3) Desvío Relativo Porcentual (DRPr) grado de alejamiento del valor informado respecto al promedio de cada grupo comercial (mK). El PEEC considera aceptable DRP ≤ 9,9%.
Se distribuyeron entre los laboratorios participantes viales de un mismo lote de suero comercial liofilizado BIO-RAD. Se utilizaron tres lotes con diferentes concentraciones de T4L.
En la Tabla I se muestran las medias de consenso (mC1, mC2 y mC3 ) y los DE de consenso (DEC1, DEC2 y DEC3) obtenidos, donde se incluyen las respuestas de participantes que utilizan otra metodología y que no conforman cantidades suficientes (n < 5) para el correcto tratamiento estadístico (n1, n2 y n3).

Tabla I. Promedio consenso, desvío estándar consenso y número de participantes de cada lote.

Las respuestas de los laboratorios permitieron evaluar y comparar resultados de cinco grupos de métodos analíticos: radioinmunoensayo (RIA), enzimoinmunoensayo con micropartículas (MEIA), quimioluminiscencia (QLIA), enzimoinmunoensayo fluorométrico (ELFA) y electroquimioluminiscencia (EQLIA) (Tabla II).
Se analizaron las diferencias de los resultados entre todos los grupos de participantes que utilizan el mismo equipo comercial para cada uno de los lotes de sueros mediante el análisis de varianza (ANOVA) y se realizaron comparaciones entre todos los grupos usando la prueba de Múltiple Rango con el 95% como límite de menor diferencia significativa (28)(29).

Tabla II. Equipos comerciales evaluados que fueron utilizados por los participantes.

RESULTADOS

La Tabla III muestra, para cada grupo de laboratorios que utiliza el mismo equipo comercial, el promedio (mK), la desviación estándar (DEK) y el número de participantes (nK) para cada uno de los lotes. En los tres lotes los participantes que utilizan los equipos comerciales EL1, EL2 y ACC obtuvieron promedios más altos.

Tabla III. Promedio (mK), desvío estándar (DEK) y número de participantes (nK) por marca comercial obtenidos en cada uno de los lotes.

En las Figuras 1, 2 y 3 se muestran los resultados en los distintos lotes, donde cada grupo de laboratorios que utilizan la misma marca comercial se representa como un rectángulo que corresponde al percentilo 25 y 75 y las barras, al menor y mayor valor informado por los participantes. En todos los lotes, los equipos comerciales que obtuvieron promedios más altos son ACC, EL1 y EL2. También se representa el ANOVA en círculos negros. Cuando dos círculos negros se hallan a la misma altura se indica que no hay diferencia estadísticamente significativa entre ellos.


Figuras 1, 2 y 3. Gráfico de cajas, donde cada grupo de laboratorios que utilizan la misma marca comercial se representa como un rectángulo que corresponde al percentilo 25 y 75, y las barras al menor y mayor valor informado por los participantes. Los círculos negros representan el análisis de múltiple rango con un porcentaje de límite de diferencia significativa de 95%. La línea llena representa el promedio de consenso del lote.

En la Tabla IV se muestra el ANOVA para cada lote, donde se considera la variación entre cada resultado, el promedio de cada grupo comercial y el promedio de consenso. Se calcularon por la prueba F para dos varianzas en cada uno de los lotes para probar la razón de las varianzas entre promedios de cada grupo comercial con respecto a la varianza de cada lote. Se concluye que no todos los promedios son iguales para cada lote, sin embargo con este análisis no se sabe cuáles no son iguales. Se analizaron con la prueba de múltiple rango para determinar las diferencias estadísticamente significativas entre cada grupo comercial en cada lote. En la Tabla V se muestra el nivel de significación para cada comparación individual, utilizando el 95% como límite de confianza para la menor diferencia.

Tabla IV. Análisis de Varianza (ANOVA) para cada uno de los lotes.

Tabla V. Prueba de Múltiple Rango.

En la Figura 4 se muestran los porcentajes acumulados para cada grupo en función del DRPr, cuyo valor basado en la variabilidad biológica es de 9,9%. El porcentaje de laboratorios que se acumulan antes de alcanzar esa cota de aceptabilidad es de 61,6%. Cuanto mayor sea dicho porcentaje de acumulados mayor cantidad de participantes habrá hecho la evaluación analítica en condiciones de aceptabilidad de reconocimiento internacional.
La Tabla VI muestra el coeficiente de variación interlaboratorial obtenido (CVKO) por los grupos de participantes en cada uno de los lotes y también el coeficiente de variación calculado (CVKC) a partir del DRPr cuando los grupos alcanzan el 50% de frecuencia acumulada. (CVk = DRPr / Z, para un Zscore = 0,84).
Si se comparan los datos se observa que en el Lote 1 el 44,5%, en el Lote 2 el 22,3% y en el Lote 3 el 55,5% de los grupos obtienen un CVKO aceptable.
En la Figura 5 se muestra el sesgo como porcentaje entre la diferencia de mC y mK de cada grupo de participantes para cada lote. Se observa que 1) en AXS, IMX, ELFA y DPC en todos los lotes el porcentaje es menor; 2) en EL1, EL2 y ACC en todos los lotes el porcentaje es mayor; 3) en IMM y ACS en todos los lotes el porcentaje es menor con excepción del lote 1 para IMM y del lote 3 para ACS donde el porcentaje es mayor.


Figura 4. Frecuencia acumulada promedio de DRPr obtenidos por los participantes en función del porcentaje de DRPr por equipo comercial. La línea de puntos es el DRP deseable de 9,9% (obtenido de bibliografía).

Tabla VI. Coeficiente de variación obtenido (CVko) por los grupos de laboratorios que utilizan la misma marca comercial en cada uno de los lotes. Coeficiente de variación calculado (CVkc) para cada uno de los grupos teniendo en cuenta el DRPr estimado para una frecuencia acumulada de 50% (CVkc=DRP/z) (Zscore=0.84).


Figura 5. Sesgo: % de diferencia entre mC y mK para cada grupo de laboratorios que utilizan el mismo equipo comercial en cada uno de los lotes.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

En todas las concentraciones estudiadas los promedios de EL1, EL2 y ACC son siempre mayores que su respectiva media de consenso.
En todos los lotes EL1, EL2 y ACC el desvío promedio es siempre mayor; y en AXS, IMX, ELF y DPC el desvío promedio es menor.
El desvío relativo porcentual deseable de 9,9%, basado en condiciones de aceptabilidad de reconocimiento internacional, acumula un porcentaje de 61,6% de participantes que alcanzan esa condición. En la Tabla VII se ubican los porcentajes acumulados para grupo que se obtienen de expresar los resultados de los DRPr de los laboratorios en forma acumulativa en función de DRPr de 9,9% (30-33).
El análisis estadístico de múltiple rango muestra que las marcas comerciales presentan diferencias estadísticamente significativas de 80,5% para el lote 1; 88,9% para el lote 2 y 91,7% para el lote 3. En todas las concentraciones estudiadas las diferencias estadísticamente significativas entre los grupos son muy altas, reafirmando que los resultados sólo son comparables con los de otro laboratorio que utilice el mismo equipo comercial.

Tabla VII. Porcentaje acumulado por grupo de laboratorios que obtienen un DRPr ≤ 9,9%.

De acuerdo a los CVKO de todos los grupos de participantes y al CVKC calculado, sólo el 41% de grupos presentan buen comportamiento, concluyendo que los laboratorios deben mejorar los errores sistemáticos.
Los equipos automáticos de inmunoanálisis para hormonas tienen todavía ciertas limitaciones debido tanto a insuficiencias de carácter analítico como instrumental.
En lo que respecta a insuficiencia de tipo analítico, no todos los métodos cumplen criterios de validez analítica, pues durante su evaluación se detectan problemas de optimización, como los que se derivan de 1) uso de anticuerpos inadecuados para detectar con exactitud las concentraciones de hormonas; 2) distinta especificidad de los anticuerpos monoclonales; 3) variaciones de propiedades entre diferentes lotes; 4) diferencias en el diseño de cada método; 5) presencia de enfermedades distintas a las que se pretende diagnosticar y que inciden en resultados anómalos; 6) matrices de reactivos inadecuados; 7) imprecisión analítica alta a concentraciones hormonales clínicamente relevantes; 8) diferentes métodos pueden ser sensibles a diferentes componentes del suero; 9) tiempos de reacción antígeno-anticuerpos no optimizados; 10) existencia de compuestos endógenos o fármacos que interfieren in vitro o in vivo.
Si en el curso del seguimiento de un paciente se cambia de ensayo, se deberá llevar a cabo un análisis seriado en paralelo.
El intercambio de información entre el médico y el laboratorio es indispensable para optimizar el proceso diagnóstico y la eficiencia en el uso de los recursos técnicos y humanos. Sin la información clínica el laboratorio no podrá evaluar correctamente la validez clínica de un método analítico, y a su vez, el médico, sin la información del laboratorio, no podrá conocer o comprender las ventajas clínicas ni las limitaciones de los métodos analíticos. El contacto directo entre médicos y bioquímicos expertos en temas específicos del laboratorio es imprescindible si se pretende ofrecer una medicina asistencial y científica de calidad.

Correspondencia

Dra. Virginia Mariani
Programa de Evaluación Externa de Calidad
Fundación Bioquímica Argentina
Calle 60 Nº 537
1900 LA PLATA, Prov. de Buenos Aires, Argentina

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Aceptado para su publicación el 15 de agosto de 2006

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