TEMAS DE INTERÉS

Evaluación del riesgo materno-fetal y valores de referencia en el embarazo

Guías para la práctica en el laboratorio clínico

Este documento ha sido traducido con permiso de la National Academy of Clinical Biochemistry (NACB), Washington, DC. La NACB no se hace responsable de la exactitud de la traducción. Los puntos de vista presentados son los de los autores y no necesariamente los de la NACB.

ÍNDICE

• Preámbulo
• Sección I
Evaluación del riesgo materno-fetal y valores de referencia en el embarazo
• Sección II
Vacunación durante el embarazo
• Sección III
Screening prenatal del tercer trimestre y evaluación diagnóstica
• Sección IV
Screening prenatal del segundo trimestre: resultados de un amplio programa de screening
• Sección V
Evaluación diagnóstica de seguimiento en el embarazo de riesgo
• Sección VI
Guías para la práctica en el laboratorio clínico en la evaluación del embarazo de alto riesgo
• Sección VII
Prácticas actuales y guías para la evaluación del recién nacido
• Sección VIII
Screening metabólico del recién nacido
• Sección IX
Avances en el screening del recién nacido usando MS/MS
• Sección X
Recomendaciones para la medición de ácidos orgánicos urinarios
• Referencias
• Agradecimientos
• Apéndice A
• Apéndice B
• Apéndice C

COMITÉ DE LAS GUÍAS

EDITOR
John E. Sherwin, PhD, DABCC, FACB
Chief, Genetic Disease Laboratory, Department of Health Services of California, Richmond, CA

COMITÉ

Gillian Lockitch, MD, MBChB, FRCPC
Professor, Pathology & Laboratory Medicine, University of British Columbia; Director of Laboratories, and
Head, Department of Pathology and Laboratory Medicine, Children's and Women's Health Centre of British
Columbia, Vancouver, BC, Canada

Philip Rosenthal, MD, FAAP, FACH, FACG
Professor of Pediatrics and Surgery, University of California, San Francisco, CA

Stephanie Rhone, MD, RDMS, FRCSC
Clinical Assistant Professor, Department of Obstetrics and Gynecology and Centre for Healthcare Innovation and
Improvement, University of British Columbia and the Children's and Women's Health Centre of British
Columbia, Vancouver, BC, Canada

Laura A. Magee, MD
Internist (Medical Disorders of Pregnancy), Children's and Women's Health Centre of BC, Vancouver, BC,
Canada

Edward R. Ashwood, MD, FACB
Professor of Pathology, University of Utah, Director of Laboratories and Chief Medical Officer, ARUP
Laboratories, Inc., Salt Lake City, UT

Barbara M. Goldsmith, PhD, FACB
Director, Laboratory Services, Caritas St. Elizabeth's Medical Center, Boston, MA

Carol R. Lee, MS (ret.)
Beckman Coulter, Inc., Chaska, MN

Sharon Geaghan, MD
Clinical Laboratory, Lucile Packard Children's Hospital, Palo Alto, CA

David Millington, PhD
Duke University Medical Center, Pediatrics, Medical Genetics, Research Triangle Park, NC
Michael Bennett, PhD, FACB
Department of Pathology, Children's Medical Center of Dallas, Dallas, TX

OTRAS CONTRIBUCIONES

Peter von Dadelszen, PhD, MBChB, FRCSC, MRCOG
Perinatologist, Children's and Women's Health Centre of BC, Vancouver, BC, Canada

Bob Currier, PhD; George Helmer, PhD; and Fred Lorey, PhD
Genetic Disease Laboratory, State of California, Richmond, CA

Esta publicación se realiza con la ayuda de los siguientes Comités de la NACB:

COMITÉ DE PUBLICACIONES DE LA NACB

Kiang-Teck Yeo, PhD, DABCC, FACB (Chair)
Dartmouth-Hitchcock Medical Center and Dartmouth Medical School, Lebanon, NH

Charlie Hawker, PhD, DABCC, FACB
ARUP Laboratories, Inc., Salt Lake City, UT

Stanley Lo, PhD, DABCC, FACB
Children's Hospital of Wisconsin, Wauwatosa, WI

James Ritchie, PhD, FACB
Emory University Hospital, Atlanta, GA

Sayed Sadrzadeh, PhD, FACB
University of Washington School of Medicine, Seattle, WA

COMITÉ DE ASUNTOS EDUCATIVOS Y CIENTÍFICOS DE LA NACB

Catherine Hammett-Stabler, PhD, DABCC, FACB (Chair)
University of North Carolina, Chapel Hill, NC

Michael Bennett, PhD, FACB
Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA

D. Robert Dufour, MD, FACB
10316 Gainsborough Rd., Potomac, MD

Shirley Welch, PhD, DABCC, FACB
Kaiser Permanente NW Regional Laboratory, Portland, OR

PREÁMBULO DE LAS GUÍAS

Los niños no son solamente adultos pequeños...

La versión de las guías de la NACB del año 1997 se dedicó a aspectos especiales en torno al recién nacido y generó alrededor de 75 recomendaciones que incluían la obtención de especímenes, los intervalos de referencia y los análisis de gases en sangre. Había sugerencias para pruebas al instante, para tiempos de retorno, para el uso de analitos apropiados y específicos en esta población, pruebas de bilirrubina y de función hepática, TM y farmacocinética aplicada al recién nacido y una discusión sobre la detección de drogas ilícitas. Muchas de estas recomendaciones se mantienen vigentes en la actualidad.
Cuando se envió esta versión por primera vez en 2003, el comité creyó que era importante incluir y referirse al rol del laboratorio clínico en la evaluación del riesgo materno y fetal. Esta versión incluye guías para la realización de las pruebas de laboratorio y la evaluación del riesgo desde la confirmación del embarazo hasta el parto saludable, tanto para la madre como para el recién nacido, así como la detección precoz de problemas de salud por medio del screening del recién nacido.
Han emergido muchas tecnologías de pruebas point-of-care para la evaluación de los recién nacidos. Vale la pena, por lo tanto, incluir en estas guías el rol preponderante de las mismas dentro del laboratorio clínico neonatal.
La emergencia de nuevas tecnologías y marcadores a veces se produce a tal velocidad que no permite entenderlas, validarlas, ponerlas en práctica y revisarlas para incluirlas en estas guías. Por ejemplo, en el área del screening prenatal, existe mucha discusión acerca de dos marcadores del segundo trimestre, como el ITA y el Adam 12, pero aún no están en las prácticas de rutina, a diferencia de la Inhibina A. Todavía se discute ampliamente la cuestión del screening del primer trimestre y de la translucencia nucal. Una referencia potencial es el trabajo de David Wright e Ian Bradbury (BJOG 2005; 112: 80-83). La comercialización de nuevos marcadores para preeclampsia como los factores solubles de crecimiento endotelial vascular y los factores de crecimiento placentarios también tienen ahora bastante importancia.
Más fabricantes se han comprometido y han invertido en recursos para el desarrollo de rangos de referencia relacionados con la edad. A pesar de que los requerimientos del consentimiento informado causan preocupación, al momento de la publicación de estas guías existen varias iniciativas y estudios en desarrollo para mejorar los rangos neonatales y pediátricos.
Finalmente, cuando se comenzó esta guía, se realizaba MS/MS en tandem en pocos lugares. Año a año, nuevas aplicaciones se han trasformado en prácticas corrientes.

SECCIÓN I

Evaluación del riesgo materno-fetal y valores de referencia en el embarazo

El objetivo último de la atención materno-fetal de alta calidad es el nacimiento a término y libre de complicaciones de un bebé saludable de una madre saludable. Tanto los porcentajes de mortalidad materna como las tasas de mortalidad fetal han caído abruptamente en los países industrializados. En la primera década del siglo XX, en los Estados Unidos, la tasa de mortalidad materna era de 850 muertes por cada 100.000 nacimientos vivos, y la mortalidad fetal estaba en alrededor de 100 por 1.000 nacimientos vivos (1). Cerca del año 1995, la mortalidad materna en los Estados Unidos era del 7 por 1.000. En Canadá, el número total de muertes obstétricas/año desde 1993 a 1997 fue de 4,4 por 100.000 nacimientos vivos. La mortalidad infantil había disminuido durante esa época a aproximadamente 6-7 por 1.000 nacimientos en Canadá y en los Estados Unidos. En la mayoría de los países industrializados se han producido mejoras similares, pero en muchas partes del mundo, las tasas de mortalidad materna y perinatal siguen siendo altas.
Debido a que la mortalidad materna y perinatal han disminuido en muchos países, se ha ampliado el foco de la medicina perinatal con el fin de mejorar los indicadores de calidad críticos para la salud materna y fetal. Se han introducido amplios sistemas de vigilancia perinatal a niveles nacional, estatal o provincial. Estos sistemas controlan una variedad de indicadores, entre los que se incluyen las tasas de incidencia para incidentes adversos específicamente seleccionados, factores de riesgo en la conducta, y prácticas médicas. Estos sistemas recogen datos que constituyen la base para sofisticados programas de evaluación del riesgo y de manejo del cuidado materno-fetal. Un ejemplo de tal sistema es el Sistema de Vigilancia Perinatal Canadiense (1). Dentro de estos sistemas se determinan los indicadores más importantes de salud perinatal, se promueve un sistema de monitoreo, y se recogen datos que servirán de base para la evaluación de futuras estrategias de intervención.

Evaluación del riesgo en la salud materno-fetal: Definiciones y Principios

El manejo del riesgo es un proceso por medio del cual se define y evalúa el riesgo para poder prevenir los resultados adversos. La Tabla I define los términos usados en el manejo del riesgo (1).

Tabla I. Definiciones de los términos usados en el manejo del riesgo.

Las fuentes de riesgo pueden ser específicas o genéricas (es decir, comunes a todos los embarazos). Por ejemplo, existe un riesgo genérico a priori de que una mujer tenga un embarazo múltiple; sin embargo, algunas familias tienen un riesgo mayor. Si se está haciendo una fertilización in-vitro, el riesgo de embarazos múltiples también aumenta. Hay, por lo tanto, un mayor riesgo específico de embarazos múltiples, además del riesgo genérico o de los antecedentes. La exposición al riesgo puede ser voluntaria, como por el consumo de alcohol o de drogas ilícitas, o involuntaria, como por la exposición no prevista a un agente infeccioso.

Principios del manejo del riesgo

1. Identificar el riesgo de un resultado adverso.
2. Evaluar el impacto y la probabilidad del riesgo.
3. Cuantificar la importancia del riesgo.
4. Implementar un sistema de vigilancia para riesgos específicos.
5. Identificar la/s causa/s.
6. Identificar los modificadores o intervenciones.
7. Determinar las metas en las reducciones del riesgo.
8. Implementar intervenciones.
9. Utilizar sistemas de vigilancia para evaluar la eficacia de las intervenciones.
10. Revisar y modificar el enfoque estratégico tanto cuanto sea necesario para poder cumplir con las metas.

Enfoque basado en la evidencia para la reducción del riesgo

Los resultados elegidos para la reducción del riesgo se deben basar en la evidencia que claramente demuestre la eficacia de la estrategia de reducción. Los niveles de evaluación basados en la evidencia varían desde intervenciones con beneficios claramente demostrables por medio de la evidencia que surge de las pruebas controladas, pasando por aquellos en los que la evidencia del beneficio es fuerte, aunque no está establecida por pruebas randomizadas, hasta aquellos en los que la evidencia sobre la que se puede basar una recomendación es insuficiente. Para otras estrategias de intervención, se debe hacer un cuidadoso balance entre los beneficios demostrados y el riesgo de efectos adversos (2). En las próximas secciones de estas guías se discuten las intervenciones sugeridas durante el embarazo.

GUÍA 1: Estrategias de intervención para la evaluación del riesgo.
Deben basarse en beneficios claramente demostrados por medio de la evidencia que surge de pruebas controladas o donde la evidencia del beneficio sea fuerte, aunque no establecida por pruebas randomizadas.

Evaluación del riesgo materno-fetal y el laboratorio

El papel que tiene el laboratorio en las estrategias de manejo del riesgo varía con la estrategia y con el momento del embarazo. La Tabla 2 indica ejemplos de tales estrategias.

Tabla II. Ejemplo de estrategias de reducción del riesgo específico durante la gestación, basadas en el laboratorio, que disminuyen el riesgo perinatal en la diabetes.

Medicina materno-fetal y valores de referencia

El laboratorio es importante como generador de datos sobre los cuales se basan las decisiones de evaluación del riesgo y del manejo del embarazo. Los importantes cambios fisiológicos que se suceden a medida que avanza el embarazo ocasionan los correspondientes cambios en los rangos de referencia del mismo (3-6). En el feto y en el neonato, nacidos en diferentes etapas de maduración, se ven también diferencias importantes. El rango de los diferentes intervalos de referencia que deben comprenderse y tenerse en cuenta en la población pediátrica y obstétrica es distinto de aquel de la población adulta normal. En el Laboratorio Clínico Materno-Fetal y Pediátrico la utilización de los valores de referencia apropiados durante la gestación y el desarrollo adquieren una gran importancia.
A pesar de que el desarrollo y la validación de los intervalos de referencia es una actividad que está subestimada por las agencias de financiamiento, los valores de referencia específicos para el método y la población deberían ser un requisito fundamental para la interpretación de los datos clínicos y para la implementación de cualquier programa de manejo del riesgo. Los intervalos publicados pueden servir como guía que proporcione un indicio de la magnitud y dirección del cambio en los intervalos de referencia para una analito en particular en una población pediátrica u obstétrica (3-6). Sin embargo, es obligatorio que los laboratorios que realizan pruebas sobre especímenes de estas poblaciones únicas validen sus propios datos de referencia de acuerdo con los métodos específicos usados por ellos.

GUÍA 2: Rangos de referencia.
Los laboratorios que realizan pruebas sobre especímenes de mujeres embarazadas o pacientes pediátricos deberían desarrollar o validar intervalos de referencia específicos para la gestación y la edad, para cada analito ofrecido.

SECCIÓN II

Vacunación durante el embarazo

La vacunación de las mujeres embarazadas conlleva, en teoría, riesgos para el feto. Por lo tanto, las mujeres embarazadas solamente deberían recibir vacunación cuando no exista probabilidad alguna de que esa vacuna ocasione daños, cuando el riesgo de exposición a la enfermedad sea alto, y cuando la enfermedad constituyera un riesgo significativo para la madre y/o el feto. Cuando se deba dar una vacuna durante el embarazo, dilatar su administración hasta el segundo o tercer trimestre, de ser posible, es una precaución razonable para minimizar la preocupación por una posible teratogenicidad. Entre los riesgos potenciales para la madre se incluyen reacciones a la vacuna que podrían comprometer la gestación normal e inducir a un parto prematuro. Esos eventos no se han observado en mujeres inmunizadas durante el tercer trimestre del embarazo. Cuando se hacen presentes, las reacciones a la vacuna se han limitado a reacciones en el lugar donde se aplicó la inyección (7).

GUÍA 3: Vacunación anterior al embarazo.
Se recomienda que las mujeres que estén considerando un embarazo hagan que un profesional de la salud revise su estado de inmunidad y tengan la opción de ser vacunadas antes de la concepción.

En los Estados Unidos, las mujeres en edad de procrear deberían ya estar inmunizadas contra el sarampión, las paperas, la rubéola, el tétanos, la difteria y la poliomielitis como resultado de la inmunización en la niñez. Las únicas vacunas que se recomienda administrar a las mujeres embarazadas en los Estados Unidos son la del tétanos, la difteria y la gripe (7-11). A las mujeres embarazadas que no hayan recibido una dosis de refuerzo contra el toxoide de la difteria y el tétanos (DT) durante los 10 años anteriores, se les debería administrar una dosis de refuerzo. Las mujeres embarazadas que no estén totalmente inmunizadas o que lo estén parcialmente deberán completar la serie primaria. La inmunización de la mujer embarazada con el toxoide del tétanos al menos seis semanas antes del parto protege al recién nacido del tétanos neonatal al estimular la producción de anticuerpos IgG específicos que atraviesan la placenta. En todo el mundo, la inmunización materna con el toxoide del tétanos ha hecho que la incidencia del tétanos neonatal disminuyera de manera muy pronunciada sin evidencia de efectos adversos sobre la madre o el feto (12).
Las mujeres en el segundo y tercer trimestre de embarazo y en el puerperio temprano se encuentran en mayor riesgo de tener complicaciones y ser hospitalizadas a causa de la gripe (13). El riesgo aumenta aún más en ausencia de factores de riesgo subyacentes. El Comité Asesor sobre las Prácticas de Inmunización (ACIP) de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) recomienda la vacuna trivalente del virus de la gripe inactivada, para todas las mujeres que tengan más de 14 semanas de embarazo durante la estación de la gripe, y para todas las mujeres en condiciones de alto riesgo, independientemente de su etapa del embarazo (14).

GUÍA 4: Vacunación durante el embarazo.
Las mujeres con un embarazo de más de 14 semanas durante la estación de la gripe deberían vacunarse con la vacuna contra la gripe.
Las mujeres embarazadas deberán inmunizarse con el toxoide de la difteria y del tétanos (dT) para estar protegidas antes del parto.

Vacunas indicadas en circunstancias especiales durante el embarazo

Durante situaciones epidémicas o endémicas, las mujeres embarazadas pueden ser inmunizadas con vacunas contra el virus de la poliomielitis (inactivado o vivo atenuado), la hepatitis A, la fiebre amarilla y el meningococo. Entre las vacunas que durante el embarazo se les puede administrar a las mujeres en alto riesgo están la vacuna de la hepatitis B y la de los polisacáridos del neumococo.

Virus de la poliomielitis. No se recomienda la inmunización de rutina en adultos con vacunas de este virus. Sin embargo, las mujeres embarazadas que estén en alto riesgo por exposición endémica o epidémica pueden recibir la vacuna oral de la polio o la vacuna de la polio inactivada tal como lo recomiendan la ACIP y la Academia Norteamericana de Pediatría (15)(16).

Hepatitis. De ser indicadas, las vacunas contra la hepatitis A y la hepatitis B pueden ser administradas a una mujer embarazada (7-11). En comparación con los adultos, los bebés o niños de corta edad que adquieren una infección por la hepatitis B se encuentran en mayor riesgo de contraer enfermedad hepática grave e inclusive de morir a causa de la hepatitis, de enfermedad hepática crónica y de cáncer de hígado. La transmisión vertical de la hepatitis B se presenta en los recién nacidos de madres HBs-Ag positivas, con un 90% de riesgo de desarrollar una infección crónica si no hay intervención. El modo más efectivo de prevenir la transmisión del virus de la hepatitis B es la inmunización preexposición de los individuos susceptibles. Entre los factores de riesgo que podrían indicar la inmunización contra la hepatitis B de una mujer embarazada se pueden mencionar el uso de drogas inyectables, tener múltiples parejas sexuales, la exposición laboral a la sangre o a fluidos corporales, convivir o tener sexo con alguien que esté infectado. Las vacunas recombinantes de ADN anti-hepatitis B actualmente autorizadas que contienen proteína HBs-Ag son seguras e inducen una respuesta de anticuerpos protectores y duraderos en más del 90% de los adultos. A pesar de que no hay información disponible sobre la seguridad de estas vacunas para el feto en desarrollo, no se anticiparía ningún riesgo ya que las vacunas contienen antígeno de superficie no-infeccioso.
La trasmisión vertical del virus de la hepatitis A de la madre al recién nacido es rara. Se recomienda la inmunización post-exposición con la vacuna anti-hepatitis A en adultos. A pesar de que la información sobre su seguridad para mujeres embarazadas es limitada, el riesgo para el feto es considerado bajo o no existente debido a que las vacunas actualmente autorizadas en los Estados Unidos contienen proteínas virales inactivadas y purificadas obtenidas de cultivos de células de fibroblastos humanos diploides infectadas con HAV.
El embarazo es en general una contraindicación para la administración de todas las vacunas a virus vivos. Sin embargo, se deberían hacer excepciones cuando la susceptibilidad y la exposición sean altamente probables y la enfermedad represente un riesgo mayor para la madre y/o el feto que el que implicaría la inmunización.

Fiebre amarilla. La infección por fiebre amarilla da por resultado un síndrome viral de leve a severo, asociado con alta mortalidad. Se recomienda la inmunización con la vacuna a virus vivo atenuado (cepa 17D) para todos los individuos de nueve meses de edad o mayores que vivan en o estén viajando a áreas endémicas o en las que las leyes internacionales lo exijan para viajar desde y hacia ciertos países. En las áreas de alto riesgo, las mujeres deberían haber sido inmunizadas antes del embarazo. La vacuna contra la fiebre amarilla puede aplicársele a una mujer embarazada que esté frente a un importante riesgo de verse expuesta a una infección (tal como podría suceder durante los viajes internacionales). De todos modos, sería prudente posponer los viajes, de ser posible, hasta el nacimiento del bebé, ya que un posible caso de infección congénita asintomática en un niño de Trinidad fue informado luego de que la madre fuera inmunizada durante el primer trimestre (17).

Sarampión, papera, rubéola, etc. Las vacunas contra el sarampión, las paperas, la rubéola y la varicela, que son vacunas a virus vivos, están contraindicadas en el embarazo. Sin embargo, debido a que estas enfermedades pueden ocasionar afecciones importantes en las mujeres embarazadas y/o en el feto, debe hacerse todo lo posible para inmunizar a las mujeres susceptibles a estas enfermedades antes de que queden embarazadas (7). Las mujeres en edad de procrear deberían esperar al menos tres meses luego de la vacunación con estas vacunas a virus vivos antes de quedar embarazadas. Las mujeres que están embarazadas pero no vacunadas deberían vacunarse luego del parto. La evidencia en la actualidad sugiere que la administración involuntaria de la vacuna de la rubéola a las mujeres embarazadas susceptibles rara vez, si es que alguna vez, ocasiona defectos congénitos. El efecto de la vacuna de la varicela en el feto es desconocido.

Meningitis. Las mujeres embarazadas pueden inmunizarse con la vacuna del meningococo cuando existe un riesgo sustancial de infección, como por ejemplo durante una epidemia. La vacuna consiste en polisacáridos capsulares bacterianos purificados. Las mujeres embarazadas inmunizadas con una dosis única de la vacuna del meningococo tuvieron buenas respuestas de los anticuerpos, transmitieron el anticuerpo a través de la placenta y protegieron al bebé durante los primeros meses de vida (18).
S. pneumoniae es la causa más común de infección bacteriana invasiva y de otitis media en los niños menores de cinco años. La inmunización materna contra el neumococo es una estrategia alternativa para proteger a los niños pequeños hasta que puedan producir una respuesta adecuada a la inmunización activa, especialmente en los grupos de alto riesgo. Las vacunas contra el polisacárido del neumococo administradas a mujeres embarazadas durante el tercer trimestre del embarazo han resultado ser seguras para las mujeres embarazadas y sus hijos y han transferido cantidades moderadas de anticuerpos al recién nacido (19).
Durante el embarazo, ciertas pruebas de laboratorio se realizan de rutina en todas las mujeres para su control. Algunas de esas pruebas se usan para diagnosticar problemas mientras que otras se utilizan como screening para determinar los riesgos de que se presenten defectos congénitos o de transmisión de enfermedades al recién nacido. Las pruebas se pueden realizar en muestras de sangre, orina o del cuello del útero. Muchos de los problemas que así se detectan pueden ser tratados durante el embarazo. En muchos estados (de los Estados Unidos) la realización de algunas de estas pruebas para mujeres embarazadas es obligatoria por ley.

Sífilis. La sífilis es una enfermedad de transmisión sexual. A todas las mujeres se les debería realizar un screening serológico para sífilis en los primeros meses del embarazo con una prueba no-treponémica [el Venereal Disease Research Laboratory Slide Test (VDRL) o el Rapid Plasma Reagin (RPR)] y nuevamente en el momento del parto (20). En áreas que tienen una alta ocurrencia y en pacientes con alto riesgo de sífilis, debería realizarse una prueba no-treponémica adicional al comienzo del tercer trimestre del embarazo (semana 28). Durante el embarazo, pueden producirse pruebas falso-positivas de baja titulación con anticuerpos no-treponémicos. La prueba de anticuerpos no-treponémicos debería ser confirmada como falso positiva con una prueba de anticuerpos treponémicos (Fluorescent Treponemal Antibody Absorption Test (FTA-ABS). Cuando una mujer embarazada tiene el resultado de una prueba no-treponémica reactivo y el resultado de la prueba treponémica sigue siendo negativo, entonces se confirma la prueba falso positiva.

GUÍA 5: Screening para sífilis.
En todas las mujeres embarazadas debería realizarse un análisis para sífilis en los primeros momentos del embarazo.

Rubéola. Las mujeres en la pos-pubertad que no tengan documentación que dé evidencia presuntiva de que están inmunizadas contra la rubéola deberían ser inmunizadas, a menos que estén embarazadas (21). A las mujeres en la pos-pubertad se les debería aconsejar que no queden embarazadas hasta tres meses después de la vacunación. Se debería hacer el screening prenatal de rutina para detectar la inmunidad contra la rubéola y administrársele la vacuna contra la rubéola a las mujeres susceptibles durante el período posparto inmediato antes de dárseles el alta.

GUÍA 6: Inmunización contra la rubéola
El screening prenatal de rutina para detectar la inmunidad contra la rubéola, y la administración de la vacuna contra la rubéola a mujeres susceptibles, debería realizarse tres meses antes de la concepción o inmediatamente después del parto.

Virus de la hepatitis B. Es esencial la realización de pruebas serológicas para el antígeno de superficie B (HBs-Ag) a todas las mujeres embarazadas para poder identificar a los bebés que necesiten una inmunoprofilaxis pos-exposición comenzando en el nacimiento, para prevenir la infección perinatal con el virus de la hepatitis B (22). En las pacientes de alto riesgo, se puede indicar la repetición de la prueba en el tercer trimestre. La inmunoprofilaxis pos-exposición con la globulina inmune de la hepatitis B (HBIG) y la vacuna de la hepatitis B puede reducir de manera sustancial la incidencia de la transmisión materno-neonatal del virus.

Virus de la hepatitis C. La seroprevalencia entre mujeres embarazadas en los Estados Unidos se estima en 1-2%. La trasmisión materno-neonatal se estima en un 5%. La coinfección con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) ha estado asociada con un mayor riesgo de transmisión perinatal de HCV (un aumento seis veces mayor). La hepatitis C puede ocasionar cirrosis, carcinoma hepatocelular, falla hepática y la muerte. La hepatitis C es en la actualidad la principal indicación para un transplante de hígado en los Estados Unidos. Tanto la Academia de Pediatría de los Estados Unidos como los Centros para el Control y Prevención de la Enfermedad recomiendan que todos los niños nacidos de madres infectadas con el virus de la hepatitis C o que tengan factores de riesgo para esa infección sean analizados para la misma (23). La mayoría de las mujeres infectadas son asintomáticas y no saben de su infección. Las dos pruebas más importantes para el diagnóstico de la infección por HCV en el laboratorio son ensayos para anticuerpos de HCV y ensayos para detectar el ácido nucleico HCV (ARN). El diagnóstico por medio de los ensayos de anticuerpos implica un screening inicial por enzimo-inmunoanálisis (EIA). Los resultados positivos repetidos se confirman por medio del ensayo por immunoblot recombinante (RIBA). Ambos ensayos detectan los anticuerpos IgG. En la actualidad no hay ningún ensayo de IgM disponible. Los ensayos de PCR se usan comúnmente en la práctica clínica para el diagnóstico temprano de una infección y para identificar infecciones en los recién nacidos cuando el anticuerpo sérico materno (IgG), que traspasa la placenta, interfiere con la capacidad de detectar anticuerpos producidos por el recién nacido. Realizar pruebas de hepatitis C a todas las mujeres puede no ser costo-efectivo en la actualidad. Sin embargo, se podrían garantizar pruebas selectivas basadas en los factores de riesgo.

GUÍA 7: Pruebas de Hepatitis B y C.
Realizar pruebas serológicas para hepatits B a todas las mujeres embarazadas, por medio de la prueba de antígeno de superficie de la hepatitis B.
Realizar pruebas serológicas para hepatitis C a las mujeres embarazadas, por medio del un screening de enzimo-inmunoanálisis (EIA) si está clínicamente indicado o solicitado.

Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). El VIH es el virus que ocasiona el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Más del 90% de los niños infectados en los Estados Unidos adquirieron su infección con VIH de sus madres. La importante reducción en el SIDA perinatal que se produjo en años recientes se debe a la intervención exitosa con zidovudina administrada a las mujeres embarazadas infectadas con VIH. Se recomienda que a todas las mujeres embarazadas se les ofrezca asesoramiento y pruebas con consentimiento para el VIH (24). (La realización de pruebas de infección con VIH no es típica dentro de la mayoría de los exámenes de sangre de rutina para que no haya riesgo de discriminación en el trabajo, en la escuela y con el cuidado de los niños). Los adultos desarrollan anticuerpos para el VIH dentro de las 6-12 semanas posteriores a la infección. Los bebés nacidos de madres infectadas por VIH tienen anticuerpos adquiridos a través de la placenta y por lo tanto, son seropositivos desde el momento del nacimiento. La detección de ácido nucleico de VIH, por medio de PCR del ADN extraído de células mononucleares de sangre periférica es la prueba que se prefiere para el diagnóstico de la infección por VIH en los niños. A los bebés nacidos de madres infectadas con VIH se les deberían realizar pruebas para ADN VIH por PCR durante las primeras 48 horas de vida. Ya que existe la posibilidad de que haya contaminación con la sangre materna, no se debería utilizar sangre del cordón umbilical para la prueba. Se debería realizar una segunda prueba a los 1-2 meses de vida. Se recomienda una tercera prueba a los 3-6 meses. En cualquier circunstancia en que una prueba dé positiva, se debería repetir inmediatamente para su confirmación. Se considera que un bebé está infectado si dos pruebas separadas dan positivas. Se excluye una infección si dos muestras de ADN VIH por PCR son negativas al realizarlas luego del mes 1 de vida y/o si se obtuvo una muestra a los 4 meses de vida o más tarde (24).

GUÍA 8: Prueba de VIH.
A todas las mujeres embarazadas se les debería hacer una evaluación de su estado de VIH por medio de la correspondiente prueba de anticuerpos luego de obtener el consentimiento informado. Según los resultados de la prueba se debe dar asesoramiento.

SECCIÓN III

Screening prenatal en el primer trimestre y evaluación diagnóstica

Esta sección del documento abordará la utilidad del screening de la semana 11 a la 14, detalles de la técnica de translucencia nucal (TN), la asociación entre TN y los defectos del cromosoma, los métodos de screening combinados para los defectos cromosómicos, y la importancia de una TN anormal en presencia de un cariotipo normal. También se abordará de una manera integrada el manejo de la clínica, la ecografía y del laboratorio en el embarazo ectópico.

Utilidad de la ecografía de la semana 11 a la 14

Confirmación de la viabilidad. Es obvio el papel que tiene la ecografía hacia el fin del primer trimestre en la confirmación de la viabilidad fetal. Esto tiene un impacto importante en el bienestar materno (y coparental), especialmente ante una historia de pérdida de embarazo recurrente o tratamiento de sub-fertilidad.

Precisión en la fecha. La precisión en la fecha del embarazo puede ser invalorable en presencia de fechas inseguras o de ciclos menstruales irregulares, particularmente si se tienen que tomar decisiones clínicas difíciles en el límite de la viabilidad fetal (23-24 semanas). El momento óptimo para intervenciones tales como diagnóstico prenatal (bioquímico, ecográfico o invasivo) o inducción del parto posterior a la fecha, requiere del conocimiento exacto de la edad gestacional, la cual se determina de la manera más confiable por medio de la ecografía del primer trimestre. En ese momento, la ecografía transvaginal ofrece precisión de 4-7 días, en tanto que la misma sería de 7-10 días cuando se realiza en las semanas 18-20 (25).

Diagnóstico de embarazos múltiples: amnionicidad y corionicidad. La ecografía del primer trimestre diagnostica de manera adecuada las gestaciones múltiples y es confiable para determinar el número de coriones y amnios.
La determinación del número de coriones es más precisa en las semanas 6-9 de gestación, con una membrana o septum grueso entre los sacos gestacionales presentes en las gestaciones multi-coriónicas. El signo (l) lambda de un embarazo dicoriónico se ve mejor a las semanas 10-14. A medida que la edad gestacional aumenta, la membrana dicoriónica se vuelve más delgada, haciendo que el signo lambda sea menos confiable luego de la semana 16.
Los embarazos monocoriónicos están caracterizados por la ausencia de un septum, o la ausencia del signo lambda. Sin embargo, como el signo lambda en los embarazos dicoriónicos puede desaparecer luego de la semana 16, su ausencia no es diagnóstica de una embarazo monocoriónico. La amnionicidad en los embarazos monocoriónicos puede determinarse por el número de sacos vitelinos y la visualización de la membrana (26).

Diagnóstico precoz de anomalías importantes. Los informes de diagnóstico de anomalías por medio de la ecografía del primer trimestre incluyen defectos como los del sistema nervioso central (SNC) (acrania/anencefalía); de la pared abdominal (onfalocele); del tracto urinario (megacistitis); del esqueleto (agenesia caudal); y del sistema cardiovascular (26).

Anomalías cromosómicas: Translucencia Nucal (TN). La translucencia nucal (TN) es un área sonolucente en la región nucal del feto que se observa en el primer trimestre, y que normalmente se resuelve en el segundo trimestre. Una mayor translucencia nucal está asociada con la aneuploidía cromosómica, defectos del nacimiento y síndromes genéticos (25)(27).
El estándar para TN. Existe un estándar establecido para TN para el cual se requiere de capacitación certificada (26-28). La ecografía se realiza en las semanas 11-13 cuando la distancia cráneo-caudal es de 45-84 mm, por ecografía transvaginal (TV) o transabdominal (TA). La posición fetal debería ser de flexión neutral, y con 75% de la imagen del feto en vista medio-sagital, excluyendo el líquido amniótico. Habiendo ubicado el punto de máxima amplitud, el "caliper" se coloca sobre las líneas del borde interno nucal y el borde interno del pliegue nucal (en la Figura 1 A y B se muestran típicos ejemplos).

Figura I.
A. Feto normal, TN 2.0 mm.
B. Trisomía 21, 12 semanas, TN 3.5 mm.

Certificación de TN. Se lleva a cabo por medio de un proceso en tres etapas: primero, un curso teórico (curso de un día y examen con calificación (examen MCQ); luego capacitación práctica con un libro de registro de 50 imágenes; finalmente, se completa con una sesión observada (sesión de dos horas o video de revisión de 4 casos).

Certificación de calidad permanente. Luego de completar la certificación, se instala un software que evalúa el riesgo y proporciona vigilancia por medio de una auditoría de 6 meses que incluye la evaluación cualitativa de las imágenes y la evaluación cuantitativa de la distribución de las mediciones dentro de la base de datos del sitio.

Incremento en la TN y aneuploidía. Un incremento en la TN se encuentra asociado con las trisomías 21, 18 y 13, triploidía, y Síndrome de Turner (45 XO). El riesgo ajustado por TN combina un riesgo de antecedente en la mujer (relacionado con la edad) y la medición de TN del índice de embarazo (Figura 2).

Figura 2. TN y riesgo de trisomía según edad materna (27).

Marcadores bioquímicos en el primer trimestre. El objetivo de incluir los marcadores bioquímicos en el screening del primer trimestre es similar a aquel usado en el screening para marcador de embarazo triple o cuádruple que se ha aceptado ampliamente para el segundo trimestre, a saber, para comprobar la presencia de fetos aneuploides sin aumentar de manera importante la tasa de falsos positivos. Los marcadores integrados en este enfoque son la PAPP-A (proteína A del plasma asociada al embarazo) y la b-hCG libre (29)(30). Este enfoque da cuenta del impacto de la edad gestacional (la PAPP-A aumenta y la b-hCG libre disminuye con la edad gestacional) (29).

Integración de la TN y los resultados de laboratorio del primer o segundo trimestre. Es posible combinar los beneficios de la medición de la TN con los resultados de laboratorio del primer o segundo trimestre. Teniendo en cuenta un 5% en la tasa de falsos positivos (aceptada para un screening basado en la edad, que sigue siendo el estándar de oro en toda América del Norte), Gilbert et al. (25) concluyeron que un enfoque integrado del primer y segundo trimestre sería el más costo-efectivo. Sin embargo, probablemente exista una aceptabilidad limitada por parte de las mujeres que deseen concluir su diagnóstico prenatal lo antes posible y por parte de los médicos clínicos a los que se les deba pedir que retengan un resultado de TN anormal hasta contar con los resultados de las pruebas de laboratorio en la semana 15 (Tabla III).

Tabla III. La "tasa de detección" teórica y la "tasa informada" del screening para Trisomía 21, utilizando una tasa de falsos positivos del 5% (25).

TN, resultados de laboratorio del primer trimestre, y otras trisomías. Además del screening para Trisomía 21 (síndrome de Down), la TN y un laboratorio integrado son efectivos en el screening para las otras trisomías más comunes, las trisomías 13 y 18 (25)(28)(31). Si se establecen los límites de screening positivos en TN>3,3 MOM (múltiplos de la media), PAPP-A<0,18 MOM y b-hCG libre<0,28 MOM se detectará un 89% de embarazos afectados por Trisomía 18 (32). Para la Trisomía 13, TN>2,9 MOM, PAPP-A<0,25 MOM, y b-hCG libre<0,51 MOM van a dar lugar a una tasa de detección del 90% (30).

¿Cuál es el impacto del screening del primer trimestre en la tasa de pérdida de embarazos, posterior a un diagnóstico prenatal invasivo? Utilizando la edad materna avanzada (EMA) Ž35 y y el screening con los tres marcadores, por cada 60 amniocentesis se puede detectar un feto afectado por Trisomía 21, al costo de la pérdida de un feto normal por cada tres fetos afectados por Trisomía 21 que se detectan. Si se emplea un screening integrado del primer trimestre, se necesitan 12 amniocentesis para detectar un caso de Trisomía 21 y se pierde un feto normal por cada 15 casos de Trisomía 21 que se detectan (25)(32).

¿Qué significa una TN aumentada si el cariotipo da normal? En presencia de un cariotipo normal, una mayor TN se encuentra asociada con mayores riesgos de engrosar la lista de síndromes anatómicos y genéticos. Entre los defectos anatómicos se incluyen defectos cardíacos, hernia de diafragma, onfalocele, Body stalk anomaly, secuencia de deformación fetal aquinésica, y displacia esquelética (28). Por ejemplo, entre los fetos cromosómicamente normales, el riesgo de defectos cardíacos es de 0,8 por 1.000 embarazos para fetos con un NT <5to centil para edad gestacional; el riesgo aumenta a 195 por 1000 fetos con una TN >5,5 mm (26).
Entre los síndromes genéticos asociados con una mayor TN se incluyen el síndrome de Noonam, el síndrome de VACTERL, el síndrome de Zellweger, de Joubert, de Meckel-Gruber y el de Nance-Sweeny (28).
Un aumento de la TN solamente no constituye una anomalía fetal pero las tasas de aborto y muerte perinatal aumentan inclusive cuando se descartan otras anomalías estructurales o genéticas (28). Souka et al. (28) hallaron que la tasa de nacimientos vivos sanos entre los fetos con una TN de 3,0-4,4 mm era del 90%; que con una TN 4,5-6,4 mm era del 80%; y que con una TN 6,5 mm, era del 45%.
¿Es el hueso nasal fetal el próximo refinamiento del screening de la ecografía de las semanas 11 a 14? En un estudio de observación, Cicero et al (31) hallaron que se detectaba ausencia del hueso nasal en los fetos con Trisomía 21 en las semanas 11-14 de gestación. Esta observación debe confirmarse en series realizadas con equipos de avanzada en otros centros.

Argumento en favor de que el screening del primer trimestre sea el estándar de la atención. El objetivo último de las intervenciones prenatales es el de mejorar la ecuación de evaluación del riesgo, al evaluar quién se beneficiaría más y arriesgaría lo menos posible en las pruebas invasivas. Existe evidencia de que la TN integrada con los resultados del laboratorio del primer o del segundo trimestre mejora la detección de aneuploidía y de otros fetos en riesgo, al tiempo que reduce los riesgos derivados de las pruebas invasivas para los fetos normales, especialmente si se lo compara con el estándar actual de atención, el screening basado en la edad (25-27)(32).
Sin embargo, cualquier programa de screening que introduzca este enfoque debe cumplir con la capacitación y los estándares de aseguramiento de la calidad adecuados. El aseguramiento de la calidad es crucial para mantener tasas de detección óptimas al tiempo que se minimiza la tasa de falsos positivos. La medición de TN debería realizarse en un contexto técnico que permita un tiempo adecuado y esa medición nunca debe ser aproximada, ya que una mala imagen equivale a mala información. Todos los programas de screening tienen que tener acceso a un programa de computación que integre la edad materna, su etnicidad y si es fumadora o no, con la edad gestacional, los hallazgos de la ecografía y de laboratorio, para proporcionar un riesgo modificado relacionado con la edad.
Este screening se puede llevar a cabo dentro del contexto de la atención clínica integrada del primer trimestre que coordine el cuidado de las mujeres que hayan tenido amenazas de aborto, abortos inevitables, abortos incompletos y abortos fallidos (33); embarazo ectópico posible o confirmado (34); y otras complicaciones del primer trimestre. Tanto el Informe Confidencial sobre Muertes Maternas (Confidential Enquiries into Maternal Deaths) del Reino Unido, el Colegio de Obstetras y Ginecólogos del Reino Unido y expertos Norteamericanos recomiendan esa atención clínica que utiliza modalidades clínicas, ecográficas y de laboratorio (34)(35). La atención clínica temprana para la evaluación del embarazo ha resultado ser costo-efectiva (33).

Embarazo ectópico

El manejo del embarazo ectópico ha mejorado de manera incalculable desde el desarrollo simultáneo de la ecografía transvaginal y la medición cuantitativa rápida de b-hCG (34)(35). La concentración de la b-hCG debería subir en más del 66% cada dos días en un embarazo intrauterino viable. Cuando la b-hCG sea >1.500 IU/L, un polo fetal intrauterino debería ser claramente visible transvaginalmente. De manera similar, la b-hCG >15.000 IU/L debería estar asociada con un movimiento cardíaco fetal detectable. La b-hCG debe interpretarse en conjunción con los hallazgos de la ecografía tales como la presencia o ausencia de una masa adnexal y/o fluido peritoneal libre (sangre). Si no se observa ningún embarazo intrauterino definido, entonces debe considerarse una seudodecidualización. El embarazo heterotópico (la presencia de embarazos dobles, uno intrauterino y otro extrauterino) debe considerarse siempre, particularmente en el contexto de la tecnología reproductiva asistida.

Tratamiento médico del embarazo ectópico. Se logra usando metotrexato (un antagonista del folato que es letal para el tejido coriónico) que está indicado en casos en los que la mujer está hemodinámicamente estable, no hay embarazo intrauterino detectado por ecografía, el embarazo ectópico es <4 cm de diámetro y no hay evidencia de ruptura. Las contraindicaciones relativas al metotrexato son una actividad cardíaca fetal visible y una b-hCG>10.000 mIU/mL, entre otras.
Antes de administrar metotrexato, se deben realizar los siguientes análisis: hemograma completo, y pruebas de función renal y hepática. El metotrexato se administra en una relación de 50 mg por m2 de superficie corporal, intramuscular, como dosis única. Luego del metotrexato, la b-hCG puede subir durante los primeros tres días, pero cerca del día siete debería haber una reducción de al menos un 15%. Si no, se debería dar una dosis de repetición de metotrexato luego de un hemograma completo y de las pruebas de función renal y hepática. Una vez que se nota una respuesta, se repite b-hCG semanalmente hasta que sea negativa. Utilizando este enfoque, el 87% de los embarazos posteriores son intrauterinos y sólo el 13% repiten ectópicos.
Nuevamente, los expertos recomiendan que se incluya este enfoque dentro de una atención clínica integrada, con protocolos establecidos (34)(35). En este contexto, se puede lograr un ahorro en los costos (U$S 3.000 por paciente tratado), una menor morbididad y una mejor satisfacción para la paciente.

GUÍA 9: Prueba del primer trimestre
• Los hospitales que ofrecen servicios obstétricos y/o ginecológicos deberían desarrollar Guías Clínicas de Evaluación Temprana del Embarazo para modernizar la atención de las mujeres con temas relacionados al diagnóstico en el primer trimestre. Las mismas deberían conectar los servicios obstétricos, de ecografía y de laboratorio.
• El screening materno basado en la edad ya no debería aceptarse como "estándar de oro" para el diagnóstico prenatal invasivo, ya que está asociado con bajas tasas de detección de aneuploidía y con pérdidas evitables de fetos diploides.
• Para detectar aneuploidía debería usarse una integración de la edad materna, la translucencia nucal y el screening bioquímico. Hasta que se conozcan los resultados de las pruebas controladas randomizadas, se deberían determinar las unidades sobre la base del equilibrio de la evidencia, ya sea para ofrecer un screening integrado del primer trimestre o un screening del primer trimestre de dos pasos (translucencia nucal, PAPP-A y b-hCG) y de segundo trimestre (bioquímica cuádruple).
• Si a un feto que tiene una translucencia nucal anormal, se le descubre que es diploide, se le debería hacer una ecocardiografía fetal.
• Si un feto tiene una translucencia nucal anormal, pero se descubre que es diploide y tiene un screening anatómico ecográfico normal, debería considerarse con mayor riesgo de tener consecuencias adversas y someterlo a mayor vigilancia fetal el resto del embarazo.
• La translucencia nucal debería sugerirse sólo después de una capacitación y certificación adecuadas, con acceso a los programas de computación integrados y a garantía de calidad continua.
• El manejo médico seguro y efectivo del embarazo ectópico se predice en los esfuerzos coordinados de los servicios de obstetricia, ecografía y del laboratorio.

SECCIÓN IV

Screening prenatal del segundo trimestre: Resultados de un amplio programa de screening

Más de dos millones de mujeres fueron estudiadas para buscar defectos del tubo neural en un programa establecido bajo la autoridad legislativa del Código de Reglamentaciones de California. Esta sección describe la historia de ese programa y sus resultados.

Historia y descripción general del Programa
Expandido de Screening de AFP en California

La Rama de Enfermedades Genéticas (GDB) del Departamento de Servicios de Salud de California comenzó en 1985 un screening prenatal para los defectos del tubo neural a través de la medición de la alfa-fetoproteína materna (AFP) (36). Más de dos millones y medio de mujeres (2.621.849) fueron estudiadas entre 1985 y 1995. EL panel del analito se amplió en 1995 para llegar a incluir dos marcadores adicionales en el suero materno, la gonadotrofina coriónica (hCG) y el estriol no conjugado (uE3) (37). Con el agregado de estos marcadores, la GDB también comenzó un programa de screening del Síndrome de Down y Trisomía 18. Desde el inicio del programa de screening del marcador triple hasta fines de 2001 se estudiaron más de dos millones trescientas mil mujeres (2.329.429).
El programa de screening se estableció bajo la autoridad legislativa del Código de Reglamentaciones de California, Título 17, División 1, Capítulo 4, Subcapítulo 9. Tal como lo especifican las reglamentaciones, los profesionales del cuidado prenatal deben ofrecerles el programa de screening a mujeres bajo su atención entre las semanas 15 y 20 de gestación. Estas mujeres luego firman un documento indicando que dan su consentimiento para el screening o que no lo aceptan. A las mujeres que brindan su consentimiento para el screening se les extrae una muestra de sangre que se envía para su análisis. A cada paciente se le cobra un arancel que paga su seguro médico o MediCal.
El análisis se realiza en uno de los ocho laboratorios regionales1 que tienen contrato con la GDB. Al llegar al laboratorio, se le da ingreso al espécimen, e inclusive se determina si el mismo es adecuado para el análisis.
Los análisis se realizan en múltiples Instrumentos AutoDelphia (Perkin-Elmer Life Sciences, Boston MA) y se utiliza fluorometría tiempo resuelta con reactivos que provee el fabricante.
Los laboratorios regionales actúan bajo la dirección del Laboratorio Central de Enfermedades Genéticas (GDL) que es el responsable del aseguramiento de la calidad (QA). Los resultados diarios se monitorean utilizando materiales de control de calidad internos preparados en ocho concentraciones distintas, y también monitoreando las medias de las pacientes, las medias de cada corrida analítica, y pruebas de excelencia externas periódicas. Los resultados que pasan las mediciones de QA se envían a la computadora central para ser interpretados. La interpretación de los resultados de laboratorio depende no solamente de los resultados analíticos sino también de un número de factores demográficos, siendo el principal la edad gestacional. Los valores típicos de los tres analitos cambian durante el embarazo (38). Para crear una escala común, los valores se convierten en múltiplos de la media (MOMs) dividiendo por la media de la población para la fecha dada de gestación. Por lo tanto, la media general MOM debería ser de 1.00. Esta MOM se ajusta teniendo en cuenta el peso corporal (como sustituto del volumen de sangre) y la etnicidad. Para aquellas mujeres que son diabéticas insulino-dependientes se requiere de un mayor ajuste. El screening en los embarazos dobles también requiere de un ajuste especial.
El screening para los defectos del tubo neural (y los efectos de la pared abdominal) se basa en valores de corte fijos en la MOM de AFP de 2,5 para embarazos simples y de 4,5 para gestaciones múltiples (39). Esta elección de corte da por resultado una tasa positiva de aproximadamente 1,5% y una tasa de detección en exceso del 80% para los más comunes de estos defectos: anencefalía, espina bífida (abierta), onfalocele y gastrosquisis.
El screening para el Síndrome de Down se basa en una estimación del riesgo (40). La edad de la mujer presenta el riesgo a priori que se ajusta basándose en la tasa de probabilidad de los valores del analito en los embarazos con Síndrome de Down comparados con los embarazos no afectados. La estimación del riesgo resultante se considera positiva si el riesgo es mayor o igual a 1:190 en la mitad del trimestre. Esta elección de valor de corte de riesgo ofrece una tasa inicial positiva de screening de 7-8%. Aproximadamente un tercio de las mujeres con screening inicial positivo tienen edades gestacionales sobreestimadas, dando resultados falsamente positivos. La tasa de detección del programa de screening excede el 60%. Debido a que los parámetros de la población en embarazos dobles afectados son desconocidos, el screening allí se realiza ajustando las MOMs de los analitos a los niveles correspondientes en un embarazo simple, y aplicando el algoritmo de riesgo.
El screening para Trisomía 18, de manera similar, se basa en el riesgo. El riesgo a priori nuevamente se basa en la edad: el riesgo de Trisomía 18 es aproximadamente una décima parte del riesgo de Síndrome de Down. El estriol no conjugado (uE3) es un marcador particularmente importante para la Trisomía 18, por lo que las muestras en las que el uE3 se considera inválido no reciben estimación del riesgo para Trisomía 18. Las gestaciones múltiples tampoco se analizan para Trisomía 18. Además, los fetos afectados están frecuentemente sujetos a retardos en el crecimiento, por lo que no se permiten cambios a la estimación inicial de la edad gestacional.
El personal de siete oficinas regionales de la Coordinación del AFP Expandido avisa al profesional de los cuidados prenatales sobre los resultados positivos. El Coordinador confirma los datos demográficos y otros datos sobre los que se basa el resultado positivo. Luego a la paciente se la deriva a uno de los Centros de Diagnóstico Prenatal Aprobados por el Estado (PDC) para los procedimientos de diagnóstico. Hay en la actualidad 27 Centros de Diagnóstico Prenatal Completos con 109 oficinas satélites en todo California.
En los PDC, a la paciente se le brinda asesoramiento genético, se le practican detalladas ecografía y amniocentesis para el diagnóstico, si fuera indicado. El Programa de Screening del AFP Expandido reintegra los costos de estos servicios de seguimiento a los Centros de Diagnóstico Prenatal con los aranceles que se cobran por el screening.
Este resumen del programa de screening sirvió de base para la consideración de dos puntos significativos en la evaluación y el monitoreo.

La evaluación de los lotes de kits (41)

El laboratorio central (GLD) también es responsable de evaluar los nuevos lotes de reactivos. Los nuevos lotes de un kit se comparan con el lote del kit existente. Esta comparación se realiza usando material de control de calidad y materiales de referencia que se testean durante un período de 4 días en 2 instrumentos diferentes. Los lotes de los kits deben coincidir dentro del 3% o se le devuelve el lote del kit al fabricante para que lo revise y, si fuera necesario, para que lo reformule. Solamente los lotes del kit que coinciden dentro de los límites del 3% y exhiben una precisión aceptable hasta 5% se ponen en uso. La utilización de materiales de referencia evita el fenómeno de arrastres de kit a kit ya que a todos los lotes se los compara con un material desconocido. (Ver Tabla IV para resultados de muestras de la evaluación de un lote de kit).
De vez en cuando, un ensayo puede tener una nueva formulación. Si las pruebas preliminares de aseguramiento de la calidad demuestran que la diferencia entre el nuevo ensayo y el actual excederá el 10%, entonces será necesario realizar pruebas paralelas con los dos ensayos para que el nuevo pueda ser interpretado con las medias correctas, es decir, con medias derivadas del ensayo mismo (Tabla V).
También es importante monitorear la variación del ensayo. Los mayores CV (coeficientes de variación) llevan a que la distinción entre los embarazos afectados y los no afectados se desdibuje. El resultado es una tasa mayor de falsos positivos y una tasa de detección menor.

Tabla IV. Validación del nuevo lote del kit.

Tabla V. El efecto de la reformulación del ensayo de estriol no conjugado.

Monitoreo de medias y tasas positivas
(Figuras 3 y 4)

A nivel de la población, el resultado fundamental del programa de screening es la tasa positiva del mismo, el porcentaje de mujeres que se identifican para el seguimiento (41). Los cambios en esta tasa, en cualquier dirección que sea, pueden ser significativos: si son demasiado altos, demasiadas mujeres estarán sujetas a procedimientos invasivos, sin mencionar el costo del seguimiento; si son demasiado bajos, se identifican muy pocos fetos afectados.
Además, el monitoreo de la tasa de screening positiva puede marcar la necesidad de nuevos ajustes. En los comienzos de la experiencia del Programa de California con las pruebas con marcador triple, observamos una significativa variación en las tasas positivas de screening entre los laboratorios regionales. Un análisis más detallado mostró que la media para estriol variaba con el tiempo desde la obtención de la sangre. Debido a esto, el Programa implementó ajustes para tiempos de tránsito cortos y una política para invalidar el estriol cuando el ensayo se practicaba luego de ocho días de extraída la sangre.
El monitoreo de las medias de la población es una herramienta que ayuda a identificar por qué varían las tasas positivas de screening. La etnicidad es una fuente significativa de variación. Ahora ajustamos los tres analitos para etnicidad -cada uno de diferente manera- basándonos en las medias observadas por grupo étnico. Es importante recoger información de etnicidad en la población y también monitorear las diferencias en las medias de los subgrupos para proporcionar la base de un ajuste.
Un segundo ajuste importante es el peso materno. En este caso, es necesario colocar a la población en grupos del mismo tamaño para realizar la comparación. En muchos casos, los deciles serán suficientes. Se realiza la regresión de una función apropiada (logarítmica o recíproca) del analito de la MOM media en cada grupo, contra el peso promedio. El resultado da una dependencia funcional que puede aplicarse en general a la población.
Otros factores de segmentos menores de la población que dan lugar a ajustes dentro del programa de California son la diabetes y los mellizos. En otros programas puede haber ajustes por el tabaquismo, la historia clínica previa, el número de embarazos y si hay fertilidad asistida (42).
Las MOMs medias representan el centro de la distribución de población, pero los cortes de screening se encuentran lejos en la distribución. Consecuentemente, pequeños cambios en las MOMs medias pueden asociarse a grandes cambios en las tasas positivas del screening. El screening para la Trisomía 18 es particularmente sensible a este fenómeno.

Figura 3. Medias del ensayo de monitoreo y tasas positivas del screening para síndrome de Down.
Los datos se muestran para la fecha del último período menstrual.

Figura 4. Medias del ensayo de monitoreo y tasas positivas del screening para síndrome de Down.
Los datos se muestran para la fecha de la ecografía.

GUÍA 10: Ensayos de screening.
Ensayo de Alfa-Feto Proteína (AFP)
• El coeficiente de variación no debería exceder el 5%. La precisión debería estar dentro del 3% de lote a lote.
Ensayo de Gonadotrofina Coriónica (hCG)
• El coeficiente de variación no debería exceder el 5%. La precisión debería estar dentro del 3% de lote a lote.
Estriol no conjugado (uE3)
• El coeficiente de variación no debería exceder el 7%. La precisión debería estar dentro del 5% de lote a lote.
• Debido a que el uE3 no es estable cuando se lo mantiene a temperatura ambiente, los programas deberían monitorear el tiempo desde la recolección del espécimen hasta su análisis, y desechar los especímenes que tengan una antigüedad tal que puedan mostrar algún deterioro.
El programa de Screening
• Debido a que los tres analitos exhiben variación por raza, se deberían recoger datos para ajustar las MOMs de manera apropiada, si la corrección que se necesita es mayor que el 10%.
• No deberían repetirse las pruebas de los resultados positivos iniciales debido a la correlación de ensayos sucesivos y al fenómeno de regresión de la media.
• Los programas que realizan un screening en el segundo trimestre deberían considerar agregar inhibina A y/o el antígeno del trofoblasto invasivo (ITA), anteriormente conocido como hCG hiperglicosilada (HhCG).

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