HEMOSTASIA Y TROMBOSIS

Factores procoagulantes en pacientes con cáncer*

Procoagulant factors in patients with cancer

Soledad Molnar¹, Hugo Guglielmone², Marcelo Lavarda³, María Laura Rizzi⁴, Gustavo Jarchum⁵

^1. Médica. Especialista en Medicina Interna.
^2. Magíster en Ciencias Químicas. Especialista en Hemostasia.
^3. Médico. Especialista en Oncología Clínica.
^4. Médica. Especialista en Pediatría y Hematología.
^5. Médico. Especialista en Medicina Interna, Hematología y Oncología Clínica. Jefe del Servicio de Oncología y Hematología del Sanatorio Allende.

* Sanatorio Allende. Servicio de Hematología, Hemostasia y Oncología. Hipólito Irigoyen 384. Córdoba. CP 5000

Resumen

El objetivo del presente estudio fue determinar los niveles de factor tisular (FT) y procoagulante del cáncer (PC) en pacientes con enfermedades neoplásicas para intentar establecer: 1) si existe asociación entre la presencia de estos marcadores y el origen del tumor; 2) si los niveles de estas proteínas procoagulantes se correlacionan con los estadíos I/II o III/IV de la enfermedad; 3) si los tratamientos con quimioterapia modifican los niveles séricos del FT y PC y, finalmente 4) evaluar si estos procoagulantes podrían comportarse como marcadores predictivos en el desarrollo de trombosis. Se incluyeron 61 pacientes con diferentes tipos de cáncer: pulmón (n=14), mama (n=19), digestivo (n=13) y génitourinario (n=12) y controles normales (n=20). Los resultados demostraron una sensibilidad y especificidad del 87,9% y 85%, respectivamente, para el PC y del 72,4% y 100% para el FT. Los pacientes con cáncer génitourinario presentaron los valores más altos de ambos procoagulantes coincidiendo con la mayor prevalencia de trombosis objetivada clínica y radiológicamente. Ninguno de los procoagulantes evaluados permitió diferenciar estadío I-II de III-IV de la enfermedad. Por otra parte, el tratamiento con quimioterapia no modificó, con significancia estadística, los niveles de ambos procoagulantes. Un seguimiento clínico y de laboratorio en función del tiempo y del tratamiento sería importante para establecer el valor pronóstico de los niveles de estos procoagulantes y su propensión a desarrollar trombosis en pacientes con cáncer.

Palabras clave: trombosis * cáncer * factor tisular * procoagulante del cáncer

Summary

The objectives of the present study were to determine the tissue factor (FT) and cancer procoagulant (PC) levels in patients with neoplasic diseases in order to establish: 1) if there is association between the presence of both markers and the tumor origin; 2) if the levels of these procoagulant proteins are correlated with stages I/II or III/IV of the disease; 3) if treatment with chemotherapy modifies the FT and PC serum levels and, finally 4) to evaluate if these procoagulants could be used as predictive markers in thrombosis development . Sixty-one patients with different types of cancer were included: lung (n=14), breast (n=19), digestive (n=13) and genitourinary (n=12) and normal controls (n=20). The results demonstrated a sensitivity and specificity of 87.9% and 85% for PC and of 72.4% and 100% for FT, respectively. Patients with genitourinary cancer displayed the highest values of both procoagulants in agreement with the greatest prevalence of thrombosis observed in this group. None of them enabled differentiation between stages I-II and III-IV of the disease. On the other hand, the chemotherapy treatment did not modify the levels of any procoagulant. A clinical and laboratory follow-up based on the treatment would be important in order to establish the value of these procoagulants levels and their propensity to develop thrombosis in cancer patients.

Key words: thrombosis * cancer * tissue factor * cancer procoagulant

INTRODUCCIÓN

Desde las primeras observaciones de Trosseau en 1852 de que la trombosis es una complicación frecuente en el cáncer, muchas investigaciones a niveles celulares, histológicas y clínicas, han confirmado este fenómeno. En efecto, el tromboembolismo es un hallazgo frecuente en pacientes con cáncer e incluso puede ser el primer síntoma de una enfermedad maligna (1-4). Ha sido estimado que el 50% de todos los pacientes con cáncer y el 95% de aquellos con metástasis exhiben anormalidades en el sistema de la coagulación sanguínea. Esto fue demostrado en estudios histológicos realizados sobre tejido tumoral que presentaron restos de agregados plaquetarios y mallas de fibrina en su composición (5)(6). Varios factores generales tales como el desarrollo de reactantes de fase aguda, alteraciones en el metabolismo de las proteínas y necrosis y modificaciones hemodinámicas pueden contribuir a la exagerada activación de la coagulación en estos pacientes. Este proceso asociado al tumor puede ocurrir por mecanismos indirectos (mediados por células del huésped) o directos (mediados por la célula tumoral). En el primer caso, a través de evidencias clínicas y experimentales se pudo observar que las células endoteliales del huésped pueden incrementar sus propiedades procoagulantes por el crecimiento del tumor y por la presencia de citoquinas inflamatorias (interleucina-1, factor de necrosis tumoral, factor de crecimiento endotelial vascular, etc.) (7). Por su parte, la activación directa del sistema de coagulación está relacionada con los factores procoagulantes asociados a la célula tumoral, e incluyen al factor tisular (FT) y al procoagulante del cáncer (PC) (8).
El FT es una glicoproteína de transmembrana que funciona como un receptor para el factor VII de la coagulación y, además, actúa como sitio de activación del factor VIIa. Esta forma activada forma un complejo con el FT y en presencia de fosfolípidos de membrana activa al factor X. El FT es un procoagulante que se encuentra en células endoteliales y en monocitos-macrófagos. Sin embargo, estas células en condiciones fisiológicas no expresan FT pero sí lo hacen en presencia de estímulos proinflamatorios (9). La activación a factor Xa es el principal punto de partida de la cascada de la coagulación y cuando la injuria o la necrosis celular están presentes, como ocurre en los pacientes con cáncer, esta situación se encuentra exacerbada (10). Así, las células dañadas generan más actividad procoagulante que las células intactas y además, el proceso apoptótico favorece la exposición de fosfatidil-serina, un fosfolípido esencial para la acción del complejo FT-factor VIIa sobre la activación del factor X. Por último, el factor Xa genera trombina, a partir de su precursor la protrombina, y esta enzima central del proceso de coagulación sanguínea transforma el fibrinógeno en fibrita, que forma el trombo hemostático final o malla de fibrina.
El PC es una cisteíno-proteinasa que puede directamente activar al factor X en ausencia de factor VII (11). Esta se encuentra expresada en tejidos embriónicos (células amnióticas y coriónicas) y en una amplia variedad de células tumorales que incluyen a los blastos de la leucemia promielocítica aguda. Debido a que no es hallado en células normales diferenciadas, su presencia ha sido utilizada para diferenciar células normales de malignas presentes en pacientes con cáncer (12). Además, cuando la actividad del PC fue investigada en el suero de pacientes con cáncer de mama, esta proteinasa estaba incrementada en pacientes con estadíos iniciales pero no en aquellos con estadío finales de la enfermedad. Los investigadores sospechan que en este último caso se podría deber a la formación de anticuerpos que bloquearían la actividad del PC.
Tanto el PC como el FT presentan un rol importante en la fisiopatogenia de la trombosis asociada a neoplasias motivo por el cual se realizaron estudios de laboratorio para determinar si los niveles de estas proteínas procoagulantes se correlacionan con las características clínicas de los pacientes con cáncer.
Los objetivos generales del presente estudio son: determinar los niveles circulantes de procoagulantes (FT y PC) en un grupo de pacientes con diferentes tipos de neoplasias malignas con el fin de intentar establecer: 1) si existe alguna asociación entre la presencia de estos marcadores y la localización u origen del tumor; 2) si los niveles de algunos de estos procoagulantes se correlacionan con los estadíos I/II o III/IV de la enfermedad; 3) si los diferentes tipos de tratamientos con quimioterapia inducen modificaciones en los niveles séricos de estos procoagulantes y 4) de acuerdo a los resultados obtenidos, evaluar la posibilidad de utilizar a estos procoagulantes como marcadores predictivos en el desarrollo de trombosis.

MATERIALES Y MÉTODOS

El presente es un estudio de corte transversal en donde se obtuvieron muestras de sangre de pacientes asistidos en el servicio de Oncología, Hematología y Hemostasia del Sanatorio Allende durante el periodo comprendido entre el 1 de julio y el 15 de octubre de 2004. Se incluyeron los pacientes que concurrían al "hospital de día" y que aceptaron, por consentimiento oral, participar de este estudio. Los criterios de inclusión a considerar fueron: edad mayor a 18 años y diagnóstico previo de neoplasia mamaria, pulmonar, digestiva o génitourinaria. En aquellos pacientes que estaban bajo tratamiento quimioterápico la muestra de sangre fue extraída luego de un período mayor o igual a 15 días posterior a la realización del mismo. En la población estudiada se tomaron en consideración las siguientes características: meses transcurridos desde el diagnóstico, estadío de la enfermedad, tratamientos recibidos (quimioterapia, radioterapia, hormonoterapia o cirugía), antecedentes de trombosis venosa previa y tratamiento con anticoagulantes orales.

Definición de términos:
- neoplasia pulmonar: incluye pacientes con diagnóstico de carcinoma a células pequeñas, adenocarcinoma, carcinoma epidermoide y carcinoma a células grandes;
- neoplasia mamaria: incluye pacientes con carcinoma ductal y lobular;
- neoplasia digestiva: incluye pacientes con carcinoma gástrico, pancreático y colo-rectal;
- neoplasia génitourinaria: incluye pacientes con carcinoma de testículo, próstata, ovario, vagina, endometrio y vejiga;
- controles sanos: pacientes sin neoplasia o trombosis conocida, con estudios básicos de coagulación dentro de límites normales.
Un total de 61 pacientes fueron seleccionados sobre la base de los criterios antes mencionados y se excluyeron tres muestras por mala recolección, quedando un total de 58 individuos. Además, se obtuvieron muestras de sangre de 20 sujetos clínicamente sanos que fueron utilizados como controles normales con un rango de edad entre 18 y 57 años, siendo el 50% de sexo masculino. Las características generales de la población estudiada son presentadas en la Tabla I. A todos los sujetos enrolados en este protocolo se les determinó niveles de factor tisular circulante (FT) y procoagulante del cáncer (PC).

Tabla I. Clasificación de los pacientes incluidos en el estudio según tipo de neoplasia y otras características.

MÉTODOS

Muestras de sangre
La sangre de los controles y pacientes con cáncer fue obtenida por punción venosa. Para obtener el plasma necesario para la determinación de FT, un volumen de citrato de sodio 3,2% fue mezclado con nueve volúmenes de sangre y el plasma fue obtenido por doble centrifugación durante 10 min a 4000 rpm. El suero se obtuvo colocando la sangre en tubos de polipropileno y separando el suero exudado por centrifugación. Las muestras de plasma y suero fueron alicuotadas y conservadas a -20 °C hasta su procesamiento.

Determinación de FT
La actividad del FT en el plasma de pacientes con cáncer y en la población normal fue determinada por el método de Zuchella y col. (13). Brevemente, 50 µL de plasma a ensayar fueron incubados con 50 µL de un pool de plasmas normales, provenientes de 10 controles normales, durante 2 minutos a 37 °C en cubetas del coagulómetro ST4 (Diagnóstica Stago, Asnieres, Francia). La reacción fue iniciada por la adición de 50 µL de Cl₂Ca 0,025 M; el tiempo requerido para la formación del coágulo de fibrina fue registrado y las determinaciones se realizaron por duplicado. La actividad del FT fue expresada arbitrariamente en UI/mL empleando una curva de calibración obtenida por la determinación del tiempo de coagulación a partir del agregado, al pool de plasmas normales, de diferentes concentraciones de tromboplastina de referencia internacional RBT 79 (WHO, Ámsterdam, Holanda). El valor de 1 UI/mL de FT corresponde a la actividad de una dilución 1/1.000 de RBT 79 y fue asignada como límite de corte o cut-off en los controles normales. Cada vez que se procesó un nuevo lote de muestras éstas se hicieron por duplicado, y se realizó una nueva curva de calibración.

Determinación de PC
Los niveles del PC fueron valorados de acuerdo al método de Gordon S y col. (14). Debido a que el suero de pacientes con cáncer contiene otros tipos de enzimas que pueden aumentar la actividad procoagulante, el PC debe ser previamente separado mediante el empleo de buffer Veronal de baja fuerza iónica y pH 7.4 y un buffer de extracción que permita su separación de los interferentes. El método consiste en agregar a 120 µL del suero a ensayar 180 µL de DMSO al 50% en buffer Veronal e incubarlo 5 min a temperatura ambiente. Posteriormente, se agregan 50 µL de una mezcla que contenga una parte Al (OH)3 con 4 partes de buffer de extracción y se calienta 5 min a 55 °C. La actividad de PC se concentra en el sobrenadante que se obtiene por centrifugación a 4.000 rpm. durante 10 min. El ensayo se realiza colocando en cubetas del coagulómetro 50 µL de plasma carente de factor VII (Biopool, Suecia) con 50 µL del sobrenadante e incubado la mezcla durante 2 min a 37 °C. La reacción se inicia por el agregado de 50 µL de Cl₂Ca 0,025 M y se registran los tiempos de coagulación por duplicado. Los promedios de los tiempos de coagulación de las muestras de suero normales fueron usados para normalizar los datos. Así, los tiempos promedio de los sueros provenientes de sujetos normales arrojaron un valor de 191 s. Para evaluar la actividad del PC en las muestras de sueros problemas se procedió de la siguiente manera: si una muestra de suero contenía una alta actividad de PC, esta actividad acortaba significativamente el tiempo de coagulación, al comparar con la media de los controles normales. A fines de una mejor comprensión de los datos obtenidos y ante la falta de un estándar internacional de PC, se obtuvieron las diferencias entre el tiempo de coagulación de las muestras problemas y el promedio de los tiempos de coagulación de la población normal (191 s). Una diferencia negativa se obtiene si hay actividad del PC y ésta será mayor cuanto más alta sea la misma. Para evitar variaciones inherentes al ensayo, en las diferentes oportunidades en que se ensayaron las muestras fueron ensayados en paralelo un control negativo (proveniente de un sujeto normal) y un control positivo (un extracto de veneno de víbora Russell´s que se comporta de manera similar al PC) a los fines de controlar la exactitud y reproducibilidad del ensayo.

Análisis estadístico
Los datos se procesaron por test exacto de Fisher. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.

RESULTADOS

Sobre la base de los valores de corte obtenidos en el grupo control se realizó el dosaje de FT y PC a todas las muestras. Con respecto al FT sólo fue positivo en 42/58 pacientes (72,4%), lo que podría explicarse debido a la baja sensibilidad del método utilizado (Tabla II). La sensibilidad y especificidad del FT fueron del 72,4% y 100% y el valor predictivo positivo y negativo del 89% y 71%, respectivamente.
Los pacientes que mostraron los niveles más elevados fueron aquellos con patología génitourinaria (Fig. 1). El valor promedio de FT para los diferentes grupos de pacientes con cáncer fue: 1,53 U/mL para cáncer génitourinario; 1,35 U/mL para cáncer digestivo; 1,1 U/mL para cáncer de mama y 1,22 U/mL para cáncer de pulmón. Al comparar la media de los valores de FT entre los cuatro grupos de pacientes las diferencias no fueron significativas; no ocurrió lo mismo al comparar los pacientes oncológicos con los controles sanos, donde ninguno presentó actividad de FT dosable (p < 0,01).
Los niveles del PC se hallaron elevados en 51/58 pacientes y también en 3 controles sanos. Por lo tanto, la sensibilidad del método utilizado fue de 87,9%, con una especificidad de 85%, un valor predictivo positivo de 87% y negativo de 79%. Los valores obtenidos del PC (es decir la diferencia expresada en segundos entre los tiempos de coagulación entre el suero problema y la media de los sueros controles normales) son mostrados en las Figura 2. Es de destacar que el 100% de los pacientes con carcinomas génitourinarios tuvieron actividad procoagulante elevada con un valor promedio de PC de - 75 s. En los pacientes restantes los valores promedio de PC fueron - 60 s para cáncer digestivo, - 56 s para cáncer de mama y - 48 s para cáncer de pulmón.
Al analizar los valores de PC en función de los estadíos de la enfermedad, se observó que los pacientes con tumores avanzados, es decir en estadíos III-IV, fueron positivos para FT en el 64% y para PC en el 86% en tanto que en aquellos en estadíos I-II los valores hallados fueron positivos en el 71% y 93%, respectivamente (diferencia estadísticamente no significativa).
Tampoco hubo diferencias significativas entre los pacientes bajo tratamiento con quimioterápico y los que no recibían drogas citotóxicas, FT 65% vs. 67% y PC 94% vs. 82%, respectivamente.
Al analizar el subgrupo de pacientes que recibía tratamiento con anticoagulantes (n=5) se encontró que el promedio de actividad de PC en estos fue -4,4 s vs. -60,9 s de actividad de PC en los pacientes sin anticoagulación (n=53) (p < 0,001).

Tabla II. Procoagulante del cáncer y factor tisular según el tipo de neoplasia.

Figura 1. Niveles de factor tisular en diferentes tipos de cáncer.

Figura 2. Niveles de procoagulante del cáncer (expresados en segundos) en los pacientes con diferentes tipos de cáncer.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

En el presente estudio se analizaron los valores de PC y FT en pacientes con diferentes tipos de neoplasias con el objeto de evaluar su comportamiento y posible utilidad diagnóstica. Las características generales de la población de pacientes son mostradas en la Tabla I y como consideraciones más relevantes surge que un alto porcentaje se encontraba en estadíos avanzados (III-IV) de la enfermedad, que más de la mitad de los pacientes cursaba con tratamiento quimioterápico y que un bajo porcentaje de ellos había sufrido trombosis previa.
Los eventos tromboembólicos son una complicación de la enfermedad maligna. Las manifestaciones clínicas pueden variar desde trombosis localizada, más frecuentes en tumores sólidos, hasta coagulación intravascular diseminada, generalmente asociada a neoplasias hematológicas y cáncer metastático diseminado (5). Entre los mecanismos responsables de la activación del sistema de coagulación se pueden mencionar al menos dos procoagulantes: 1) el FT el cual forma un complejo con el factor VII para activar al factor X y 2) el PC que activa directamente al factor X en ausencia del factor VII (7)(9). Además es conocido que las células malignas pueden producir varias citoquinas que incluyen interleucina 1 y factor de necrosis tumoral, los cuales pueden inducir actividad procoagulante en distintas células (15). En la serie de pacientes estudiados, fue hallado un incremento del FT en el 72,4% de las muestras ensayadas en concentración variable de acuerdo al tipo o localización del tumor (Tabla II) (Fig. 1). Este relativo bajo porcentaje de pacientes con expresión de FT podría ser debido a que la metodología empleada para su determinación fue de baja sensibilidad, con un bajo límite de detección ya que valora solamente la forma libre del FT soluble en plasma. Es bien conocido que las células malignas expresan constitucionalmente este factor, que éste se encuentra anclado a la superficie celular y que cuando se libera en el plasma se une rápidamente a su inhibidor natural, el inhibidor del factor tisular (TFPI) (16). Es interesante destacar que la mayoría de los pacientes con bajos niveles de FT circulante, estaban bajo tratamiento con quimioterapia. Recientes estudios demostraron que en este tipo de tratamiento se induce una importante liberación del TFPI. El método que se utilizó para detectar FT es capaz de medir solamente la forma libre y no la unida al TFPI: esto podría explicar, en parte, la escasa diferencia entre los niveles de FT observados en pacientes con y sin tratamiento con quimioterapia (67 vs. 65%). Si bien en los pacientes con cáncer del sistema génitourinario se hallaron los niveles más elevados de FT, las diferencias con los otros grupos de pacientes no fueron estadísticamente significativas pero sí lo fueron cuando se compararom con el grupo control (p < 0,01).
Por su parte, las determinaciones de PC fueron más sensibles y específicas (87,9% y 85%, respectivamente) (Tabla II). En sólo 7 pacientes no se pudo evidenciar un aumento de PC. Estos resultados, aunque preliminares, avalan razonablemente la potencial utilidad de la medición de este procoagulante en estudios clínicos de seguimiento a largo plazo como pronóstico en pacientes con cáncer y la propensión a desarrollar trombosis. Si bien el número de pacientes evaluados no es lo suficientemente alto para someterlo a una evaluación estadística exhaustiva se destacan algunos resultados. Por ejemplo, en pacientes con cáncer génitourinario, el 100% de los casos presentaron valores incrementados de la actividad del PC, grupo en el que se encontraron los más altos valores de este procoagulante al compararlo con los otros grupos de pacientes (Fig. 2). Es interesante destacar que en este grupo también se hallaron valores incrementados de FT (Fig. 1) y, desde el punto de vista clínico, coincide con el grupo con mayor porcentaje de trombosis (Tabla I) lo que sugiere una asociación entre el incremento de procoagulantes y la patología trombótica. Otro dato interesante de este estudio es que en pacientes con cáncer de pulmón, tanto el FT como el PC presentaron valores aumentados respecto de los controles, siendo también la segunda neoplasia con mayor porcentaje de casos de trombosis (Tabla I). Todos estos resultados coinciden con una serie previamente publicada por Gordon S y col. (14).
Cuando se analizaron los valores de ambos procoagulantes en pacientes bajo tratamiento con anticoagulantes orales, se encontró que los niveles de PC fueron los más bajos de todos los pacientes del estudio. Estos resultados abonarían la hipótesis de Colucci M y col. (17) acerca de que este procoagulante se comporta como una proteína vitamina K-dependiente. En este sentido sería un aspecto interesante evaluar los niveles de este procoagulante en un mayor número de pacientes con neoplasias que cursen con trombosis y que estén bajo tratamiento con anticoagulantes orales.
Además, los pacientes aquí estudiados se separaron en dos grupos de acuerdo a si presentaban enfermedad avanzada, es decir estadíos III-IV, o enfermedad predominantemente local, estadíos I-II. En estudios realizados mayoritariamente en pacientes con cáncer de mama los valores de PC eran menores en estadíos avanzados, lo que llevó a postular que en estos últimos se produciría la formación de anticuerpos que bloquearían la actividad del PC (18)(19). En los pacientes de este estudio los valores de PC fueron ligeramente superiores en el grupo de estadío I-II comparados con los restantes (III-IV) (86 vs. 93%, p: NS)
En conclusión, este estudio demostró que el PC y en menor medida el FT se encuentran incrementados en patologías neoplásicas, siendo el cáncer génitourinario el que presenta mayores niveles de ambos procoagulantes, junto con una mayor incidencia de trombosis. En este trabajo, ninguno de estos marcadores permitió diferenciar estadíos de la enfermedad, aunque un ligero incremento del PC fue notado en los estadíos I-II comparado con III-IV. El tratamiento con quimioterapia induce un mayor aumento de procoagulantes, principalmente de FT en la mayoría de los pacientes evaluados, si bien el empleo de métodos más sensibles y un mayor número de pacientes enrolados aportaría más claridad en este aspecto. Un seguimiento clínico y de laboratorio en función del tiempo y del tratamiento sería un aspecto importante para tener una idea más puntual sobre el valor potencial de los niveles de estos procoagulantes y la propensión a desarrollar trombosis en pacientes con cáncer. Los autores continúan estudios en ese sentido.

Correspondencia

Dr. HUGO GUGLIELMONE
Sanatorio Allende
Servicio de Oncología y Hematología
Hipólito Irigoyen 384, Nueva Córdoba
5000 CÓRDOBA, Argentina
E-mail: hgugli@bioclin.fcq.unc.edu.ar

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Aceptado para su publicación el 20 de noviembre de 2006