TEMAS DE INTERÉS

The National Academy of Clinical Biochemistry

Guía de consenso para el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad tiroidea*
Parte IV

Editores
Liliana M. Bergoglio. Bioquímica. Endocrinóloga.
Jorge H. Mestman. Médico. Endocrinólogo.

* Reproducido con permiso de la National Academy of Clinical Biochemistry, Washington, D.C.

Presentación de la Edición en Idioma Español
Prefacio
Traducción de la Edición en Idioma Inglés
Sección 1. Prólogo e Introducción
Sección 2. Factores pre-analíticos
Sección 3. Ensayos tiroideos para el bioquímico y el médico
A. Tiroxina Total (T4T) y Triyodotironina Total (T3T)
B. Tiroxina Libre (T4L) y Triyodotironina Libre (T3L)
C. Tirotrofina (TSH)
D. Anticuerpos Antitiroideos:
• Anticuerpos anti-Peroxidasa Tiroidea (TPOAb)
• Anticuerpos anti-Tiroglobulina (TgAb)
• Anticuerpos anti-Receptor de TSH (TRAb)
E. Tiroglobulina (Tg)
F. Calcitonina (CT) y Proto-oncogen RET
G. Yodo urinario
H. Punción Aspirativa con Aguja Fina (PAAF) y Citología Tiroidea
I. Screening de Hipotiroidismo Congénito
Sección 4. Importancia del contacto entre el Laboratorio y los Médicos
Apéndices y Glosario
Referencias

G. Determinación de yodo urinario

Para una producción normal de hormonas tiroideas y para mantener un estado eutiroideo se necesita una ingesta adecuada de yodo a través de la dieta. Por lo tanto, la determinación de la ingesta de yodo proveniente de los alimentos o de medicamentos tiene relevancia clínica. En el laboratorio clínico, las determinaciones de yodo se utilizan fundamentalmente para estudios epidemiológicos o para investigación (3). Hasta la fecha, el interés principal del análisis de yodo es evaluar la ingesta en una población determinada (3)(397)(398). Este es un tema de importancia considerable, ya que se estima que la carencia de yodo y sus consecuencias patológicas (IDD) afecta a unos 2.200 millones de personas en todo el mundo. Incluso en países desarrollados como Estados Unidos y Australia, se ha demostrado una reducción en la ingesta de yodo alimentario, mientras que gran parte de Europa se ubica en el límite de los valores aceptables desde hace mucho tiempo (398)(399). La mayoría de los países de Latinoamérica han reexaminado su estado de yodosuficiencia en los últimos 15 años y han implementado programas para el control de IDD, observándose grandes progresos gracias a la campaña agresiva para el uso de la sal de mesa yodada, aunque aún persisten áreas de deficiencia y exceso (499).
Dado que la mayor parte del yodo ingerido se excreta a través de la orina, la determinación de la excreción urinaria de yodo (IU), brinda una aproximación precisa de su ingesta (399). En la mayoría de los casos la determinación IU brinda escasa información útil sobre el estado nutricional de yodo en un individuo a largo plazo, ya que los resultados obtenidos reflejan simplemente la ingesta reciente. Sin embargo, determinar la excreción urinaria de yodo en una cohorte representativa de individuos de una población específica provee un índice útil del nivel de yodo endémico de esa región (399)(400). Además de estimar la concentración de IU, también se puede determinar yodo en la leche, los productos alimenticios y el agua potable (401)(402). La determinación de yodo en tejido tiroideo o mamario se ha realizado como parte de algunos estudios de investigación clínica (403). Como las concentraciones séricas bajas de yodo inorgánico (~ 1pg/dL) están asociadas a yodo hormonal relativamente abundante, la medida de yodo inorgánico plasmático (PII) se ha restringido a estudios de investigación en el embarazo (404).

1. Excreción urinaria de yodo (IU)

El nivel de IU de una población puede brindar una estimación relativamente exacta del estado de ingesta alimentaria de yodo de esa población (399)(400). La mejor manera de determinar la ingesta de yodo es en orina de 24 horas, pero es poco práctico para estudios epidemiológicos. Las diferencias en la yoduria de una micción a otra, cuando se realiza la determinación en muestras de orina aisladas, pueden compensarse expresando los resultados corregidos por creatinina urinaria, es decir, como µg de yodo excretado/gramo de creatinina (405). Los ciclos diurnos y estacionales de las excreciones de yodo y creatinina son diferentes. Por consiguiente, la relación yodo/creatinina puede variar según el momento del día o la época del año. Además, no existe un sustituto ideal de la muestra de orina de 24 horas, que es más difícil de obtener. Sin embargo, la estimación de la ingesta de yodo mediante el IU es muy importante en los países en desarrollo en donde el índice yodo/creatinina está por debajo del nivel satisfactorio y en donde existe una tasa de excreción de creatinina menor debido a la desnutrición en grados variables (406). También se ha demostrado que la excreción urinaria de yodo puede ser variable, aún en individuos sanos y con una alimentación equilibrada. Por estas razones y para evitar errores introducidos con los diferentes ensayos de creatinina, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha recomendado que para estudios epidemiológicos, la excreción de IU se exprese como µg de yodo por unidad de volumen (pg/dL o µg/L) de orina. Las diferencias en los valores inherentes a las variaciones de la yoduria de una micción a otra pueden compensarse, en parte incluyendo un gran número de sujetos (~50) en cada estudio de población. Informes recientes sugieren que el uso de la relación (IU/Cr) ajustada por edad y sexo en una muestra matinal en ayunas se asemeja a la IU de 24 horas si el estado nutricional, en líneas generales, es adecuado (400)(407). Si bien las variaciones estacionales pueden no ser tan importantes en los climas más cálidos, sí afectan los resultados en el Norte de Europa en donde la leche de vaca constituye la mayor fuente de yodo alimentario. En estas últimas poblaciones, la alimentación bajo techo del ganado con suplementos ricos en minerales se traduce en una mayor excreción de IU en la población durante los meses de invierno. Más recientemente se ha sugerido que el IU tiene una variación diurna, con valores que alcanzan un nadir a la mañana temprano u 8-12 horas luego de la última comida, sugiriendo que las muestras deberían ser recolectadas en esos horarios (408).

2. Yodo alimentario

En muchos países se logra una ingesta adecuada de yodo mediante la yodación de la sal pero la disponibilidad de sal yodada sólo es obligatoria en algunos países desarrollados, y optativa en muchos otros. También se observa una disminución en el consumo de yodo en algunos países industrializados (399). Dicha disminución puede responder a dietas vegetarianas, especialmente en áreas en las que se cultivan frutas y hortalizas en suelos deficientes de yodo (409).

3. Unidades de medida del IU

Para estudios epidemiológicos, la excreción de yodo se expresa normalmente como µg de yodo excretado. Conversión a unidades del Sistema Internacional (SI):
1,0 µg/dL = 0,07874 µmol/L
1,0 pmol/L = 12,7 pg/dL.

4. Aplicaciones de la determinación de yodo

(a) Estudios epidemiológicos
La principal aplicación de las mediciones de yodo es en estudios epidemiológicos. El consumo diario de yodo recomendado es: 90 µg/día en niños, 150 µg/día en adultos y 200 µg/día en embarazadas o madres que amamantan. En la Tabla X se muestran los valores sugeridos para el IU como índices de la severidad de la deficiencia de yodo (398).

Tabla X. Excreción urinaria y deficiencia de yodo.

(b) Embarazo y neonatos
Afortunadamente, la incidencia de deficiencias de yodo severas causantes de cretinismo endémico se ha reducido como resultado de los programas de suplementos de yodo en la dieta. Sin embargo, la deficiencia de yodo persiste en grandes áreas del mundo. La situación en la que la deficiencia de yodo puede tener consecuencias más serias es en la mujer embarazada, en que puede comprometer el estado tiroideo del feto y del recién nacido (2)(410). Los informes sobre las variaciones en la excreción de IU durante el embarazo no son coincidentes. Algunos estudios muestran una reducción o ningún cambio, mientras que otros informan un incremento (47)(411-413). Estas diferencias pueden reflejar variaciones en el aporte del yodo alimentario (414). No obstante, la utilización de yodo urinario para estimar el aporte de yodo durante el embarazo puede inducir a error, ya que este estado incrementa la tasa de excreción de yodo, lo que ocasiona un incremento relativo de su concentración urinaria, dando una falsa impresión de ingesta adecuada (415). Se ha demostrado, que la ingesta insuficiente de yodo alimentario durante el embarazo, influye sobre la función tiroidea, con aumento del volumen tiroideo y de la Tg sérica y disminución relativa de la T4L (47). La administración de yodo a mujeres embarazadas aumenta su excreción en la orina, revirtiendo los cambios tiroideos observados en la deficiencia de yodo. La importancia de evitar cualquier compromiso en la función tiroidea durante el embarazo fue enfatizada recientemente por un estudio que indica que aún los niños de madres levemente hipotiroideas pueden presentar defectos en su desarrollo neuropsicológico (64)(65). Este hallazgo es consistente con informes anteriores que muestran una disminución del yodo inorgánico plasmático (PII) durante el embarazo. Los primeros métodos para medir PII se basaban en administrar a las pacientes una dosis trazadora de 131I y medir la actividad específica del radioisótopo en suero y en orina (405). Otros métodos dependían de la relación yodo/creatinina en suero y en orina (405)(416). Un estudio reciente que emplea digestión con perclorato y la fórmula PII = Yodo sérico total - Yodo unido a proteínas, demostró que, al menos en las áreas suficientes en yodo, no existía una tendencia a la disminución del PII durante el embarazo (404).

(c) Ingesta excesiva de yodo
Como se sabe, en individuos susceptibles, el consumo excesivo de yodo puede conducir a la inhibición de la síntesis de hormonas tiroideas (efecto Wolff Chaikhoff) y ser de origen iatrogénico (417)(418). Un exceso de consumo de yodo por parte de individuos con deficiencia previa y autonomía tiroidea puede ocasionar hipertiroidismo (efecto Jod Basedow) (398)(420). La implementación de programas de ingesta de yodo en la población puede influir en la forma en que se presenta la enfermedad tiroidea. Ello se observa especialmente en el hipertiroidismo, en el que el bocio multinodular tóxico es más prevalente cuando la ingesta de yodo es baja, y la enfermedad de Graves lo es cuando la ingesta de yodo es alta. Sin embargo, se ha demostrado que un programa de ingesta de yodo controlada, si se mantiene durante un tiempo, causa un incremento transitorio de hipertiroidismo durante el primer año, y luego una reducción tanto en el bocio multinodular tóxico como en la enfermedad de Graves (421). Las diferencias en la presentación de la enfermedad pueden también alterar el perfil epidemiológico del cáncer de tiroides, con un incremento relativo del carcinoma papilar de tiroides junto con un mejor pronóstico al incrementarse el suplemento de yodo (422).
El temor de posibles efectos colaterales por exceso de yodo ha impedido la implementación de programas de profilaxis y aún la posibilidad de administrarlo luego de la liberación accidental de yodo radiactivo. Sin embargo, hay acuerdo general, en que los beneficios de la administración de yodo superan ampliamente los riesgos de una excesiva exposición (398). De este modo, el interés en medir el IU para evaluar el aporte excesivo puede superar al que se tiene para evaluar la deficiencia de yodo. El exceso de yodo puede originarse en el consumo de medicamentos que lo contengan en grandes proporciones, tales como el antiarrítmico comúnmente prescripto, amiodarona, o algunos antisépticos (Recomendación Nº 5) (75)(418)(419) (421)(423). Las consecuencias tiroideas del tratamiento con amiodarona pueden depender del nivel subyacente de yodo alimentario del área donde reside el paciente. El hipotiroidismo es más frecuente en áreas con alta ingesta de yodo, tales como los EE.UU., y el hipertiroidismo es más frecuente, donde la ingesta es baja como en algunas regiones de Europa (424).
La ingesta excesiva también está implicada en la mayor prevalencia de tiroiditis autoinmune y en el incremento de anticuerpos anti tiroglobulina positivos luego de la profilaxis yodada. Esto puede deberse al aumento de la antigenicidad de las formas de tiroglobulina con alto contenido de yodo (425)(426). Habitualmente, la evaluación del exceso de yodo se realiza en orina de 24 horas. Es necesario conocer que el yodo orgánico presente en el material de contraste radiológico puede ser captado por la grasa corporal, y una liberación lenta del yodo proveniente de esos depósitos de grasa se ha asociado con una excreción alta de IU que puede persistir por varios meses luego de la administración de este material de contraste (427).

5. Metodología para la determinación de yodo

Tradicionalmente, los métodos que determinan el contenido de yodo en las muestras biológicas se han basado en la transformación de compuestos yodados orgánicos en yodo inorgánico y en la remoción de los interferentes potenciales (Ej: tiocianato) que pueden perturbar la determinación colorimétrica del yodo inorgánico (428). El procedimiento incluye un paso de digestión preliminar seguido de la valoración colorimétrica del yodo a través de su acción catalítica en la reacción de Sandell-Kolthoff (SK). En esta reacción, los Ce4+ (iones céricos) se reducen a Ce3+ (iones cerosos) en presencia de As3+ (iones arseniosos) que luego se oxidan hasta convertirse en As5+ (iones arsénicos), produciendo un cambio de color de amarillo a incoloro. Luego de un breve período de incubación, este cambio puede determinarse colorimétricamente. Como esta reacción es tiempo-dependiente, algunos informes sugieren detenerla con el agregado de sulfato de amonio ferroso y realizar las lecturas colorimétricas más tarde. Con otras modificaciones de la reacción de SK se puede producir un ensayo cinético alterando la relación de los iones Ce/As, procedimiento que puede aumentar la sensibilidad del ensayo (429). Ya ha sido mencionada la necesidad de remoción de sustancias interferentes, tales como tiocianato en la reacción de SK. Un estudio comparativo entre 6 métodos de análisis del yodo, atribuyó muchas de las interferencias en la reacción de SK a procedimientos de digestión inadecuados (428). Esencialmente se usan dos métodos de mineralización de la muestra, el de cenizas secas y el de cenizas húmedas.

(a) Método de cenizas secas
La técnica de cenizas secas se introdujo en 1944, y luego fue modificada. Consiste en un secado preliminar de las muestras en un horno a 100 ºC, seguido de la incineración del residuo seco en presencia de álcali fuerte (KOH/K2CO3) durante unas tres horas a 600 °C. La ceniza se reconstituye posteriormente en agua destilada y el contenido de yodo se determina por colorimetría como se describió anteriormente. El procedimiento es lento y costoso, y requiere tubos de ensayo pyrex de paredes gruesas para resistir las altas temperaturas y un horno de mufla, preferentemente equipado con un microprocesador para controlar la temperatura. Sin embargo, brinda excelentes resultados no sólo para las muestras de orina sino que también es adecuado para determinar el contenido de yodo de los productos alimentarios y de las muestras de tejidos que requieren digestión completa. Para evitar pérdidas de yodo es importante controlar estrictamente la temperatura en caso de que ésta supere los 600 °C o se prolongue el tiempo de incineración (429)(430). También es importante que los estándares de yodo se sometan a la incineración, ya que se sabe que el OHK agregado reduce la sensibilidad del ensayo basado en la reacción de SK. Estos métodos se desarrollaron para la determinación del yodo unido a proteínas (PBI) que se usaba para determinar las hormonas tiroideas antes la disponibilidad de los radioinmunoensayos específicos para T4 y T3. Como las muestras se incineran juntas en el horno de mufla, el procedimiento de cenizas secas es particularmente susceptible a la contaminación cruzada por alguna de las muestras que tenga alto contenido de yodo. Para evitar esta posibilidad se ha sugerido efectuar una selección preliminar para detectar tales muestras. El problema de contaminación cruzada afecta fundamentalmente al procedimiento de cenizas secas pero puede afectar potencialmente a todos los métodos de cuantificación de yodo. Por lo tanto, es conveniente que el área donde se efectúa la determinación de yodo esté aislada y se mantenga lo más lejos posible de otras actividades del laboratorio, particularmente aquellas que puedan involucrar el uso de reactivos que contengan yodo. Las técnicas de manipulación y la volatilización de grandes volúmenes de orina para estudios epidemiológicos, también hacen que sea recomendable contar con un laboratorio o espacio aislado para tal fin.

(b) Cenizas húmedas
Si bien controvertido, el método de digestión más usado es el de cenizas húmedas propuesto en 1951. El método ha sido automatizado y consiste en digerir las muestras de orina con ácido perclórico. El procedimiento automático, aunque actualmente generalizado, se basa en una digestión ácida y requiere un módulo de diálisis que es susceptible a interferencias significativas por sustancias tales como el tiocianato (428). Se han desarrollado diversas variantes del método de cenizas húmedas, con el propósito de simplificar el procedimiento y optimizarlo para estudios epidemiológicos, además de reducir los costos de procesamiento de las muestras. Han sido descriptos varios procedimientos alternativos que arrojan resultados similares a los de los métodos convencionales (431). En uno de dichos métodos, los autores indican que un solo técnico puede realizar 150 determinaciones diarias con un costo inferior a US $0,50 por determinación (431). Más recientemente, se han descripto métodos aún más sencillos que usan ya sea la digestión ácida o la irradiación UV de las muestras. La desventaja de la técnica de cenizas húmedas es que el ácido perclórico y el clorato de potasio son potencialmente explosivos y su uso requiere una costosa campana especial para gases. Por ello se ha propuesto un método de digestión de orina menos riesgoso que emplea persulfato de amonio como agente oxidante. Sin embargo, el uso de este agente no resultó muy eficaz para mineralizar compuestos yodados tales como T3, T4, amiodarona, etc. Ha sido descripta otra modificación que integra los procesos de digestión y de reacción en una tecnología de microplaca (433). También se desarrolló un equipo comercial que permite una determinación cuantitativa más rápida de la yoduria después de la purificación con carbón (Urojod, Merck KGaA, Darmstadt, Alemania). Este método parece simple de realizar y puede utilizarse para estudios epidemiológicos u ocasionalmente para evaluar la ingesta excesiva de yodo (434).

(c) Sensibilidad y especificidad de los métodos para determinar yodo
Los ensayos que utilizan la reacción de SK tienen sensibilidades entre 10 y 40 µg/L, más que adecuadas para determinar la excreción urinaria de yodo. Mayor sensibilidad se logra usando el ensayo cinético (0,01 µg/L) (429), mientras que la obtenida mediante la espectrometría de masa plasmática acoplada por inducción (ICP-MS) está en el orden de los 2 µg/L (413)(434). Siempre que la digestión inicial sea completa, el método de SK es muy específico para el yodo. No obstante, una digestión incompleta puede facilitar la interferencia de sustancias tales como medicamentos que contienen yodo, tiocianato, ácido ascórbico o metales pesados como Hg o Ag (429). En manos expertas, la reacción de SK tiene una excelente precisión intra- e inter-ensayo alcanzando de rutina un CV < 5%, con la condición de que la digestión esté adecuadamente controlada a fin de que la recuperación del estándar de yodo sea de 90 a 100% (429)(430)(432).

(d) Ensayos sin incineración
Además de los métodos basados en digestión alcalina y ácida, otros métodos publicados para la determinación de yodo incluyen el uso de bromo en condiciones ácidas como agente de digestión, o el uso de radiación ultravioleta (430)(435). Los electrodos selectivos para yodo y la espectrometría de masa se han utilizado para determinar el contenido en diversos líquidos, incluyendo orina (436)(437). En este caso la actividad medida se aproxima a la concentración de yodo. La desventaja de este método es que los electrodos se recubren de material y deben limpiarse con frecuencia, observándose interferencia de otros iones como los sulfitos. Por consiguiente, esta técnica no es ideal para determinaciones en orina pero puede emplearse para medir el yodo en otros líquidos y en extractos de alimentos. Si bien no es adecuada para determinar la excreción de IU de manera rutinaria, esta técnica puede aplicarse a la evaluación de sobrecarga de yodo en pacientes tratados con amiodarona u otros compuestos ricos en yodo (437). Como el electrodo responde al yodo pero no a compuestos yodados, puede ser un método eficaz para determinar específicamente yodo en presencia de otros compuestos yodados. Otras técnicas totalmente inadecuadas para uso clínico de rutina incluyen el análisis de activación nuclear o la HPLC. Un método muy empleado es el uso de ICP-MS (432)(438). Este método es bastante consistente con las técnicas de digestión convencionales que usan la reacción de SK. Sin embargo, el equipo requerido es costoso y no muy accesible. El análisis de dilución isotópica se ha aplicado al análisis tanto de orina como de agua potable (402). Las determinaciones in vivo de yodo intratiroideo han sido posibles usando fluorescencia de rayos X, método que puede resultar de interés en la evaluación de pacientes con hipertiroidismo inducido por amiodarona (419).

Recomendación Nº 55. Determinación de yodo urinario
• El autoanalizador Technicon ya no está disponible comercialmente, lo que obliga a desarrollar métodos manuales a los laboratorios que se inician en la determinación de yodo.
• La espectrometría de masa es una técnica simple y reproducible que puede recomendarse si ya se dispone del equipo necesario.
• Se han descripto muchos métodos simplificados de digestión que incorporan la reacción de SK en la colorimetría. El ácido perclórico y el clorato de potasio empleados en el método de cenizas húmedas son potencialmente explosivos y requieren el uso de una campana especial para gases de costo relativamente elevado. Un sistema menos peligroso es el que usa persulfato de amonio.
• Aun así, es posible que la determinación de yodo en muestras que no sean de orina (por ej., en tejidos o alimentos) requiera las técnicas convencionales de cenizas secas o húmedas.
• El CV inter-e intra-ensayo debería ser < 10% y la recuperación del yodo agregado debería estar entre 90 y 100%.
• En países industrializados, los laboratorios clínicos tienen la demanda de realizar determinaciones de yodo en orina para investigar el exceso de yodo. El método de elección es uno de los métodos simplificados expuestos anteriormente o un equipo comercial semicuantitativo.
• Para facilitar la uniformidad de las unidades de concentración del yodo urinario la IU debería expresarse en µg yoduro/L de orina (µg/L).

6. Resumen

Es poco probable que en un futuro inmediato la determinación de yodo en tejidos y líquidos biológicos juegue un rol clave en los laboratorios bioquímicos clínicos de rutina. Sin embargo, teniendo en cuenta la gran cantidad de personas con IDD a nivel mundial (2,2 billones de afectados) y de informes recientes sobre la disminución (en Estados Unidos y en Australia) o la insuficiencia (en Europa) en la ingesta de yodo, la determinación de IU como parte de estudios epidemiológicos continuará siendo de considerable interés. Indudablemente, los laboratorios de referencia seguirán empleando las técnicas de cenizas secas y cenizas húmedas, en función de su disponibilidad de equipamiento. Las recomendaciones recientes de que los laboratorios "tengan diversos métodos disponibles para permitir a los usuarios seleccionar el que mejor se adapte a sus necesidades específicas" parecerían prudentes para los centros especializados en la determinación de yodo.

H. Punción aspirativa con aguja fina (PAAF) y citología de tiroides

La prevalencia de nódulos tiroideos palpables en adultos se incrementa con la edad (4-7% de la población de Estados Unidos en promedio) y es más frecuente en mujeres (439-441). En los adultos el 95% de estos nódulos son benignos, mientras que en los pacientes menores de 21 años en quienes la patología nodular no es frecuente (0,22-1,8%), hay mayor incidencia de cáncer (33% vs 5%, niños vs adultos, respectivamente) (442-445). Entre los métodos que se emplean actualmente para evaluar los nódulos tiroideos se incluyen: punción aspirativa con aguja fina (PAAF), centellografía tiroidea y ecografía. La práctica sugiere que la PAAF es más útil desde el punto de vista diagnóstico con relación a costo-beneficio que las otras opciones diagnósticas (446); sin embargo, un estudio reciente llevado a cabo en Estados Unidos revela que en 1996 sólo se recurrió a esta técnica como procedimiento inicial en un 53% de casos con nódulos tiroideos. A pesar de la presunción de que los nódulos tiroideos isotópicamente "fríos" son carcinomas, también son fríos la mayoría de los nódulos tiroideos benignos (quistes, nódulos coloides, lesiones foliculares benignas, nódulos hiperplásicos y nódulos en tiroiditis de Hashimoto). Por otra parte, también pueden ser cancerosos los nódulos "tibios" o iso-funcionantes que no suprimen totalmente la TSH ni por consiguiente la función del tejido tiroideo normal circundante. También se han descripto carcinomas, aunque en menor proporción, en nódulos calientes autónomos (498). El análisis de regresión logística indica que la probabilidad de obtener muestras citológicamente adecuadas se incrementa considerablemente con el tamaño del nódulo (448). Si bien se puede emplear la ecografía para detectar nódulos no palpables, esta técnica no permite diferenciar una lesión benigna de una maligna. Por lo general se la utiliza para evaluar masas quísticas mixtas y nódulos difíciles de palpar (449), determinar el tamaño de los nódulos y controlar su crecimiento, y verificar la presencia de nódulos no palpables detectados de modo fortuito mediante otra técnica de diagnóstico por imágenes. La PAAF guiada por ecografía debe utilizarse para nódulos hipoecoicos y cuando la aspiración usada individualmente no permite obtener material adecuado (450)(451).

1. Indicaciones para la PAAF
Todos los nódulos únicos o dominantes iguales o mayores de 1 cm de diámetro deberían evaluarse mediante PAAF. Se prefiere ésta a la centellografía tiroidea o a la ecografía como método diagnóstico inicial en la evaluación de pacientes con nódulos tiroideos (452). Desde que la PAAF se impuso durante la década del '70, el número de cirugías de tiroides se redujo en un 50% mientras que el porcentaje de cáncer en pacientes sometidos a cirugía por nódulos tiroideos se incrementó desde 10-15% a 20-50% (453). La frecuencia de los falsos negativos de PAAF depende de la pericia del operador y de la experiencia del citopatólogo. Se estima que los índices de falsos negativos son inferiores al 2% (455).

Recomendación Nº 56. Uso de la punción aspirativa con aguja fina (PAAF)
• Se recomienda el uso de la PAAF para todos los nódulos únicos o dominantes palpables independientemente de su tamaño.
• En los nódulos tiroideos se prefiere la PAAF a la centellografía tiroidea o a la ecografía como método diagnóstico inicial. Sin embargo, una ecografía previa a la citología aspirativa puede ser útil para el médico cuando vaya a realizar la PAAF.
• Si hay supresión de TSH o el paciente es hipertiroideo puede indicarse una centellografía antes de la PAAF. Sin embargo, cualquiera sea el resultado de la centellografía no excluye la necesidad de realizar posteriormente la citología aspirativa.
• Los nódulos "calientes" detectados mediante centellografía tienen menos probabilidad de ser cancerosos que los "fríos".

2. Factores que sugieren mayor riesgo de cáncer de tiroides
Existe una serie de factores que sugieren un mayor riesgo de carcinoma de tiroides (456-458). Ellos son:
• Edad < 20 o > 40 años
• Nódulo > 2 cm de diámetro
• Adenopatía regional
• Presencia de metástasis a distancia
• Antecedentes de irradiación previa de cabeza o cuello
• Lesión de rápido crecimiento
• Aparición de disfonía, disfagia progresiva o disnea
• Antecedentes familiares de cáncer papilar de tiroides
• Antecedentes familiares de cáncer medular o neoplasia endocrina múltiple (MEN) tipo 2

Algunos de estos factores se incluyen en los protocolos de evaluación de riesgo de tumores. La clasificación TNM (tamaño del tumor, metástasis ganglionar, metástasis a distancia) y la edad constituyen el algoritmo general de evaluación de riesgo de los tumores. Existe una serie de protocolos de estados específicos para tumores tiroideos (12) que aportan la información requerida para establecer una estrategia terapéutica adecuada. Si bien la clasificación TNM está generalizada, puede ser engañosa cuando se aplica a tumores tiroideos. Concretamente, en carcinomas no tiroideos la presencia de metástasis ganglionares es un factor de peso con impacto negativo en la mortalidad. Por el contrario, en los carcinomas diferenciados de tiroides (CDT) que con frecuencia afectan a pacientes jóvenes, las metástasis ganglionares pueden o no tener efecto mínimo sobre la mortalidad pero sí incrementan la probabilidad de recurrencia.

Recomendación Nº 57. Para los médicos
• Es importante que el endocrinólogo, cirujano, radioisotopista y citopatólogo actúen en forma conjunta para integrar la información referente a la estadificación en una estrategia terapéutica a largo plazo, garantizando de este modo la continuidad del seguimiento.
• Preferentemente los médicos responsables del manejo a largo plazo del paciente deberían examinar los extendidos con el citopatólogo y estar en condiciones de interpretar los resultados a fin de establecer estrategias terapéuticas convenientes.

3. Factores que sugieren menor riesgo de cáncer de tiroides
La PAAF puede diferirse en pacientes de bajo riesgo que presenten las siguientes características:
• Nódulo caliente autónomo (TSH sérica < 0,1 mUI/L).
• Nódulos incidentales < 1 cm detectados por ecografía.
• Pacientes embarazadas con un nódulo único. La PAAF de nódulos detectados durante el embarazo puede diferirse hasta después del parto sin aumentar el riesgo de morbilidad por CDT (459). La cirugía durante el segundo trimestre de embarazo minimiza el riesgo para el feto en caso que fuese necesario extirpar un nódulo tiroideo durante la gestación.
• Bocio multinodular con nódulos < 1 cm.
• Nódulos fluctuantes o blandos.
• Tiroiditis de Hashimoto. Las indicaciones incluyen una glándula semiológicamente firme y "renitente" sin nódulos dominantes asociados a elevado título de anticuerpos antiperoxidasa (TPOAb)

4. Seguimiento de pacientes con PAAF diferida
La frecuencia del seguimiento (por ej., cada 6 ó 24 meses) debe adecuarse al grado de certeza diagnóstica de que el nódulo es benigno. La eficacia de la terapia supresiva de TSH con levotiroxina es variable. La finalidad del seguimiento es identificar a pacientes con procesos malignos no diagnosticados y reconocer cualquier crecimiento progresivo que pudiera resultar en complicaciones compresivas locales y preocupaciones estéticas, controlando el tamaño del nódulo preferentemente con ecografía. Si no es posible recurrir a este método debería realizarse un cuidadoso examen físico. Esto puede lograrse del siguiente modo:
• Colocando una cinta sobre el nódulo y delineando los bordes con una lapicera para luego pegar la cinta en la historia clínica del paciente.
• Utilizando una regla para registrar el diámetro del nódulo en dos dimensiones.
• Palpando los ganglios linfáticos adyacentes para detectar posible crecimiento.
• Diagnosticando cualquier otra disfunción tiroidea clínica o subclínica realizando determinaciones periódicas de TSH y TPOAb.
• Evaluando a los pacientes para detectar signos de malignidad subsecuente o no diagnosticada tales como:
- agrandamiento progresivo del nódulo o bocio
- aumento de Tg sérica
- compresión local y síntomas invasivos (disfagia, disnea, disfonía, tos, dolor)
- desviación traqueal
- adenopatía regional

5. Recomendaciones para quienes realicen la PAAF
Es fundamental tener experiencia en citología aspirativa. Si la PAAF es realizada por el citólogo o el ecografista, debe haber un intercambio adecuado de información con el médico clínico (460). Los médicos que indican una PAAF deberían tener la posibilidad de solicitar un análisis de los extendidos al citopatólogo y ser capaces de interpretar los resultados citológicos a fin de recomendar un tratamiento adecuado basado en el diagnóstico. Es razonable que el médico que realiza la PAAF fuera también el responsable del manejo a largo plazo del paciente para asegurar la continuidad de su atención. Por otro lado, la realización de la PAAF por el citopatólogo ayuda a éste a interpretar los hallazgos macroscópicos (por ej., cantidad y color de líquido en quistes, ubicación, consistencia, sensibilidad y tamaño del nódulo) para combinarlos con el estudio microscópico de los extendidos. Probablemente lo ideal sería que la PAAF de tiroides sea realizada en conjunto por el endocrinólogo y el citopatólogo.

Recomendación Nº 58. Selección de los médicos que realicen las PAAF
La PAAF de tiroides debería ser realizada por médicos que:
• Sean expertos en la técnica y realicen punciones aspirativas de tiroides con frecuencia.
• Estén en condiciones de interpretar los resultados citológicos.
• Puedan recomendar un tratamiento adecuado en función de los resultados obtenidos.

6. Aspectos técnicos de la realización de la PAAF
Se recomienda suspender la aspirina u otros agentes que afecten la coagulación durante varios días antes de efectuar el procedimiento. Para realizar una PAAF normalmente se utilizan agujas de calibre 22 a 25 y jeringas de 10 ó 20 mL que pueden o no estar sujetas a un dispositivo tipo "mango de pistola". La aspiración debería ser lo menos traumática posible. No todos los médicos son partidarios de aplicar anestesia tópica local (lidocaína al 1%). Se recomienda realizar dos pasadas como mínimo en diversas porciones del nódulo para minimizar el error en la toma de la muestra. Generalmente los extendidos se fijan y colorean siguiendo el procedimiento de Papanicolaou. Es indispensable proceder a la fijación inmediata y evitar un secado excesivo de la muestra para preservar los detalles nucleares. También es conveniente usar una coloración rápida como el método de Diff-Quik y examinar los extendidos en el momento de la aspiración para ver si son adecuados para la evaluación citológica. Este método también se usa para diagnóstico. Otros extendidos pueden fijarse en seco y subsecuentemente en alcohol para posterior coloración con los métodos de Papanicolaou o hematoxilina-eosina (excelente para detectar coloide). Cualquier material adicional puede combinarse con el material enjuagado de la aguja y centrifugarse para obtener un bloque de células apto para inclusión en agar. Los tacos celulares pueden proveer información histológica y utilizarse para estudios con coloraciones especiales (inmunohistoquímica). Es importante proteger adecuadamente los extendidos al trasladarlos al laboratorio. Los mismos deberían enviarse al citopatólogo con los detalles clínicos del paciente, junto con los datos sobre tamaño, ubicación y consistencia del nódulo.
Los nódulos firmes generalmente son sospechosos de carcinoma mientras que los nódulos fluctuantes o blandos sugieren proceso benigno. Al aspirarse líquido de un quiste se debería documentar volumen, color y presencia de sangre, como así también cualquier masa residual que persista luego de la aspiración. En caso de masa residual se debe repetir el procedimiento. La presencia de líquido claro e incoloro suele ser un indicador de quiste paratiroideo o hidatídico, mientras que el líquido amarillento o cetrino es más característico de quiste tiroideo de origen folicular. Es recomendable preservar parte de los fluidos para la determinación bioquímica de PTH y tiroglobulina. Luego de la aspiración se debería aplicar presión local en el punto de punción durante 10 a 15 minutos a fin de minimizar el edema. El paciente puede ser dado de alta con una pequeña venda sobre dicho punto con la recomendación de aplicar hielo ante cualquier molestia.
A menudo la información citológica de una PAAF puede ampliarse enviando el material para citometría de flujo o tinción por inmunoperoxidasa [Sección-3 H8]. A menos que se pruebe lo contrario, todo tejido tiroideo presente en ganglio linfático lateral de cuello se considera cáncer de tiroides metastásico (99%).

7. Evaluación citológica
Si no es posible recurrir a un citopatólogo local con experiencia en tiroides, es esencial enviar los extendidos a un experto externo para su análisis. En este caso la telecitopatología es una técnica potencial que en el futuro hará más accesible la consulta de las muestras a distancia.

Recomendación Nº 59. Selección del citopatólogo
• El citopatólogo debe tener experiencia en citología tiroidea. Si no es posible recurrir a un citopatólogo local con experiencia en tiroides, los extendidos deberían enviarse a un experto externo para su revisión.
• Los citopatólogos deberían estar dispuestos a analizar los extendidos con el médico del paciente cuando éste se lo requiera.

8. Coloraciones especiales
Las coloraciones especiales pueden resultar útiles en las siguientes situaciones:
• Masa de cuestionable malignidad u origen tiroideo. Usar inmunomarcación para anticuerpos específicos para tiroglobulina, peroxidasa tiroidea (MoAb 47), galectina-3 y CEA (461-466).
• Ante duda de linfoma usar inmunotipificación de células linfoides de progenie B.
• Carcinoma indiferenciado/anaplásico de tiroides-inmunomarcación para vimentina, P53 y citoqueratina.
• Cáncer medular de tiroides dudoso: inmunomarcación para calcitonina, enolasa neuronal específica, cromogranina y/o somatostatina.

9. Categorías diagnósticas
Algunos citopatólogos consideran que debe haber al menos seis grupos de 10 a 20 células foliculares cada uno en dos extendidos diferentes para confirmar el carácter benigno de una lesión tiroidea (466-468). Un diagnóstico citológico de cáncer puede hacerse con un número menor de células, siempre que se encuentren presentes las características citológicas de malignidad.

Recomendación Nº 60. Características citopatológicas
La interpretación de citopatología tiroidea puede ser difícil y desafíante. La cantidad de tejido presente en los extendidos puede depender de la experiencia de quien realiza la PAAF, del método de aspiración (guiada por ecografía versus manual) y del tipo de tejido presente en la lesión (fibrosis, calcificación, necrosis, etc.). La evaluación debería determinar:
• Presencia o ausencia de folículos (microfolículos vs. folículos de tamaño variable)
• Tamaño de las células (uniforme vs. variable)
• Características tintoriales de las células
• Polaridad tisular (sólo en tacos de células)
• Presencia de hendiduras y/o palidez nucleares
• Presencia de nucleolos
• Presencia y tipo de coloide (acuoso y difuso vs. espeso y viscoso)
• Población uniforme de células foliculares u oncocíticas (Hürthle)
• Presencia de linfocitos

(a) Lesiones benignas (~ 70% de los casos)
Presentaciones clínicas que sugieren una condición benigna (pero que no necesariamente excluyen la PAAF)
• La aparición súbita de dolor o sensibilidad sugiere hemorragia en un nódulo coloide, adenoma o quiste, o una tiroiditis granulomatosa subaguda (de De Quervain), respectivamente. (La hemorragia en un cáncer también puede presentarse con dolor súbito).
• Síntomas que sugieren hipertiroidismo o tiroiditis autoinmune (de Hashimoto).
• Antecedentes familiares de enfermedad nodular benigna, tiroiditis de Hashimoto u otra enfermedad autoinmune.
• Nódulo de superficie lisa, blando y móvil.
• Multinodularidad (sin nódulo dominante).
• Un nódulo en la línea media sobre el hueso hioides que se moviliza con la protrusión de la lengua es probable que sea un quiste tirogloso.
• Los análisis citológicos y/o de laboratorio que sugieren una afección benigna incluyen:
• Abundante coloide difuso y acuoso
• Macrófagos espumosos
• Quiste o degeneración quística de un nódulo sólido
• Nódulo hiperplásico
• TSH sérica anormal
• Linfocitos y/o valor elevado de TPOAb (sugiere tiroiditis de Hashimoto u ocasionalmente linfoma)

Recomendación Nº 61. Para laboratorios y médicos
• Además de la citología de rutina, el laboratorio debería ofrecer coloraciones con inmunoperoxidasa para calcitonina, tiroglobulina, peroxidasa tiroidea o galectina-3 para casos especiales (si es necesario enviando las muestras a otro laboratorio).
• Los laboratorios deberían archivar todos los extendidos y cortes histológicos como reserva para brindar acceso para una segunda opinión que se pueda solicitar.
• Los laboratorios de citopatología deberían usar informes estandarizados de PAAF. La estrategia más simple consta de cuatro categorías diagnósticas: (1) Benigno, (2) Maligno, (3) Indeterminado / Sospechoso, y (4) Insatisfactorio/ Inadecuado. Esto ayudaría a establecer comparaciones objetivas entre los resultados de distintos laboratorios.
• Los laboratorios de citopatología deberían compartir con los médicos clínicos los resultados de las punciones citando sus promedios de verdaderos y falsos positivos y negativos.

Recomendación Nº 62. Seguimiento de pacientes con enfermedad benigna
• Hay quienes se inclinan por realizar una segunda PAAF varios meses después para confirmar la primera.
• Otros no recomiendan repetirla si el tejido obtenido en la primera fue adecuado, siempre que el tamaño del nódulo no alcance los 2 cm y se haya mantenido estable durante un año de seguimiento. En este caso se recomienda un seguimiento con examen semiológico anual del nódulo y control de su tamaño preferentemente con ecografía. Si ésta no está disponible los cambios en el tamaño del nódulo pueden detectarse mediante su medición con cinta y/o regla.
• Se recomienda nueva PAAF para aquellos nódulos clínicamente sospechosos o que se agrandan durante el seguimiento.

Las condiciones benignas incluyen, entre otras, las siguientes:
• bocio simple
• bocio multinodular
• nódulo coloide*
• quiste coloide*
• quiste simple*
• nódulo coloide degenerativo
• tiroiditis de Hashimoto
• nódulo hiperplásico

* Con frecuencia proveen inadecuadas muestras para citología por ser hipocelulares.

(b) Lesiones malignas (~ 5-10% de los casos)
Existen diversas opiniones respecto a extensión de la cirugía para las lesiones malignas de tiroides. En la mayoría de los centros de Estados Unidos la opción elegida es la tiroidectomía total o casi total practicada por un cirujano experto. En Europa existen otras opiniones (469). El riesgo de complicaciones es menor en cirujanos familiarizados con operaciones de tiroides.

(i) Carcinoma papilar (~ 80% de tumores tiroideos malignos)
Incluye la variante mixta papilar y folicular y otras como las de células altas y difusa esclerosante (diagnóstico histológico).
Patrones cito-histológicos. La presencia de dos o más de las siguientes características morfológicas sugieren carcinoma papilar:
• inclusiones citoplasmáticas intranucleares y núcleos "pálidos" o "en vidrio esmerilado".
• hendiduras nucleares frecuentes
• núcleos superpuestos
• cuerpos psamomatosos (raros)
• proyecciones papilares con pedículo fibrovascular
• coloide "filamentoso"

(ii) Neoplasias foliculares o a células oncocíticas (Hürthle) (~20% de tumores tiroideos malignos)
Las lesiones de esta categoría muestran evidencia citológica de que pueden ser compatibles con malignidad pero no son diagnósticas (457)(470). Entre los factores que sugieren malignidad se incluyen sexo masculino, nódulo > 3 cm y edad > 40 años (470). El diagnóstico definitivo requiere el examen histológico del nódulo para demostrar la presencia de invasión capsular o vascular. En general no se recomienda volver a aspirar ya que ello no suele aportar información útil. Actualmente no existen pruebas genéticas, histológicas o bioquímicas que se utilicen de rutina para diferenciar lesiones benignas de malignas en esta categoría. Se necesitaría demostrar fehacientemente la existencia de marcadores apropiados que ayuden a distinguir neoplasias tiroideas benignas de malignas en las muestras de PAAF. Varios estudios sugieren que la expresión de peroxidasa tiroidea, determinada por el anticuerpo monoclonal MoAb 47, mejora la especificidad de diagnosticar correctamente lesiones histológicamente benignas con respecto a la PAAF como método aislado (83% vs 55%, inmunodetección de peroxidasa tiroidea vs citología pura, respectivamente) (461)(462). La galectina-3, proteína ligante de beta galactósido, se encuentra frecuente y difusamente expresada en todos los carcinomas tiroideos de origen folicular (por ej., carcinomas papilar, folicular, oncocítico y anaplásico) aunque también puede ocurrir en menor cuantía en enfermedades benignas (463-466)(471). La mayoría de los cirujanos asigna un valor mínimo a las biopsias intraoperatorias por congelación para diferenciar lesiones benignas de malignas cuando los pacientes tienen neoplasias foliculares u oncocíticas (Hürthle). A veces se realiza una lobectomía inicial seguida en 4 a 12 semanas de una intervención para completar la tiroidectomía si la muestra histológica diferida indica malignidad en base a invasión capsular o vascular. Un estudio reciente sugirió que el pronóstico de pacientes con carcinoma oncocítico (Hürthle) puede predecirse por características histomorfológicas bien definidas (473).
Patrones citohistológicos. Entre las características morfológicas que sugieren carcinoma folicular u oncocítico (Hürthle) se incluyen:
• cantidades mínimas o ausencia de material coloide de fondo
• abundantes células foliculares u oncocíticas (Hürthle)
• microfolículos
Citología. Las lesiones pueden informarse como:
• "Neoplasia oncocítica (Hürthle)"
• "Sospecha de neoplasia folicular"
• "Neoplasia o lesión folicular"
• "Indeterminada" o "No diagnóstica"

(iii) Carcinoma medular (1-5% de tumores tiroideos malignos)
Debe sospecharse la presencia de este tipo de cáncer de tiroides en pacientes con antecedentes familiares de carcinoma medular o neoplasia endócrina múltiple (MEN) tipo 2 [Sección-3 F].
Las características citohistológicas que sugieren este tipo de cáncer incluyen:
• células fusiformes con núcleos excéntricos
• tinción para calcitonina positiva
• presencia de amiloide
• inclusiones citoplasmáticas intranucleares (frecuentes)

(iv) Carcinoma indiferenciado (anaplásico) (< 1% de tumores tiroideos malignos)
Este tipo de cáncer de tiroides generalmente afecta a pacientes añosos y se presenta como masa tiroidea de crecimiento rápido. Es posible que tales pacientes hayan tenido antecedentes de bocio por muchos años. Es necesario diferenciar entre carcinoma indiferenciado (anaplásico), cuyas posibilidades de tratamiento son muy limitadas, y linfoma tiroideo para el cual hay tratamiento disponible.
Las características citohistológicas que sugieren este tipo de carcinoma incluyen:
• pleomorfismo celular extremo
• células multinucleadas
• células gigantes

(v) Linfoma tiroideo (raro)
Sugerido por una masa de crecimiento rápido en un paciente añoso frecuentemente con tiroiditis de Hashimoto.
Las características citohistológicas que sugieren este tipo de cáncer incluyen:
• patrón monomórfico de células linfoides
• inmunotipificación positiva de células linfoides de progenie B

10. PAAF inadecuada o insuficiente (~ 5 a 15%)
No se puede establecer un diagnóstico citológico con un manejo y preparación deficientes de la muestra o cuando el material obtenido durante la punción es inadecuado. La recolección insuficiente de material para diagnóstico suele producirse por inexperiencia del médico que realiza el procedimiento, número insuficiente de aspiraciones durante el mismo, tamaño de la masa, o presencia de una lesión quística necrótica o fibrótica. Una muestra adecuada de PAAF se define como aquella que contiene seis grupos de entre 10 y 20 células foliculares cada uno en dos extendidos diferentes (467). Ante la presencia de nódulos pequeños preocupantes, la PAAF debería repetirse bajo guía ecográfica, con lo que se reduce la incidencia de muestras inadecuadas de 15-20% a 3-4% (215)(450)(451)(474)(475). La PAAF guiada por ecografía también está indicada en nódulos no palpables de 1 a 1,5 cm, nódulos quísticos (complejos) para asegurar la obtención de muestra del componente sólido, y en nódulos posteriores, retroesternales altos o difíciles de palpar especialmente en pacientes obesos, con desarrollo muscular o componente óseo corporal importante (215)(450)(451). Los nódulos dominantes de un bocio multinodular deben someterse a PAAF guiada por ecografía a fin de focalizar el procedimiento en el/los nódulo/s clínicamente sospechoso/s.

Recomendación Nº 63. Pacientes con PAAF inadecuada o no diagnóstica
• Repetir la PAAF en nódulos pequeños habitualmente proporciona material celular adecuado para el diagnóstico. Preferentemente, la segunda PAAF debería ser guiada por ecografía lo cual reduce la incidencia de muestras inadecuadas de 15-20% a 3-4%.
• La PAAF guiada por ecografía también está indicada en nódulos no palpables de 1 a 1,5 cm, nódulos quísticos (complejos) para asegurar la obtención de muestras del componente sólido, y en nódulos posteriores, retroesternales altos o >1 cm que sean difíciles de palpar, especialmente en pacientes obesos, con desarrollo muscular o con componente óseo corporal importante. La PAAF bajo guía ecográfica debería usarse ante nódulo/s principal/es (por ej., dominante/s) en bocios multinodulares.

I. Screening de Hipotiroidismo Congénito

La prevalencia del hipotiroidismo congénito primario (HC) (aproximadamente 1:3500 nacimientos) es mayor que la del hipotiroidismo central (hipotalámico o hipofisario) (aproximadamente 1:100.000). La prevalencia es más elevada en ciertos grupos étnicos y en las regiones del mundo con deficiencia de yodo (476)(477). Durante los últimos 25 años, el screening para el hipotiroidismo congénito se ha realizado en gotas de sangre entera, sobre papel de filtro, utilizando T4T o TSH como ensayos primarios. Esto constituye una práctica establecida en muchos países, como parte de los programas de pesquisa para una diversidad de patologías genéticas. Con el propósito de maximizar su eficiencia, estos programas con frecuencia se centralizan o regionalizan y operan según pautas estrictas con requerimientos de autorización para su concreción. En 1993 la American Academy of Pediatrics y la European Society for Pediatric Endocrinology publicaron recomendaciones para el screening de HC que fueron actualizadas en 1999 (478-480).
Los laboratorios participantes privados o estatales, deben contar con programas de aseguramiento de calidad aceptables y someterse a evaluaciones de dicha calidad regularmente.
La disgenesia tiroidea provocada por aplasia, hipoplasia o tiroides ectópica es la causa más común de hipotiroidismo congénito y representa aproximadamente el 85% de los casos. (12). Varios centros de screening han informado mutaciones inactivantes en el receptor de TSH, pero, aún se desconoce su prevalencia real. El fenotipo asociado con la resistencia a la TSH es variable pero parece dividirse en dos tipos: parcial y severo. Los individuos con elevación de la TSH debido a una resistencia parcial a la TSH son usualmente eutiroideos, presentan T4T normal y en general no necesitan tratamiento de reemplazo con L-T4. En síndromes de resistencia a las hormonas tiroideas, existe cierta evidencia respecto a la secreción relativa de isoformas de TSH con aumento en la bioactividad [Sección-3 C4(g)ii] (244). Otra causa poco frecuente de HC, son mutaciones de los genes que codifican para los factores de transcripción tiroideos, TTF-1, TTF-2 y PAX-8. Estos factores desempeñan un rol fundamental en el control de la morfogénesis, diferenciación y desarrollo normal de la tiroides fetal, y se unen a los promotores de Tg y TPO para regular la producción de hormona tiroidea.

Recomendación Nº 64. Laboratorios que realizan screening neonatal para el hipotiroidismo congénito
• Solamente los laboratorios con experiencia en inmunoensayos automatizados, tecnología informática, y personal adecuadamente capacitado deberían manejar muestras en grandes volúmenes para screening de hipotiroidismo congénito.

La interpretación correcta de la función tiroidea del recién nacido requiere la comprensión de la interacción entre la madre y el feto. El yodo, la hormona liberadora de tirotrofina o TRH, los fármacos antitiroideos y los anticuerpos anti IgG atraviesan la placenta con facilidad. No hay pasaje transplacentario de TSH ni de triyodotironina. Por el contrario, en oposición a lo que se creía anteriormente, en la actualidad se reconoce que la tiroxina atraviesa la placenta en cantidades suficientes como para proteger al feto hipotiroideo de las consecuencias de la deficiencia de tiroxina, hasta su detección mediante programas de screening neonatal (481). Inmediatamente después del parto se produce un pico de TSH en el neonato durante las primeras 24 horas, supuestamente en respuesta a la exposición al frío. En el recién nacido a término, durante las primeras 48 horas de vida, la tiroxina circulante duplica o triplica su nivel en comparación con los niveles adultos, luego se estabiliza y retorna a los niveles observados en el cordón en 5-6 días. Este patrón de respuesta, en el niño prematuro es menos marcado y se relaciona inversamente con la inmadurez. Las concentraciones de T4 circulante y de TSH permanecen sobre los niveles de los adultos durante la lactancia y disminuyen en la niñez hasta alcanzar las concentraciones de los adultos después de la pubertad (Tabla III) (42).

1. Criterios que deberían reunir los laboratorios de screening de HC
Solamente los laboratorios con experiencia en inmunoensayos automatizados, que cuenten con tecnología informática y suficiente personal adecuadamente capacitado, deberían realizar screening de hipotiroidismo congénito. Los programas de screening neonatal se basan en grandes números de muestras provenientes de una región relativamente amplia. La logística del transporte de las muestras (es decir, el tiempo de envío postal, las demoras en enviar el material a las salas de maternidad y las demoras en actuar después que se emite el resultado), son factores de tiempo limitantes más significativos que la velocidad de los procedimientos analíticos, para identificar a recién nacidos con riesgo de HC. El screening debería realizarse diariamente para que los resultados estén inmediatamente disponibles y se pueda actuar. El tratamiento debería comenzar lo antes posible, preferentemente dentro de las dos primeras semanas de vida.
El número mínimo de recién nacidos que deberían ser sometidos a screening por año, en un laboratorio especializado es cuestionable, en cuanto a que se alcanza una mayor eficiencia analítica cuando se encuentra un número razonable de casos positivos y, una mayor costo-eficiencia a partir de mayores volúmenes de muestras.
El programa de screening debería asegurar que se realice un seguimiento de los neonatos con screening positivo y disponer de mecanismos de accesibilidad a un diagnóstico experimentado. Los laboratorios deberían controlar cuidadosamente la proporción de resultados falsos negativos y positivos y se debería contar con un endocrinólogo pediatra para los controles de seguimiento que aseguren que se ha realizado un diagnóstico y un tratamiento correctos.

2. Estrategias de screening
Los métodos de screening deberían ser de bajo costo y fáciles de realizar.
La mayoría de los programas de screening para el hipotiroidismo congénito se basan en métodos que eluyen gotas de sangre sobre papel de filtro, extraídas del talón de los recién nacidos.
Los reactivos para la determinación de hormonas tiroideas en el eluído generalmente requieren ciertas modificaciones para ser usados en diferentes autoanalizadores para inmunoensayos. Hay dos formas de realizar el screening de función tiroidea en muestras de gotas de sangre, la determinación de T4T o de TSH, como ensayos primarios. Con cualquiera de las dos, los resultados se deberían interpretar utilizando rangos de referencia ajustados para la edad (ver Tabla III y Recomendación Nº 3).

Recomendación Nº 65. Para los laboratorios que realizan ensayos tiroideos en neonatos e infantes
• Los resultados de los ensayos tiroideos en neonatos e infantes se deben informar con intervalos de referencia específicos para la edad gestacional y para la edad cronológica, respectivamente.
• Cada laboratorio debería establecer sus propios niveles de corte para el método utilizado.

(a) T4T como ensayo primario con determinación confirmatoria de TSH
La mayoría de los programas norteamericanos de screening utilizan un ensayo inicial de T4T, con determinaciones de TSH confirmatorias para muestras con niveles bajos de T4T (habitualmente por debajo del percentilo 10°). Históricamente, este sistema se adoptó porque el tiempo de procesamiento de los primeros ensayos de T4T era marcadamente más corto que el de TSH, los métodos para T4T eran más confiables, el screening se realizaba en un período neonatal más temprano (habitualmente en el primer o segundo día de vida) y el costo de los ensayos de T4T era menor que los de TSH. Aunque se podría determinar T4L, esta determinación no se emplea en general para screening debido a las limitaciones en su sensibilidad derivada del tamaño pequeño de las muestras que representa la gota de sangre sobre el papel de filtro, y a la elevada dilución que resulta del procedimiento de elución. (482). El sistema de screening con T4T tiene ciertas ventajas, en particular en los programas donde las muestras se deben extraer en los primeros días del período neonatal. La T4T además está menos influenciada por el aumento de TSH que se produce después de cortar el cordón umbilical y que dura las primeras 24 horas. Ambos factores sugieren que el screening con T4T dará menos resultados falsos positivos cuando es necesario efectuar una pesquisa temprana (antes de las 24 horas). Por otra parte, la T4T puede detectar los casos menos frecuentes de hipotiroidismo central, no detectados con TSH como determinación primaria.
Las desventajas de un screening inicial con T4T consisten en la dificultad de establecer un valor de corte para T4T lo suficientemente bajo como para minimizar los falsos positivos, pero lo suficientemente alto como para detectar hipotiroidismo congénito en los recién nacidos con glándulas tiroides ectópicas que tuvieran concentraciones de T4T por sobre el percentilo 10°. Por otra parte, es posible observar valores bajos de T4T y valores normales de TSH en una serie de otras situaciones: (a) hipotiroidismo hipotalámo-hipofisario (b) deficiencia de la globulina ligante de tiroxina (TBG) (c) prematuridad (d) enfermedad subyacente o (e) pico de TSH retrasado. En programas donde se llevó a cabo el seguimiento de recién nacidos con hipotiroidismo secundario o terciario, sólo se detectaron 8 casos de 19 mediante screening con T4T, siete se diagnosticaron clínicamente antes del screening y a cuatro no se les realizó seguimiento aunque tenían T4T baja (483-485). La deficiencia de TBG no tiene consecuencias clínicas de manera tal que el tratamiento de esta condición está contraindicado. El screening con T4T también puede ser útil en los infantes con muy bajo peso al nacer (< 1500g) en los que la TSH es normal en el momento habitual de realizar el screening y sólo comienza a elevarse semanas después. Sin embargo, se observan valores más bajos de T4T en los infantes prematuros que en aquellos nacidos a término.

(b) Determinación primaria de TSH
Europa y gran parte del resto del mundo han adoptado la determinación de TSH como ensayo primario para el diagnóstico de hipotiroidismo congénito. El screening primario con TSH tiene ventajas sobre el screening con T4T en áreas con deficiencia de yodo, debido que los neonatos son más susceptibles a los efectos de la deficiencia de yodo que los adultos, y estos infantes tienen una mayor frecuencia de niveles elevados de TSH. El screening con TSH permite, además, evaluar el aporte de yodo en la población de recién nacidos, teniendo en cuenta que muchos países tienen aún deficiencia de yodo (486). En la actualidad hay muy poca diferencia de costos entre los reactivos para TSH y para T4.
El nivel de corte de TSH usado para recitar al paciente varía con los distintos programas. Algunos programas adoptan un método en dos etapas (487). Si el infante tiene más de 48 horas de vida y la TSH en la gota de sangre es < 10 mUI/L de sangre entera, no se realiza seguimiento. Si la TSH está entre 10 y 20 mUI/L de sangre entera, se le extrae una segunda gota de sangre. La TSH es normal en la mayoría de estas segundas muestras. Sin embargo, si la TSH es >20 mUI/L de sangre entera, el infante es recitado para ser evaluado por un pediatra, y se le realizan otros ensayos de función tiroidea en una muestra de suero. Para muestras extraídas antes de las 48 horas, se deberían usar valores de corte apropiados (482). Este sistema asegura que puedan pesquisarse y seguirse las formas más leves de hipotiroidismo, caracterizadas sólo por un aumento ligero de la TSH, aunque esto produce un número mayor de falsos positivos, que deben ser seguidos a través del sistema. Aunque la mayoría de los resultados por encima de 20 mUI/L se deben a HC, es importante descartar la ingestión materna de fármacos antitiroideos o el uso de soluciones antisépticas con yodo en el parto como causa de aumentos transitorios de TSH.

Recomendación Nº 66. Prematuros y alta hospitalaria temprana de neonatos
El aumento de TSH que sigue al corte del cordón umbilical y se mantiene durante las siguientes 24 horas se puede demorar en los prematuros, y por otra parte, puede haber más resultados falsos positivos de TSH cuando se evalúa a los recién nacidos dentro de las primeras 24 horas de vida
• Cuando se usa TSH para evaluar a los prematuros, se recomienda extraer una segunda muestra entre la segunda y la cuarta semana de vida, ya que en algunos casos hay una demora en el aumento de TSH, quizás debida a la inmadurez del mecanismo de autorregulación hipotálamo-hipófiso-tiroideo
• La T4T como ensayo primario puede ofrecer ventajas para los recién nacidos de muy bajo peso al nacer o cuando el screening sólo se puede realizar dentro de las primeras 24 horas de vida.

3. Ensayos de TSH en la gota de sangre
Las determinaciones de TSH realizadas en muestras de gotas de sangre se informan en unidades de suero, relacionando los calibradores de sangre entera con los valores séricos como en los programas norteamericanos, o en unidades de sangre entera, como en los programas europeos. Los valores absolutos de TSH son significativamente más bajos con el segundo método porque parte del volumen de la gota está ocupado por los eritrocitos. Esta diferencia al realizar los informes ha creado confusión en el pasado y aún no se ha resuelto completamente. Es necesario aumentar las unidades de sangre entera entre 30 y 50% para aproximarlas a las unidades séricas.

Recomendación Nº 67. Países con deficiencia de yodo
• Se recomienda la TSH como ensayo primario en vez de la T4T con TSH confirmatoria en los países que tienen deficiencia leve o moderada de yodo.

Los ensayos para el screening del HC requieren que se determine la TSH en pequeñas gotas de sangre de entre 3 y 4 mm de diámetro. Los métodos de "tercera generación" IMA para determinar TSH con sensibilidad funcional de 0,02 mUI/L son adecuados para este objetivo [Sección-2 C]. Sin embargo, no todos los fabricantes han desarrollado ensayos de TSH para gota de sangre, ya que se lo considera un mercado especializado y limitado. Los ensayos en microplacas que utilizan señales no isotópicas, como el de fluorescencia de tiempo resuelto, son adecuados para muestras de gotas de sangre y su uso se encuentra generalizado. Una ventaja de estos sistemas es que a medida que se realiza la elución de la gota de sangre en microplaca, la TSH de la muestra está disponible para unirse al anticuerpo monoclonal que recubre la pared del pocillo de la placa.
No obstante otros sistemas automáticos que no utilizan microplacas, pueden ser utilizados con éxito para los ensayos de TSH en gotas de sangre. Estos en general, requieren efectuar la elución de la TSH de la gota de sangre en forma separada y medir una muestra del eluído en un autoanalizador para inmunoensayos. Algunos de estos sistemas tienen la ventaja de proporcionar resultados a los 20 minutos, con una velocidad de procesamiento de unos 180 resultados por hora. Estos sistemas además incorporan la identificación de muestras positivas, y de esta manera aumentan la seguridad de la identificación correcta de un resultado elevado. Se ha diseñado la perforación automática del papel de filtro que contiene la gota de sangre para que se puedan leer los códigos de barras ubicados en los tubos de elución o en las microplacas, antes de la perforación. El mismo número de identificación luego se imprime en la tarjeta de papel de filtro del paciente. El autoanalizador lee el mismo código de barras en la etiqueta de los tubos de elución y los resultados se imprimen o se cargan en la computadora contra el número exclusivo de identificación, y la información demográfica del paciente si se han ingresado estos datos. Para los laboratorios sin automatización, son aún adecuados los ensayos de TSH que utilizan tubos recubiertos con el anticuerpo pero no son compatibles con muestras a gran escala.

Recomendación Nº 68. Criterios de eficacia para el screen-ing de recién nacidos con TSH en gota de sangre
• La sensibilidad funcional del ensayo de TSH debería ser por lo menos de 1,0 mUI/L.
• El coeficiente de variación inter-ensayo debería ser idealmente <10% y no mayor de 20%.
• Las muestras de control de calidad interno deberían cubrir el rango informable y se deberían incluir en cada corrida.
• Al menos una de las muestras de control de calidad debería provenir de un fabricante que no sea el mismo responsable del reactivo de TSH utilizado.
• Los estándares deberían preparase con sangre entera, es decir ser idénticos a las muestras ensayadas.
• Usar el mismo tipo de papel de filtro para las muestras, estándares y controles.
• Es esencial la participación en programas de control de calidad externos Nacionales e Internacionales. (ver Apéndice B).

4. Recolección de la muestra
La técnica para la recolección de muestras de sangre del talón sobre papel de filtro es de máxima importancia. Sólo se debe utilizar papel de filtro que cumpla con las normas de NCCLS ["Blood on Filter Paper For Neonatal Screening Programs" Approved Standard - Tercera edición. LA4-A3, Vol 17 Nº 16, octubre 1997. National Committee for Clinical Laboratory Standards] (488). Esto requiere un programa continuo de capacitación, protocolos bien redactados y que se establezcan criterios para una recolección adecuada de las muestras.

Recomendación Nº 69. Valores de corte de TSH para el screening de neonatos de más de 48 horas de vida
Se debería poder identificar si los valores informados corresponden a unidades de sangre entera o de suero. Es necesario aumentar la concentración expresada en unidades de sangre entera entre 30 y 50% para aproximarlas a las expresadas en unidades séricas.
• TSH en gota de sangre inicial < 10 mUI/L de sangre entera: ninguna acción posterior
• TSH en gota de sangre inicial 10-20 mUI/L de sangre entera: repetir la determinación en una segunda gota de sangre.
• TSH en gota de sangre inicial >20 mUI/L de sangre entera: recitar al infante para su evaluación por el endocrinólogo pediatra.

La decisión con respecto a cuándo obtener la muestra está determinada por los requisitos de otros protocolos de screening y depende de si la extracción se realiza en el hospital o en la casa. En Europa, las muestras se extraen entre las 48 horas y los 8 días después del nacimiento, según la práctica de cada lugar. En muchos programas de screening en Estados Unidos, las presiones económicas que inducen a un alta hospitalaria temprana, determinan que las muestras se extraigan antes de las 48 horas. El momento de recolección de la muestra impacta más en la estrategia de TSH como ensayo primario que en la de T4T porque se produce un aumento de TSH en el momento en que se corta el cordón umbilical. En la mayoría de los recién nacidos el aumento en TSH retorna a los niveles normales dentro de las 24 horas, pero en algunos, la TSH puede permanecer elevada hasta 3 días. Para los prematuros, se recomienda extraer una segunda muestra 2 a 4 semanas después de la primera, ya que en algunos casos hay una demora en la elevación de TSH, quizás debida a la inmadurez del mecanismo de autorregulación hipotálamo-hipófiso tiroideo (489).

5. Exámenes confirmatorios
Las mediciones realizadas en eluídos de papel de filtro no son diagnósticas sino que tienen valor de screen-ing solamente y los resultados anormales se deben confirmar con métodos cuantitativos de rutina. Las muestras de sangre para ensayos confirmatorios se deben extraer por punción venosa. En algunos países se recoge al mismo tiempo una muestra de sangre de la madre para evaluar la función tiroidea materna. Específicamente, los anticuerpos bloqueantes del receptor de TSH (TBAb/TSBAb) presentes en las madres con hipotiroidismo (aun cuando estén recibiendo un tratamiento de reemplazo adecuado con L-T4) pueden provocar hipotiroidismo transitorio en los recién nacidos (en 1:180.000 neonatos) (301)(490).

Recomendación Nº 70. Determinaciones en eluídos de papel de filtro
• Las determinaciones que se realizan en eluídos de papel de filtro no son diagnósticas. Los valores apenas son semi cuantitativos y ayudan a identificar individuos que probablemente presenten hipotiroidismo congénito. Todo resultado anormal en el screening se debe confirmar con ensayos tiroideos cuantitativos en suero.

Algunos programas en Europa proponen el seguimiento con T4L, TSH y TPOAb en la madre y en el recién nacido. Es importante observar que los niveles de T4L y T4T son más altos en el período neonatal, por lo cual, los resultados dudosos en infantes con hipotiroidismo leve se deberían interpretar usando intervalos de referencia relacionados con la edad para cada ensayo específico (Tabla III).
El propósito de los programas de screening de HC es detectar esta patología y comenzar el tratamiento de reemplazo con hormona tiroidea tan pronto como sea posible (dentro de los 14 días). No obstante, deberían realizarse además ensayos adicionales para determinar la etiología del HC con el propósito de determinar si es transitorio, permanente o debido a causas genéticas (que requieren un asesoramiento adecuado) (Tabla 11). Algunos de estos ensayos necesitan hacerse antes de que se inicie el tratamiento de reemplazo con L-T4, mientras que otros se pueden realizar durante el tratamiento. En el caso del hipotiroidismo transitorio debido a pasaje transplacentario de TBAb/TSBAb de la madre al niño se indica tratamiento con L-T4 ya que la presencia de anticuerpos bloqueantes en el neonato inhibe la acción de la TSH y resulta en una concentración reducida de T4L (301)(491). Una vez que los anticuerpos se hayan degradado en un período entre tres y seis meses, dependiendo de su concentración, el tratamiento con L-T4 puede ser discontinuado gradualmente. En los embarazos subsiguientes se debería evaluar el estado de los anticuerpos tiroideos de la madre, ya que estos anticuerpos pueden persistir por muchos años (492).
En muchos casos, en el momento del diagnóstico de HC, es imposible determinar si el hipotiroidismo es permanente o transitorio. Algunos indicadores asociados con patologías transitorias incluyen un nivel de TSH por debajo de 100 mUI/L, sexo masculino, seudohipoparatiroidismo, nacimiento prematuro, exposición al yodo o administración de dopamina (484). En estos casos es mejor manejar al paciente como si tuviera hipotiroidismo permanente (493). Si el diagnóstico no se ha podido establecer hasta los 2 años de edad, se debe discontinuar el tratamiento con L-T4 durante un mes y hacer controles con determinaciones seriadas de T4L y TSH.

Tabla XI. Procedimientos diagnósticos para la evaluación del Hipotiroidismo Congénito (HC).

Recomendación Nº 71. Ensayos confirmatorios para resultados de screening (T4T o TSH) anormales
• Las muestras de sangre del neonato para confirmar un resultado positivo se deberían extraer por punción venosa.
• Algunos programas en Europa proponen ensayos de seguimiento sólo para el infante y en algunos casos también se investiga el estado tiroideo de la madre utilizando determinaciones de T4L, TSH y TPOAb.
• Verificar la presencia de anticuerpos bloqueantes del receptor de TSH en la madre.
• Usar métodos e intervalos de referencia específicos para la edad para T4T y TSH.

6. Ensayos para conocer la etiología de Hipotiroidismo Congénito
La Tabla XI muestra los ensayos que se pueden utilizar para establecer el diagnóstico de HC e investigar su etiología. La solicitud de dichos ensayos es responsabilidad del endocrinólogo pediatra y no del programa de screening. La centellografía tiroidea es útil para documentar la presencia de cualquier tejido tiroideo presente y su localización. Las determinaciones de tiroglobulina sérica son más sensibles que la centellografía para la detección de tejido tiroideo residual funcionante y pueden ser normales en casos donde la centellografía no demuestre captación del trazador utilizado. La presencia de glándula tiroides se determina mejor por ecografía la cual puede realizarse después del inicio del tratamiento. La centellografía con I¹²³ no está disponible en todos los países. Es posible no obtener captación en la centellografía y observar claramente tejido tiroideo en la ecografía. En estos casos, los ensayos deberían dirigirse hacia la búsqueda de un error congénito en la síntesis de T4 (~ 10% de los casos) o a una causa transitoria como los anticuerpos bloqueantes del receptor de TSH adquiridos por pasaje transplacentario (301)(491).
Una respuesta >15% en una prueba de descarga de perclorato sugiere un trastorno congénito del metabolismo. Los laboratorios especializados ofrecen ensayos que incluyen determinación de yoduria, ensayos para mutaciones en un gen específico como el co-transportador sodio/yodo, TPO o tiroglobulina (494). Con mayor frecuencia, pueden ocurrir defectos en la oxidación y organificación del yoduro y defectos de acoplamiento resultantes de una mutación en el gen de TPO. Las mutaciones en el gen de tiroglobulina causan síntesis anormal de tiroglobulina que pueden generar un defecto en la proteólisis y en la secreción de la T4. Las mutaciones en los genes de las deyodinasas provocan defectos en las mismas.

Recomendación Nº 72. Detección de hipotiroidismo congénito transitorio (HC)
Debido a que el HC puede ser transitorio como resultado del pasaje transplacentario de los anticuerpos bloqueantes del receptor de TSH, se recomienda que el diagnóstico se vuelva a evaluar en todos los casos a los 2 años de edad.
(c) A los 2 años de edad se debería obtener una muestra de sangre para determinaciones basales de T4L y TSH. Discontinuar el tratamiento con L-T4 y volver a evaluar la T4L y la TSH después de 2 semanas. Una tercera evaluación debería efectuarse después de 3 semanas. Prácticamente el 100% de los niños con HC verdadero presentan valores elevados de TSH, después de 2 semanas de la interrupción del tratamiento.

7. Seguimiento a largo plazo de pacientes con Hipotiroidismo Congénito
La mayoría de los infantes y niños con HC tienen un feed-back hipotálamo-hipofiso-tiroideo normal aunque tienen umbrales más elevados de T4 y TSH (Tabla III) (43). Los recién nacidos y los niños con diagnóstico de hipotiroidismo congénito deberían evaluarse con frecuencia en los primeros dos años de vida utilizando TSH como determinación primaria y T4L como parámetro secundario, empleando intervalos de referencia adecuados para la edad (Tabla III) (40). En Estados Unidos, la dosis de reemplazo con L-T4 se ajusta para llevar la TSH por debajo de 20 mUI/L y producir un nivel de T4 circulante en la mitad superior del rango de referencia (>10 µg/dL/129 nmol/L) dentro de las dos primeras semanas después de iniciado el tratamiento. Los recién nacidos generalmente se mantienen con una dosis de L-T4 de 10-15 µg /kg de peso corporal/día con control de TSH y T4 cada uno o dos meses. En Europa, se utiliza una dosis única de L-T4 de 50 µg/día y las determinaciones de T4 y TSH se realizan después de 2 semanas, y luego mensualmente si es posible. La experiencia ha demostrado que con estas dosis, el tratamiento no necesita ajuste durante los primeros dos años. Los cambios frecuentes de dosis con el objeto de mantener una dosis máxima por kilo de peso corporal pueden provocar una sobredosificación (493).
Una minoría de infantes tratados por HC pareciera presentar una resistencia hipofisaria variable a la hormona tiroidea, con valores de TSH relativamente altos para su concentración de T4L. Aparentemente, esta resistencia mejora con la edad (43). En casos poco frecuentes, el hipotiroidismo transitorio puede derivar del pasaje transplacentario de anticuerpos bloqueantes del receptor de TSH (282)(301). Se recomienda la reevaluación del diagnóstico de HC en todos los casos después de los 2 años de edad. Después que se determinan los niveles basales de T4L y TSH, se discontinúa el tratamiento con L-T4 y se vuelve a evaluar la T4L y la TSH después de dos semanas y una tercera vez después de tres semanas. Prácticamente el 100% de los niños con HC verdadero presentan un claro aumento de TSH después de 2 semanas de la interrupción del tratamiento.

8. Casos no detectados
Ningún ensayo bioquímico proporciona el 100% de exactitud diagnóstica y técnica. Un estudio en los que el screening se realizó después de las dos semanas de vida reveló que no se detectó el 7% de los casos de HC cuando se utilizó T4T como estrategia inicial ni el 3% de los casos con las determinaciones de TSH como estrategia primaria. Se necesitan recomendaciones para manejarse con las implicancias clínicas, económicas y legales de los resultados de screening falsos negativos, y en este sentido considerar si fuera conveniente realizar un segundo control obligatorio a las 2 semanas como se hace en algunos programas.

Recomendación Nº 73. Tratamiento y seguimiento de recién nacidos con hipotiroidismo congénito
• En Europa, se utiliza una dosis única de L-T4 de 50 µg/día para minimizar el riesgo de sobre tratamiento que puede ocurrir con frecuentes cambios de dosis.
• En EE.UU., habitualmente se inicia el tratamiento con L-T4 con dosis de 10-15 µg/kg/día. El objetivo es elevar el nivel de T4 circulante a más de 10 µg/dL al final de la primera semana.
• Durante el primer año de vida, la T4T generalmente se mantiene en la mitad superior del rango de referencia normal (objetivo terapéutico 10-16 µg/dL/ 127-203 nmol/L) y, si se utiliza T4L, los objetivos terapéuticos están entre 1,4 y a 2,3 ng/dL (18 y 30 pmol/L) dependiendo del rango de referencia (Tabla III).
• Los recién nacidos y los niños con diagnóstico de hipotiroidismo congénito se deberían controlar con frecuencia en los primeros dos años de vida utilizando TSH como determinación primaria y T4L como ensayo secundario, empleando estándares apropiados para la edad.
• Se debería realizar un control cada 1-2 meses durante el primer año de vida, cada 1-3 meses durante el segundo y tercer año y cada 3-6 meses hasta que se complete el crecimiento.
• Si los niveles de T4 circulante se mantienen persistentemente bajos y la TSH se mantiene elevada a pesar de las dosis de reemplazo con L-T4 progresivamente más altas, es importante eliminar primero la posibilidad de falta de cumplimiento con el tratamiento.
• La causa más frecuente de falta de respuesta al tratamiento de reemplazo, ha sido la interferencia en la absorción por compuestos a base de soja. No se debería administrar L-T4 en combinación con ninguna sustancia a base de soja o con medicamentos que contengan hierro.

9. Garantía de Calidad
Todos los programas de screening deberían contar con un sistema continuo de auditoría y publicar un informe anual del resultado de esa auditoría. De esta forma, se podría realizar una evaluación de cada aspecto del screening en relación con patrones de calidad acordados nacionalmente. Aunque en general los laboratorios cumplen con los estándares de calidad ya que participan rutinariamente en programas de control de calidad, las fases pre-y post-analíticas del screening son las que habitualmente reciben menos atención. Los programas de control de calidad deberían contemplar cada una de las siguientes fases:
• Preanalítica
• capacitación del personal que realiza la recolección de las muestras
• conservación y transporte oportuno de los papeles de filtro al laboratorio
• relacionar la identificación de la muestra en el papel de filtro con el resultado analítico
• Analítica
• mantenimiento y servicio de los equipos
• control de calidad interno de los resultados obtenidos en el papel de filtro
• participación en programas de control de calidad nacionales e internacionales
• Post-analítica
• coordinación del seguimiento de los resultados anormales
• ensayos de confirmación cuando corresponda
• conservación y archivo de las muestras para ensayos posteriores

10. Informe anual
El informe anual debería incluir los aspectos resaltados en la auditoría y mostrar un panorama exhaustivo del screening del HC durante los doce meses previos. El informe debería evaluar la distribución de concentraciones altas de TSH en gotas de sangre, y contar con un sistema para reportar todos los casos de HC verdadero y registrar los casos de aumentos transitorios de TSH. El sistema también debería informar acerca de los casos no detectados. Un programa eficiente de screening depende de una estrecha colaboración entre el laboratorio que lo realiza, los pediatras, los endocrinólogos y todos los que participan en el proceso.

Recomendación Nº 74. Para los médicos
• Repetir los ensayos cuando el cuadro clínico no concuerde con los resultados del laboratorio.
• Existen errores potenciales siempre presentes en el screen-ing a los que ningún laboratorio es inmune.
• Mantener un alto grado de vigilancia. A pesar de adoptar todas las medidas de seguridad posibles y de contar con sistemas automatizados, a veces los programas de screen-ing no pueden detectar a niños con hipotiroidismo congénito. No es conveniente quedarse tranquilo con un falso sentido de seguridad por un informe de laboratorio que presenta valores de función tiroidea normal.

Sección 4. Importancia de la colaboración entre el laboratorio y los médicos

Los médicos necesitan el respaldo de un laboratorio de alta calidad para un diagnóstico eficiente y un manejo costo-efectivo de los pacientes con problemas tiroideos. Los laboratorios deben ofrecer métodos analíticos que cumplan con ambas cualidades, pero a veces resulta difícil conciliarlas. La costo-efectividad y la calidad en la atención, requieren que el laboratorio satisfaga no sólo las necesidades de la mayoría, sino también las de grupos reducidos de pacientes con problemas tiroideos inusuales que desafían la exactitud diagnóstica de los diferentes ensayos tiroideos disponibles. La mayoría de los estudios sobre "costo-efectividad" no tienen en cuenta los costos humanos y financieros resultantes de un manejo inadecuado, la duplicación superflua de esfuerzos ni el chequeo innecesario de pacientes con una presentación inusual de la enfermedad tiroidea. Estas presentaciones atípicas, llevan a un gasto de laboratorio desproporcionadamente grande para arribar a un diagnóstico correcto (191). Entre estas presentaciones inusuales se incluyen: alteraciones en la proteínas transportadoras que afectan los ensayos de estimación de Tiroxina libre (T4L), presencia de autoanticuerpos anti-Tiroglobulina (TgAb) que interfieren con las determinaciones de Tg sérica, medicamentos que interfieren con el metabolismo in vivo e in vitro de las hormonas tiroideas, y formas severas de NTI que tienen innumerables efectos sobre los resultados de los ensayos tiroideos.

Recomendación Nº 75. Para los laboratorios y los médicos
• Es fundamental que los profesionales del laboratorio clínico colaboren activamente con los médicos usando todas las herramientas disponibles para seleccionar los ensayos tiroideos más adecuados para los pacientes en cuestión.
• Una colaboración activa entre el laboratorio y el médico garantiza que ensayos de alta calidad y al mismo tiempo costo-efectivos, se realicen en una secuencia lógica para evaluar las presentaciones inusuales de la enfermedad tiroidea, e investigar los resultados discordantes.

Es fundamental que los profesionales del laboratorio clínico colaboren activamente con los médicos a fin de optimizar los ensayos tiroideos en función de los pacientes en cuestión. Por ejemplo, si el laboratorio trabaja principalmente con pacientes ambulatorios el efecto de las NTI sobre la determinación de T4L no es tan importante.
Por el contrario, es muy importante excluir en forma precisa una disfunción tiroidea en pacientes hospitalizados. Ciertos medicamentos y otros interferentes pueden afectar más del 10% de los resultados de laboratorio en general, y los ensayos tiroideos no son la excepción (67)(68)(98). Ello significa que en la práctica clínica se encuentran con frecuencia resultados discordantes, que necesitan ser cuidadosamente interpretados mediante un abordaje conjunto entre el laboratorio que los genera y el médico que maneja al paciente con enfermedad tiroidea supuesta o confirmada.

A. Qué deberían esperar los médicos de los laboratorios clínicos
Los médicos dependen del laboratorio para la obtención de resultados exactos de los ensayos y para interpretar los resultados discordantes, ya sea que los ensayos se realicen en el mismo laboratorio o se deriven a un laboratorio de referencia. Es particularmente importante que el laboratorio aporte los datos disponibles sobre la interacción de medicamentos, los intervalos de referencia, las sensibilidades funcionales, los límites de detección, y las posibles interferencias que afecten a los métodos utilizados. El laboratorio debería, además, abstenerse de efectuar modificaciones frecuentes o sin previo aviso en los métodos de ensayo e interactuar estrechamente con los médicos antes de introducir algún cambio. También debería estar preparado para colaborar con los médicos en validar clínicamente los datos obtenidos con el nuevo método, y para aportar no sólo evidencia de la superioridad del método propuesto en relación con el anterior sino, en caso necesario, ofrecer un factor de conversión. Tanto el valor diagnóstico como el costo asociado a las estrategias de usar ensayos confirmatorios (por ejemplo, la determinación sistemática de T3L cuando el valor de T4L está elevado, o de T4L cuando el valor de TSH es anormal) son, por lo general, específicos de cada lugar (495). En Estados Unidos, la ley establece que los laboratorios sólo pueden implementar ensayos confirmatorios luego de consultar a los médicos que utilizan sus servicios.
Los médicos deberían esperar que el laboratorio clínico con el que trabajan establezca una relación con un laboratorio de referencia y/u otro laboratorio local que realice ensayos tiroideos con métodos de otro fabricante. La nueva medición de la muestra con un método alternativo es esencial para determinar si un resultado discordante fue causado por un problema técnico, una sustancia interferente en la muestra o una situación clínica rara (Recomendación 7 y Tabla I).

Recomendación Nº 76. Posibilidad de reevaluación de las muestras. Un derecho del paciente
• Los médicos deberían tener la posibilidad de enviar muestras de prueba a otros laboratorios (que no sean aquel con el que trabajan habitualmente) si los resultados no son válidos o significativos desde el punto de vista diagnóstico.
• También deberían tener la posibilidad de solicitar a su laboratorio habitual que envíe una muestra a otro laboratorio para que sea evaluada con un método de otro fabricante si los resultados no concuerdan con el cuadro clínico.

El laboratorio debería establecer y mantener una relación activa con los laboratorios de referencia para garantizar la disponibilidad de ensayos tiroideos especializados de alta calidad como por ejemplo tiroglobulina (Tg), anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea (TPOAb) y anticuerpos anti-receptor de TSH (TRAb). Además, se debería contar con un laboratorio de referencia que realice determinaciones de T4L mediante una técnica de separación física como la diálisis de equilibrio. La determinación de T4L por diálisis de equilibrio puede ser necesaria para diagnosticar enfermedad tiroidea en pacientes con alteraciones en las proteínas transportadoras de hormonas tiroideas que interfieran con los ensayos automatizados de estimación de T4L que realizan la mayoría de los laboratorios clínicos. En algunos casos puede ser necesaria la asistencia de un laboratorio de diagnóstico molecular capaz de identificar las mutaciones genéticas de la resistencia a las hormonas tiroideas o de una hiperplasia o cáncer medular de tiroides.
Como se observa en la Tabla I y en la Figura 11, algunas situaciones clínicas, medicamentos e interferencias en la muestra pueden generar un resultado inexacto, lo cual puede llevar a ensayos excesivos o a tratamientos inadecuados, o, en el caso del hipotiroidismo central, enmascarar la necesidad de tratamiento. Algunas interpretaciones incorrectas que pueden provocar errores graves se enuncian en la Recomendación Nº 79.
Los fabricantes tienen la responsabilidad de evaluar sus métodos en forma exhaustiva y cooperar estrechamente con los laboratorios que usan sus productos. Específicamente, deberían comunicar de inmediato a todos los usuarios los problemas que se susciten con los reactivos o las interferencias asociadas al método, si se conocen, y hacer recomendaciones para minimizar el impacto clínico del problema. Deberían abstenerse de modificar la composición de los equipos de reactivos, aún si su objetivo fuera minimizar la interferencia, sin informar a los usuarios; y permitir que tengan suficiente tiempo para efectuar estudios de correlación con el método anterior. Si el procedimiento tiene que modificarse, debería indicarse en la etiqueta del equipo mediante un número de versión.

Recomendación Nº 77. Para los fabricantes
Los fabricantes deberían cooperar estrechamente con los laboratorios que usan sus productos. Deberían:
• Informar rápidamente a todos los usuarios si hubiera problemas con los reactivos y las interferencias inherentes al método, y recomendar cómo minimizar el impacto clínico del problema.
• La composición de los equipos de reactivos no debería ser cambiada sin informar previamente a los usuarios, aún cuando el objetivo fuera reducir la interferencia. Si el procedimiento tiene que cambiarse, el cambio debería indicarse en la etiqueta del equipo mediante un número de versión.

Figura 11. Posibles consecuencias de ensayos tiroideos erróneos.

B. Qué deberían esperar los laboratorios de los médicos
El laboratorio debería esperar idealmente que los médicos acompañen la muestra enviada con la información clínica relevante y que entendieran claramente las limitaciones de los ensayos tiroideos. Por ejemplo, en algunos casos, los médicos deberían notar que en pacientes con hipotiroidismo central puede producirse una desconexión entre la actividad inmunológica y la actividad biológica de la TSH. Ello puede deberse a una disfunción hipofisaria en la que una forma inmunorreactiva de la TSH tenga deteriorada su bioactividad (197)(238).
El médico debería saber que el uso de algunos medicamentos puede producir resultados anómalos en los ensayos tiroideos, y que la eficiencia diagnóstica de los mismos en pacientes afectados por NTI depende del método. Sin información clínica, el laboratorio no puede apreciar las consecuencias de un error diagnóstico (191). Un error de interpretación en los resultados por un desequilibrio transitorio entre la T4L y la TSH séricas debido a un tratamiento reciente para el hipo o el hipertiroidismo, puede tener consecuencias significativas.

Recomendación Nº 78. Para los laboratorios
• Cada laboratorio clínico debería relacionarse con otro laboratorio que utilice un método de otro fabricante. Una nueva determinación del analito en muestras que presentan resultados discordantes con un método alternativo, es fundamental para determinar si ese resultado es causado por una sustancia interferente en la muestra o por una "verdadera" enfermedad (Tabla I).
• Los laboratorios deberían estar en condiciones de brindar a los médicos detalles de los fundamentos del método usado, de la sensibilidad funcional, de la precisión inter-ensayo, de las interferencias y de todo desvío asociado a ese u otros métodos, e informar si los ensayos se realizan en esos laboratorios o se derivan a un laboratorio de referencia.

Recomendación Nº 79. Errores de interpretación que pueden provocar errores médicos graves
Cuando los médicos o los profesionales del laboratorio no son conscientes de las limitaciones de los métodos, pueden surgir graves errores médicos:
• Ablación tiroidea innecesaria por niveles elevados de hormonas tiroideas producidos por HDF, presencia de autoanticuerpos anti-hormona tiroidea o resistencia a las hormonas tiroideas.
• Omisión del diagnóstico de "T3-toxicosis" en un paciente anciano débil afectado por NTI.
• Tratamiento inadecuado de un paciente hospitalizado por hipo o hipertiroidismo en base a ensayos tiroideos anómalos provocados por NTI o interferencia medicamentosa.
• Omisión del diagnóstico de hipotiroidismo central por haberse informado un nivel normal de TSH inmunorreactiva pero correspondiente a una isoforma biológicamente inactiva.
• Desconocimiento de enfermedad recurrente o metastásica en un paciente con cáncer de tiroides debido a un valor de Tg sérica demasiado bajo o indetectable por interferencia de anticuerpos anti-Tiroglobulina (TgAb) o por efecto hook (gancho) cuando se mide por IMA.
• Desconocimiento de que una tirotoxicosis neonatal puede estar enmascarada por el pasaje transplacentario de medicamentos antitiroideos suministrados a la madre con enfermedad de Graves.

Sin una estrecha colaboración entre el laboratorio y los médicos, la calidad del servicio que preste el laboratorio en el diagnóstico, indudablemente será subóptima. Esto se comprueba especialmente en países como Estados Unidos, donde los laboratorios rara vez reciben datos clínicos del paciente o de su medicación junto con la muestra. La imposibilidad del laboratorio de realizar la comprobación clínica de la validez del resultado informado (es decir, relacionarlo con la historia clínica y con los medicamentos del paciente) puede ocasionar errores de interpretación, especialmente cuando los médicos no están familiarizados con las limitaciones técnicas ni con las interferencias que afectan el ensayo.

Apéndices

• 104 - NACB: Guía de Consenso para el Diagnóstico y Seguimiento de la Enfermedad Tiroidea. Liliana M. Bergoglio, Bioquímica Endocrinóloga y Jorge H. Mestman, Médico Endocrinólogo.

Apéndice A: Revisores de la Monografía

Robert Adler, M.D.
Medical College of Virginia, VA, EE.UU.
Gisah Amaral de Carvalho, MD, Ph.D
Hospital de Clinicas, Universidade Federal do Parana, Brasil
Nobuyuki Amino, M.D.
Osaka University Graduate School of Medicine, Japón
Claudio Aranda, Bioch. Spec.
Hospital Carlos G. Durand, Buenos Aires, Argentina
Jack H. Baskin M.D., F.A.C.E
Florida Thyroid & Endocrine Clinic, Orlando, FL, EE.UU.
Graham Beastall, Ph.D
Edinburgh Royal Infirmary NHS Trust, Scotland, Reino Unido
Geoff Beckett Ph.D., F.R.C.Path
Edinburgh Royal Infirmary NHS Trust, Scotland, Reino Unido
Liliana Bergoglio, Bioch.Spec.
Hospital N. de Clínicas, Universidad Nacional de Córdoba, Argentina
Roger Bertholf, Ph.D., DABCC, FACB
University of Florida Health Science Center, Jacksonville, FL, EE.UU.
Thomas Bigos, M.D., Ph.D.
Maine Medical Center, MA, EE.UU.
Manfred Blum, M.D.
New York University Medical Center, New York, NY, EE.UU.
Gustavo Borrajo, M.D.
Detección de Errores Congénitos, Fundación Bioquímica Argentina, La Plata, Argentina
Irv Bromberg, M.D., C.M.
Mount Sinai Hospital, Toronto, Ontario, Canadá
Rosalind Brown, M.D.
University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA, EE.UU.
Bo Youn Cho
Asan Medical Center, Seoul, Corea
Nic Christofides, PhD.,
Ortho-Clinical Diagnostics, Cardiff CF14 7YT, Gales, Reino Unido.
Orlo Clark, M.D.
UCSF/ Mount Zion Medical Center, San Francisco, CA, EE.UU.
Rhonda Cobin, M.D.
Midland Park, NJ, EE.UU.
David Cooper, M.D.
Sinai Hospital of Baltimore, Baltimore, MD, EE.UU.
Gilbert Cote, M.D.
UT MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, EE.UU.
Marek Czarkowski, M.D.
Varsovia, Polonia
Gilbert Daniels, M.D.
Massachusetts General Hospital, Boston, MA, EE.UU.
Catherine De Micco, M.D.
University of the Medeiterranea Medical School, Marsella, Francia
D.Robert.Dufour, M.D.
VA Medical Center, Washington DC, EE.UU.
John Dunn, M.D.
University of Virginia Health Sciences Center, Charlottesville, VA, EE.UU.
Joel Ehrenkranz, M.D.
Aspen, CO, EE.UU.
David Endres, PhD,
University of Southern California, Los Angeles, CA, EE.UU.
Carol Evans, BSc., MSc., Ph.D, MRcPath.
University Hospital of Wales, Reino Unido
Shireen Fatemi, M.D.
Kaiser Permanente of Southern California, Panorama City, CA, EE.UU.
J. Douglas Ferry, Ph.D.,
Beaumont Hospital, Southfield, MI, EE.UU.
Jayne Franklyn, M.D. Ph.D. F.R.C.P.
Queen Elizabeth Hospital, Birmingham, Reino Unido
Jeffery Garber M.D.
Harvard Vanguard Medical Associates, Boston, MA, EE.UU.
Daniel Glinoer, M.D.
University Hospital St.Pierre, Bruxelles, Bélgica
Timothy Greaves, M.D., F.A.C.P.
LAC-USC Medical Center, Los Angeles, CA, EE.UU.
B.J. Green
Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, EE.UU.
Ian Hanning, BSc., MSc.,MRCPath
Hull Royal Infirmary, Hull, Reino Unido
Charles D. Hawker, Ph.D., MBA
Salt Lake City, UT, EE.UU.
Georg Hennemann, M.D.
Erasmus University, Rotterdam, Holanda
Tien-Shang Huang, M.D.
College of Medicine, National Taiwan University, Taiwán
James Hurley, M.D.
New York Presbyterian Hospital, New York, NY, EE.UU.
William L Isley, MD
University of Missouri,Kansas City, MO, EE.UU.
Lois Jovanovic, MD
Sansum Medical Research Institute, Santa Barbara, CA, EE.UU.
George Kahaly M.D.
Gutenberg University Hospital, Mainz, Alemania
Laurence Kaplan, Ph.D.
Bellevue Hospital, New York, EE.UU.
Elaine Kaptein, M.D.
University of Southern California, Los Angeles, CA, EE.UU.
J. H. Keffer, M.D.
Melbourne Beach, FL, EE.UU.
Pat Kendall-Taylor, M.D.
Newcastle on Tyne, England, Reino Unido
Leonard Kohn, M.D.
Ohio University College of Osteopathic Medicine Athens, OH, EE.UU.
Annie Kung, M.D.
The University of Hong Kong, Hong Kong
Paul Ladenson, M.D.
Johns Hopkins Hospital, Baltimore, MD, EE.UU.
Peter Laurberg, M.D.
University of Aalborg, Aalborg, Dinamarca
P. Reed Larsen, M.D. FACP, FRCP
Harvard Medical School, Boston, MA, EE.UU.
John Lazarus, M.A. M.D., F.R.C.P.
University of Wales College of Medicine, Cardiff, Gales, Reino Unido
Charles Lewis, Jr., Ph.D.
Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, EE.UU.
Jon LoPresti, M.D., Ph.D.
University of Southern California, Los Angeles, CA, EE.UU.
Gustavo Maccallini, Bioch. Spec.
Hospital Carlos G. Durand, Buenos Aires, Argentina
Rui Maciel, M.D., Ph.D.
Department of Medicine, Federal University of Sao Paulo, Sao Paulo, Brasil
Susan J. Mandel, MD, MPH
Hospital of the University of Pennsylvania, Pennsylvania, EE.UU.
Geraldo Medeiros-Neto, M.D.
Hospital das Clinicas, Sao Paulo, Brasil
Jorge H. Mestman, M.D.
University of Southern California, Los Angeles, CA, EE.UU.
Greg Miller M.D.
Virginia Commonwealth University, Richmond, VA, EE.UU.
James J. Miller, Ph.D., DABCC, FACB
University of Louisville, Kentucky, EE.UU.
Marvin Mitchell, M.D.
University Massachusetts Medical Center, Jamaica Plain, MA, EE.UU.
John Morris, M.D.
Mayo Clinic, Rochester, MN, EE.UU.
Jerald C. Nelson, M.D.
Loma Linda University, California, EE.UU.
John T. Nicoloff, M.D.
University of Southern California, Los Angeles, CA, EE.UU.
Hugo Niepomniszcze, M.D.
Hospital de Clinicas, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina
Ernst Nystrom, M.D.
University of Goteborg, Suecia
Richard Pikner, M.D.
Charles University, Plzen, República Checa
Frank Quinn, Ph.D.
Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, EE.UU.
Peter Raggatt, M.D.
Addenbrooke's Hospital, Cambridge, Reino Unido
Robert Rude, M.D.
University of Southern California, Los Angeles, CA, EE.UU.
Jean Ruf, M.D.
Department of Biochemistry & Molecular Biology, Marsella, Francia
Remy Sapin, Ph.D.
Institut de Physique Biologique, Estrasburgo, Francia
Gerardo Sartorio, Bioch. Spec.
Hospital J.M. Ramos Mejía, Buenos Aires, Argentina
Steven I. Sherman, M.D.
MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, EE.UU.
Peter A. Singer, M.D.
University of Southern California, Los Angeles, CA, EE.UU.
Stephen Spalding, M.D.
VA Medical Center, Buffalo, NY, EE.UU.
Martin I. Surks, M.D.
Montefiore Medical Center, Bronx, NY, EE.UU.
Brad Therrell, Ph.D.
National Newborn Screening and Genetics Resource Center, Austin, TX, EE.UU.
Anthony D. Toft, M.D.
Edinburgh Royal Infirmary NHS Trust, Scotland, Reino Unido
Toni Torresani M.D.
University Children's Hospital, Zürich, Suiza
R. Michael Tuttle, M.D.,
Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, EE.UU.
Hidemasa Uchimura, M.D.
Department of Clinical Pathology, Kyorin University, Japón
Greet Van den Berghe M.D., Ph.D.
Department of Intensive Care Medicine, University of Leuven, Leuven, Bélgica
Lester Van Middlesworth, M.D., Ph.D.
University of Tennesse, Memphis, TN, EE.UU.
Paul Verheecke, M.D.
Centraal Laboratorium, Hasselt, Bélgica
Paul Walfish, C.M., M.D.,
University of Toronto, Ontario, Canadá
John P. Walsh, F.R.A.C.P. Ph.D.,
Sir Charles Gairdner Hospital, Nedlands, WA,Australia
Barry Allen Warner, D.O.
University of South Alabama College of Medicine, Mobile, AL, EE.UU.
Joseph Watine PharmD,
Laboratoire de biologie polyvalente, Hôpital Général, Rodez, Francia
Anthony P. Weetman, M.D.
Northern General Hospital, Sheffield, Reino Unido
Thomas Williams, M.D.
Methodist Hospital, Omaha, NE, EE.UU.
Ken Woeber, M.D.
UCSF, Mount Zion Medical Center, San Francisco, CA, EE.UU.
Nelson G, Wohllk MD,
Hospital del Salvador, Santiago, Chile

Apéndice B. - Programas de Control de Calidad
Externos para el Screening de Neonatos

• Australasia-Australasian Quality Assurance Program, National Testing Center 2nd Floor, National Women's Hospital, Claude Road, Epson, Auckland, Nueva Zelanda.
• Europa-Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie eV, Im Muhlenbach 52a, D-53127 Bonn, Alemania.
• América Latina - Programa de Evaluación Externa de Calidad para Pesquisa Neonatal (PEEC). Fundación Bioquímica Argentina. Calle 6 # 1344. (1900) La Plata, Argentina
• United Kingdom External Quality Assurance Scheme, Wolfson EQA laboratory, PO Box 3909, Birmingham, B15 2UE, Reino Unido.
• EE.UU.-Centers for Disease Control and Prevention (CDC), 4770 Buford Highway NE, Atlanta, GA 30341-3724, EE.UU.

(El programa UK NEQAS es el único que aplica un cargo a los participantes).

Apéndice C - Glosario de Abreviaturas

En el texto, algunas abreviaturas han sido traducidas al español de una manera que refleje su utilización más corriente, y se las menciona en el glosario en ambos idiomas.

AIH Amiodarone-Induced Hyperthyroidism: Hipertiroidismo inducido por amiodarona (HIA)
AITD Autoimmune Thyroid Disease: Enfermedad tiroidea autoinmune
ANS 8-Anilino-1-Napthalene-Sulphonic Acid: ácido 1,8 anilino naftaleno sulfónico
ATD Anti-Thyroid Drug Treatment: Tratamiento con fármaco anti tiroideo
CT Calcitonin: Calcitonina
CV Coefficient of Variation: Coeficiente de variación
DTC Differentiated Thyroid Carcinoma: Carcinoma diferenciado de tiroides (CDT)
FDH Familial Dysalbuminemic Hyperthyroxinemia: Hipertiroxinemia disalbuminémica familiar
FFA Free Fatty Acids: Ácidos grasos libres
FMTC Familial Medullary Thyroid Carcinomas: Carcinoma medular de tiroides familiar (CMTF)
FNA Fine Needle Aspiration: Punción aspirativa con aguja fina (PAAF)
HAAA Human anti-animal antibodies: Anticuerpos heterofílicos (humanos anti animal)
HAMA Human anti-mouse antibodies: Anticuerpos heterofílicos (humanos anti ratón)
T3L T3 libre
T4L T4 libre
HCC C-cell Hyperplasia: Hiperplasia de células C
HCG Human chorionic gonadotropin: Gonadotropina coriónica humana
IMA Immunometric Assay: Ensayo inmunométrico
L-T4 Levotiroxina
MEN Multiple Endocrine Neoplasia: Neoplasia endócrina múltiple (NEM)
MTC Medullary Thyroid Carcinoma: Carcinoma medular de tiroides (CMT)
NIS Sodium Iodide Symporter: Co-transportador Na+/I-
NTI Nonthyroidal Illness: Enfermedad no tiroidea
PBI Protein-bound Iodine: Yodo unido a proteínas
Pg Pentagastrina
PTH Parathyroid Hormone: Hormona Paratiroidea
RT3 T3 inversa (T3R)
RET RET Proto-oncogene: proto-oncogen RET
rhTSH Recombinant human TSH: TSH recombinante humana
RIA Radioinmunoensayo
T4 Tiroxina
T3 Triyodotironina
TBG Thyroxine Binding Globulin: Globulina fijadora de tiroxina
TBPA Thyroxine Binding Prealbumin: Prealbúmina fijadora de tiroxina
T4T Total Thyroxine: Tiroxina total
T3T Total Triiodothyronine: Triyodotironina total
TTR Transtiretina
Tg Tiroglobulina
TgAb Thyroglobulin Autoantibody: Autoanticuerpos anti tiroglobulina
TPO Thyroid Peroxidase: Peroxidasa tiroidea
TPOAb Thyroid Peroxidase Autoantibody: Autoanticuerpos anti-peroxidasa tiroidea
TBAb/TSBAb Anticuerpo bloqueante del receptor de TSH
TBII TSH Binding Inhibitory Immunoglobulins: Inmunoglobulinas que inhiben la unión de TSH (ensayo de radiorreceptor)
TRAb TSH Receptor Antibody: Anticuerpo anti-receptor de la TSH
TRH Thyrotropin Releasing Hormone: Hormona liberadora de TSH
TSAb Thyroid Stimulating Antibody: Anticuerpo estimulante tiroideo
TSH Thyroid Stimulating Hormone (Thyrotropin): Hormona estimulante de la tiroides (Tirotrofina)
WHO World Health Organization: Organización Mundial de la Salud (OMS)

Apéndice D - Agradecimiento

La publicación de estas recomendaciones en idioma Español fue autorizada por la National Academy of Clinical Biochemistry (www.nacb.org)
Agradecemos el respaldo del Laboratorio Abbott Int. para la difusión de esta Monografía en idioma Español.

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