FEDERACIÓN INTERNACIONAL DE QUÍMICA CLÍNICA Y CIENCIA DE LABORATORIO CLÍNICO

Indicaciones clínicas para los ensayos de proteínas plasmáticas: transtiretina (prealbúmina) en inflamación y desnutrición*

Federación Internacional de Química Clínica y Laboratorio Clínico (IFCC)
Comité en Proteínas Plasmáticas (C-PP) de la División Científica de la IFCC.

A. Myron Johnson^1,*, Giampaolo Merlini², Joanna Sheldon³, Kiyoshi Ichihara⁴

1. Departments of Pediatrics and Obstetrics & Gynecology, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, NC, USA
2. Biotechnology Research Laboratories, Fondazione Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico Policlinico San Matteo, Department of Biochemistry, University of Pavia, Pavia, Italy
3. Protein Reference Unit, St. George's Hospital, Blackshaw Road, London, UK
4. Faculty of Health Sciences, Yamaguchi University School of Medicine, Ube, Japan

* Este trabajo de posición fue encargado por la IFCC, pero no representa ninguna postura oficial de la IFCC.
Autor para correspondencia: Andrew Myron Johnson, MD,
610 Bruton Place South, Greensboro, NC 27410-4660, USA
Telefono: q1-336-292-2072; Fax: q1-919-966-1999,
E-mail: amyronj@earthlink.net

Esta traducción fue autorizada por la IFCC. Sin embargo, la IFCC no acepta ninguna responsabilidad por la exactitud de la misma. El documento definitivo continúa siendo el original en inglés.

Resumen

Existe un gran número de circunstancias que se encuentran asociadas con menores concentraciones de transtiretina (TTR) o prealbúmina en suero. La más común de ellas es la respuesta a la fase aguda, que puede deberse a inflamación, malignidad, trauma o muchos otros trastornos. Algunos estudios han demostrado que el tiempo de internación puede reducirse con una terapia nutricional basada en concentraciones de TTR, pero muchos otros estudios recientes han demostrado que las concentraciones de albúmina, transferrina y transtiretina se correlacionan con la severidad de la enfermedad subyacente y no con indicadores antropométricos de hipo o desnutrición. Hay pocas enfermedades, si es que existe alguna, en las que la concentración de esta proteína por sí misma es de más utilidad para el diagnóstico, el pronóstico o el seguimiento que otros hallazgos clínicos. En la mayoría de los casos, la concentración en suero de proteína C-reactiva es adecuada para la detección y el monitoreo de las respuestas de fase aguda y para el pronóstico. A pesar de que el sobre-diagnóstico y tratamiento de la desnutrición proteica presuntiva probablemente no sea perjudicial para la mayoría de los pacientes, el hecho de no poder detectar otras causas de reducción de las concentraciones (tales como infecciones bacterianas serias o malignidad) de las así llamadas proteínas viscerales o hepáticas podría posiblemente originar mayor morbilidad o inclusive mortalidad. Además de estas advertencias, los ensayos para TTR tienen un nivel de incertidumbre ("imprecisión") relativamente alto. La evaluación clínica -historia y examen físico- deberían continuar siendo los pilares de la evaluación nutricional.

Palabras clave: Inflamación; Desnutrición; Prealbúmina; Transtiretina

INTRODUCCIÓN

El tema de cómo diagnosticar, cuantificar y hacer un mejor seguimiento de la desnutrición proteica (DP) tanto en situaciones médicas agudas como en crónicas ha sido tema de debate durante muchos años ^(1-6). Muchos investigadores sienten que la evaluación clínica (historia clínica y examen físico, con o sin mediciones antropométricas) constituye el mejor método y el más fácil, particularmente porque es parte de las prácticas del buen cuidado del paciente (7). Otros prefieren mediciones directas y objetivas, tales como mediciones antropométricas o impedancia bioeléctrica (BI) (8). Sin embargo, muchos clínicos y bioquímicos prefieren un medio de diagnóstico de laboratorio y de seguimiento rápido y fácil. Con este objetivo, en los últimos años han estado en primera plana las pruebas de distintas proteínas en plasma (algunas veces llamadas proteínas hepáticas, viscerales o secretorias en suero), y se han recomendado muy frecuentemente la albúmina, la transferrina y la prealbúmina (transtiretina; TTR).
ótesis de que las bajas concentraciones de una o más de estas tres proteínas indican DP y un no muy buen pronóstico ^(4-6)(9). Por el contrario, varios informes y revisiones sugieren que la especificidad de las menores concentraciones es demasiado baja para un diagnóstico de DP, especialmente si no se consideran otras condiciones que puedan dar lugar a confusión ^{(1-2)(10)(11)}. La proteína C-reactiva (PCR, como marcador de inflamación) y el índice de masa corporal son probablemente mejores ayudas de pronóstico en la mayoría de los casos, como se ha demostrado en los pacientes con falla respiratoria en etapa final ⁽¹²⁾.
ómo pueden o no pueden relacionarse con DP, con recomendaciones para el uso (o no uso) de las pruebas TTR en el diagnóstico. Esta discusión se centra en la TTR debido a que es la proteína más comúnmente utilizada para este propósito; sin embargo, también es apropiado realizar comentarios similares para la albúmina y la transferrina ^(1-3).
Al lector se lo refiere a estas y otras revisiones recientes para observar discusiones y referencias adicionales a favor y en contra del ensayo de TTR para la evaluación de la nutrición.
La edición de diciembre de 2002 de Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM) está completamente dedicada a trabajos sobre distintos aspectos de TTR con presentaciones que reflejan los dos argumentos.

BIOQUÍMICA Y FISIOLOGÍA DE LA TRANSTIRETINA

Estructura
La TTR es una proteína globular, no glicosilada, con una masa molecular de 54,98 kDa ⁽¹³⁾. Con una molécula compleja de proteína ligante de retinol (RBP 21 kDa) ⁽¹⁴⁾, la masa total es de aproximadamente 76 kDa, la cual es todavía muy pequeña como para expandirse fuera del espacio vascular tan rápido como lo hacen la albúmina (66.3 kDa) o la transferrina (79.6 kDa); por consiguiente, un poco menos que el 50% de cada una de estas proteínas es normalmente intravascular ⁽¹⁵⁾.

Función
La proteína con migración anódica hacia la albúmina en una electroforesis de suero de rutina no tamizada con un pH: 8.6 se notó inicialmente que ligaba a tiroxina (T4) y por lo tanto se le dio el nombre de prealbúmina ligante de tiroxina o TBPA ^{(13) (16)}. Sin embargo, posteriormente se demostró que ligaba a la triiodotironina (T3) y a la proteína ligada a holo-retinol (RBP con retinol, o vitamina A) también, y se le cambió el nombre a transti(roxin)retin(ol) para marcar su función de transporte dual ⁽¹⁷⁾. La TTR es un tetrámero de cuatro subunidades idénticas. A pesar de que cada uno de los cuatro manómeros tiene un sitio de unión para RBP, el tetrámero liga sólo a una molécula de RBP con alta afinidad y posiblemente a una segunda con menor afinidad ⁽¹⁸⁾. La afinidad de unión para apo-RBP (RBP sin retinol) es muy baja, y la pérdida de retinol (por ej. por absorción por los tejidos) da por resultado la separación y excreción renal de apo-RBP libre, que da cuenta de la vida media biológica tan corta de RBP de 3,5 h ⁽¹⁹⁾. Cada monómero de TTR también tiene dos sitios de unión para hormonas tiroideas, pero la unión de una molécula de T3 o T4 reduce de manera significativa la afinidad del segundo sitio. La afinidad de unión para T3 es más baja que para T4. El complejo TTR-RBP transporta normalmente aproximadamente 20% de las hormonas tiroideas circulantes (al 70% lo transporta la globulina transportadora de TBG, al resto la albúmina) y 90%-95% de retinol/vitamina A. El complejo es más importante para el transporte de retinol que para las hormonas tiroideas.

Síntesis
ática es sintetizada por las células parenquimales hepáticas o, en el feto, el endotelio del saco vitelino ⁽²⁰⁾. El control o la síntesis que realiza el hígado depende del factor nuclear C/EBP, que es homólogo con el factor nuclear de interleukina (IL-6).
Cuando la estimulan las citoquinas de la fase aguda del tipo de la IL-6 que incrementan la síntesis de los reactivos de la fase aguda positiva, inclusive la PCR, el suero amiloide-A, la a1-antitripsina, entre otras, la TTR mRNA se regula hacia abajo de manera significativa y se disminuye la síntesis y concentraciones en plasma, como sucede también con la albúmina y la transferrina ⁽²¹⁾. También se sintetizan pequeñas cantidades de TTR por medio del plexo coroideo, el páncreas ⁽²²⁾ y la retina ⁽²³⁾, pero probablemente no afecten la concentración de proteínas en suero.

Catabolismo
La TTR se cataboliza en el hígado en primer lugar, y por pérdida excretoria vía riñones y tracto gastrointestinal. Su vida media biológica es de aproximadamente 2,5 días ⁽²⁴⁾ y no se ve alterada por el estrés o por inflamación aguda ⁽²⁵⁾.

Aspectos genéticos
La codificación genética para TTR está ubicada en el cromosoma 18q ⁽²⁶⁾. Existen más de 100 variantes genéticas, entre las que se incluyen unas pocas que tienen afinidades de unión crecientes o decrecientes para hormonas tiroideas, aunque con eutiroidismo clínico.
Muchas de las variantes genéticas están asociadas con la deposición de amiloide en el tejido, que da por resultado un grupo de amiloidosis autosómicas hereditarias dominantes ^(27-29). Las concentraciones de TTR en plasma son esencialmente normales en estas alteraciones y no son de ayuda para el diagnóstico. No obstante, algunas variantes de hecho muestran movilidad electroforética alterada.

Intervalos de referencia
én nacidos, aumentan lentamente hasta alcanzar un máximo en la quinta década de la vida y luego se reducen lentamente. La mayoría de los estudios han demostrado concentraciones más bajas en las mujeres premenopáusicas, probablemente debido al efecto de los estrógenos. Los intervalos de referencia seleccionados por edad y sexo, con valores trazables/rastreables a CRM 470 ⁽³⁰⁾, se presentan en la Tabla I.
Asociaciones clínicas con concentraciones aumentadas o disminuidas de TTR en plasma
Las concentraciones de TTR en suero se ven influidas por una importante cantidad de factores, tal como se sintetiza a continuación:

A) Aumento de la concentración
1. Aumento de síntesis: corticosteroides exógenos o esteroides anabólicos; agentes no esteroides antiinflamatorios (NSAIDS); factor-1 de crecimiento (IGF-1) del tipo de la insulina, ya sea endógeno o exógeno.
2. Menor catabolismo: falla renal crónica; daño tubular renal.
3. Cambios debidos a la posición o al estado de hidratación: posición de parado antes de la toma de la muestra; deshidratación aguda.

B) Concentraciones normales
1. Ausencia de enfermedad (y de otros factores que alteren la concentración).
2. Algunas formas de desnutrición: anorexia nerviosa; restricción de proteínas; deficiencia aislada de vitamina A.

C) Disminución en la concentración
1. Edad: infancia; niñez y edad avanzada. (Tabla I).
2. Síntesis disminuida: respuesta a la fase aguda (infección, inflamación, trauma, malignidad, etc.); administración de IL-6; estrógenos (endógenos o exógenos); inanición aguda; enfermedad hepática moderada a severa (probablemente debida en parte a inflamación y/o estrógeno); enfermedad tiroidea, especialmente bocio endémico.
3. Cambios debidos a la posición: mayor permeabilidad vascular; ascitis o líquido pleural; posición recostada previa a la toma de muestra (por ej., en los pacientes postrados); hemodilución aguda.
4. Mayor pérdida/catabolismo: pérdida de sangre aguda; enteropatía con pérdida de proteínas; síndromes nefróticos.

Tabla I. Intervalos de referencia seleccionados para transtiretina por edad y sexo.

TRANSTIRETINA, INFLAMACIÓN Y DESNUTRICIÓN PROTEICA

Aspectos históricos
La insinuación de que los ensayos de proteínas plasmáticas podrían ser de utilidad para evaluar desnutrición surgió de estudios de niños con kwashiorkor y marasmo en los países del Tercer Mundo.
kwashiorkores secundario a la ingesta de carbohidratos como fuente de energía casi exclusivamente, mientras que el marasmo se refiere a la desnutrición general, es decir, de todo tipo de energía ⁽³¹⁾. Como es de esperar, las proporciones de ruptura proteica son mayores en el marasmo que en el kwashiorkor ⁽³²⁾. En ambos casos, las concentraciones de albúmina pueden ser muy bajas; sin embargo, un muy alto porcentaje de tales pacientes, y quizás todos ellos sufran enfermedades infecciosas, infestaciones parasitarias (ambas asociadas con respuestas de fase aguda), pérdida proteica gastrointestinal [en marasmo o kwashiorkor marásmico, pero no kwashiorkor típico; ⁽³³⁾] o sus combinaciones.. El kwashiorkior también está asociado con edema y ascitis, los cuales alteran la distribución de proteínas.
La albúmina tiene una vida media en plasma relativamente larga [² 19 días; ⁽³⁴⁾]. Una vez planteada la hipótesis de que la DP estaba asociada con una menor producción hepática de proteínas, comenzó una búsqueda de proteínas de vida más corta con concentraciones que también disminuían junto con la de la albúmina y que, por lo tanto, reflejaban más acertadamente el estado del paciente al momento de la toma de muestra. Las concentraciones de tales proteínas, hipotéticamente deberían reflejar más rápidamente cualquier disminución causada por una pobre ingesta de proteínas, o un aumento luego de la iniciación de una terapia. En primer lugar se utilizó transferrina; sin embargo, la deficiencia de hierro y los estrógenos (entre otras cosas) están asociados con mayor síntesis y concentración de esta proteína en plasma, por lo que se reduce la sensibilidad de las concentraciones a la menor ingesta de proteína. La prealbúmina (TTR) entonces se transformó en la proteína de elección por su vida media más reducida de ² 2,5 días ⁽³⁵⁾. La RBP también ha sido considerada pero resulta más difícil de analizar y, debido a su unión con TTR, generalmente se encuentra presente en concentraciones proporcionales a aquellas de TTR. Las proporciones de RBP/TTR son bajas en la inflamación aguda. Por lo tanto, el uso de retinol plasmático y de concentraciones de RBP para evaluar la nutrición en pacientes con procesos inflamatorios podría dar por resultado un sobre-diagnóstico ⁽³⁶⁾.
Varios estudios han hallado que tanto como un 50% -o inclusive más- de los pacientes hospitalizados tienen bajas concentraciones de TTR en suero y se sugiere que deben de estar asociadas -en algunos estudios al menos- con un pronóstico pobre. La presencia de bajas concentraciones en personas mayores en particular ha sido citada por algunos como evidencia de que la DP es muy común en este grupo, con un consiguiente pobre pronóstico ⁽³⁷⁾. Sin embargo, las bajas concentraciones en este grupo etario es más probable que estén relacionadas con la edad solamente ⁽³⁰⁾ o asociadas con respuestas de fase aguda ⁽³⁷⁾. Las menores concentraciones se deben en parte a una disminución en la concentración de IGF-1 relativa a la edad que dan por resultado una menor síntesis hepática de varias proteínas ⁽³⁸⁾.

Respuesta de fase aguda
Las concentraciones en plasma de todas las proteínas "nutricionales" también se ven afectadas por muchos factores adicionales. La así llamada respuesta a la fase aguda (RFA) es el más significativo y común de los factores.
Como respuesta a cualquiera de las afecciones, como es el caso de inflamaciones (infecciosas, autoinmunes u otras), traumas (inclusive por cirugía), malignidad y necrosis tisular, el organismo actúa sintetizando un gran número de citoquinas. Entre ellas se encuentran interleuquinas y factores de necrosis tumoral que inducen (incrementan) la síntesis de los reactantes de fase aguda (PCR, amiloide A en suero, procalcitonina, a1-antitripsinina, a1-antiquimotripsina, a1-glicoproteína ácida, haptoglobina, y muchas otras proteínas) e inhiben o reducen la síntesis y las concentraciones en plasma de otras, entre las que se incluye la albúmina, la TTR y la transferrina ⁽³⁹⁾. Tal como se notó anteriormente, la administración de IL-6 también está asociada con la regulación hacia debajo de la síntesis y con menores concentraciones en suero de estas proteínas (21) (40). Los pacientes con sepsis severa o daños múltiples a menudo tienen concentraciones de TTR muy bajas, inversamente relacionadas con las concentraciones de PCR y que son directamente proporcionales a las concentraciones de IGF-1, las que también caen en RFA severa (41).
La administración de complejos de IGF-1/BP-3 (proteína-3 ligando) provoca una rápida suba de TTR, RBP y trasferrina en estos pacientes (42). Las concentraciones en suero en RFA pueden reducirse más por extravasación del espacio vascular, hemodilución y probablemente por un mayor consumo en asociación con inflamación o trauma.

Desnutrición proteico-calórica
Un gran número de estudios han demostrado una presuntiva correlación de las concentraciones de TTR con el nivel de nutrición proteico calórica ^(3-6). Sin embargo, uno de los problemas con la mayoría de los estudios que utilizan sólo la TTR para diagnosticar DP es que no evaluaban otras causas de las bajas concentraciones, especialmente para RFA, o de factores que puedan aumentar las concentraciones, como es el caso de las drogas anti-inflamatorias o anabólicas. Inclusive cuando se analizan los reactivos de fase aguda positiva ⁽⁴³⁾ o las citoquinas inflamatorias ⁽⁴⁴⁾ y se las encuentra elevadas, se considera que las bajas concentraciones de TTR se deben a la nutrición y no a la RFA. Además, muchos estudios usan argumentos circulares, utilizando concentraciones de TTR como factor principal para el "diagnóstico" de DP, y luego considerando que las mismas concentraciones sean el resultado de DP.
Los estudios que utilizan proporciones, entre los que se incluyen PCR/TTR ⁽⁴⁵⁾ y el índice pronóstico inflamatorio y de nutrición o PINI ⁽⁴⁶⁾, consideran que las altas proporciones son indicativas tanto de inflamación como de DP; sin embargo, en gran medida, el componente predominante de las proporciones muy elevadas es, en cualquier caso, una PCR en suero elevada. Sólo la TTR puede justificar el incremento de estas proporciones en al menos dos o tres veces; mientras que inclusive la inflamación leve puede estar asociada con un incremento de 10 veces o más en la concentración de PCR y en el valor del índice. Las muy altas proporciones (ej.›20) son claramente indicativas de RFA y no de DP. No hay estudios que indiquen que la DP sola (es decir, sin inflamación) influya en las concentraciones de PCR. Estas son primariamente, si no exclusivamente, elevadas por citoquinas proinflamatorias asociadas con la RFA. Los aumentos en las concentraciones de las "proteínas nutricionales" durante el tratamiento de la inflamación o la recuperación de un trauma o de una cirugía, a menudo atribuibles a reemplazo nutricional, se correlacionan con la normalización de las concentraciones de PCR en suero y por consiguiente con menor RFA ^(47-49). Además, el tratamiento con corticosteroides o muchos agentes antiinflamatorios no esteroides (por ejemplo, la aspirina) se encuentra asociado con mayores concentraciones de TTR ⁽²¹⁾, como lo que sucede en el tratamiento con esteroides anabólicos ⁽⁵⁰⁾.

Desnutrición generalizada
Tal como se indicó antes, el kwashiorkor y el marasmo, particularmente en los países del Tercer Mundo, están generalmente asociados con infecciones e infestaciones parasitarias, especialmente del tracto gastrointestinal. Por lo tanto, en la mayoría de los casos se encuentra presente una significativa RFA, a menudo asociada con pérdida proteica gastrointestinal, aunque no está claro cuánto de la hipoproteinemia observada con estas alteraciones se debe a factores individuales. En los países desarrollados, la anorexia nerviosa es la causa más común de "marasmo", con desnutrición profunda generalizada, pero no generalmente con otras condiciones que den lugar a confusión, como la inflamación ⁽⁵¹⁾. Varios estudios recientes han demostrado que las tres proteínas antes mencionadas (albúmina, transferrina y TTR) se encuentran presentes en concentraciones normales en la mayoría de los pacientes con anorexia nerviosa, inclusive en presencia de caquexia severa ⁽⁵¹⁾ ; en un estudio, se observaron alteraciones significativas solamente para concentraciones de C3, C4 y de transferrina ⁽⁵²⁾. Además, la restricción de proteína dietaria en el largo plazo está asociada con concentraciones normales de estas proteínas en ausencia de inflamación.
La cirugía es un potente estímulo para RFA. En el posoperatorio, las concentraciones de TTR disminuyen, independientemente de si hay ingesta calórica óptima ⁽⁵³⁾. Por el contrario, en la inanición aguda total, las concentraciones de TTR y de RBP pueden disminuir en un 30-40% durante los primeros 2-4 días, seguidas por las concentraciones de albúmina y transferrina luego de aproximadamente 4 días ^(39)(54). Sin embargo, un estudio halló que solamente las concentraciones de transferrina caían sólo con la inanición, mientras que las concentraciones de transferrina y prealbúmina disminuían con inanición más estrés o RFA ⁽⁵⁵⁾. La respuesta observada con la inanición es similar a la que se observa con la inyección de IL-6 ⁽³⁹⁾, una de las citoquinas implicadas en la inducción de RFA. Los pacientes que padecen enfermedad de Alzheimer y desnutrición pero que tienen marcadores inflamatorios normales no muestran cambios en las concentraciones séricas de albúmina y de TTR durante la terapia (9); las "bajas" concentraciones de estas dos proteínas pueden deberse sólo a la edad en estos pacientes. La terapia nutricional en esos pacientes origina un mayor índice de masa corporal (IMC), mayor circunferencia del músculo del brazo y densidad del pliegue del tríceps, pero sin un incremento en las concentraciones de albúmina, prealbúmina u homocisteína ⁽⁵⁶⁾.

Deficiencia de Vitamina A
La síntesis de Apo-RBP no se ve afectada por la deficiencia de vitamina A, pero la falta del ligando retinol da por resultado acumulación de RBP intrahepático y menores concentraciones de suero ⁽⁵⁷⁾. Sin embargo, la privación de vitamina A no disminuye la síntesis o la emisión de TTR por medio de células del parénquima hepático.

Enfermedad renal
Las concentraciones de TTR en suero han sido utilizadas durante mucho tiempo para el seguimiento de pacientes con falla renal crónica (FRC), especialmente aquellos en hemodiálisis. LA FRC está comúnmente asociada con una mayor TTR en suero, presumiblemente debido a menor absorción tubular y degradación de RBP, aunque las concentraciones disminuyen con la inflamación o la desnutrición ⁽⁵⁸⁾. El RBP en suero también aumenta con el daño renal ⁽⁵⁹⁾. Se ha demostrado que las concentraciones correlacionan de manera inversa, pero fuertemente, con concentraciones de PCR, IL-6 y procalcitonina ⁽⁶⁰⁾, lo que sugiere que los bajos niveles son primariamente el resultado de enfermedad inflamatoria. Los bajos niveles sobre-predicen el número de pacientes en riesgo de desnutrición per se al menos en 1/3 si se lo compara con la evaluación dietética estándar ⁽⁶¹⁾. Además, los marcadores de inflamación solos (por ej. PCR e IL-6) son mejores predictores del resultado que los así llamados "marcadores nutricionales" ⁽⁶²⁾.

Pronóstico clínico y tratamiento
A pesar de que algunos investigadores han sugerido que menores concentraciones de las tres proteínas "nutricionales" en los pacientes hospitalizados reflejan el estado y el pronóstico nutricional, otros consideran que en realidad reflejan la severidad de la enfermedad. Tal como se indicó anteriormente, en estados inflamatorios agudos o traumáticos, las concentraciones de TTR se reducen a tanto como la mitad o más en unos pocos días, con lo que el grado de reducción muestra una fuerte correlación negativa con los reactantes de fase aguda positivos tales como PCR y orosomucoide (a1- glicoproteína ácida).
óstico clínico también se correlacione en gran medida con estos marcadores RFA, y por consiguiente con la severidad de la enfermedad más que con la desnutrición ⁽⁴⁸⁾. Un informe de un reciente simposio expresa que los cambios en los "marcadores nutricionales", incluida la TTR, no predicen el resultado clínico ⁽¹¹⁾.
Unos pocos estudios han estimado los múltiples métodos de evaluación de la nutrición: historia médica y cuestionarios, examen clínico, mediciones antropométricas, y mediciones de índices corporales, además de las concentraciones de proteína en plasma ^(3)(11). El análisis de regresión múltiple ha demostrado que, luego de la corrección para RFA y/o las mediciones antropométricas, las concentraciones de albúmina, prealbúmina, transferrina o sus combinaciones indican una respuesta inflamatoria y no están significativamente asociadas con el estado nutricional o el pronóstico ⁽⁴⁹⁾. Este ultimo estudio concluyó en que las concentraciones de las proteínas comúnmente asociadas con desnutrición se reducen sólo por hambre pre-terminal en ausencia de inflamación, y que la menor síntesis observada con inflamación explica tanto las bajas concentraciones de estas proteínas como el aumento del riesgo cardiovascular en los pacientes ⁽⁴⁹⁾.
Se ha probado que el ensayo de TTR seguido de una ingesta proteico-calórica para aquellos pacientes con bajas concentraciones reduce el tiempo de internación en los hospitales. Sin embargo, existen también informes contradictorios que no encontraron relación entre la respuesta de la concentración de TTR y el tiempo de internación. Si no se utiliza ninguna evaluación independiente de la adecuación nutricional proteica, las concentraciones de TTR probablemente reflejen la severidad de la enfermedad más que una desnutrición, y el tratamiento de la enfermedad subyacente muy probablemente sea la causa de una estadía hospitalaria más corta ^(3)(63). Un estudio reciente en Japón no halló que la TTR sea un indicador sensible de nutrición o de pronóstico en pacientes críticamente enfermos ⁽⁶⁴⁾. Sullivan y sus colaboradores establecieron que existe poca evidencia convincente de que cualquier forma de intervención nutricional afecte de manera significativa la morbilidad y el curso hospitalario ⁽⁶⁵⁾, en parte debido a que los marcadores usados para evaluar el estado nutricional reflejan la severidad de la enfermedad ⁽⁵³⁾.

Otros potenciales marcadores plasmáticos para desnutrición proteica
Hace poco se ha sugerido que las concentraciones en suero de IGF-1 o globulina ligante de hormona sexual (SHBG) pueden ser mejores indicadores para DP que las concentraciones de TTR. Las concentraciones de SHBG son elevadas en kwashiorkor y en la anorexia nerviosa, pero no en marasmo, en inflamación aguda o en la falla renal; las concentraciones están inversamente correlacionadas con aquellas de IGF-1 ⁽⁶⁶⁾. Sin embargo, debido a las muy bajas concentraciones de estos analitos la cuantificación es más difícil y cara que en el caso de TTR. Las concentraciones de fibronectina en plasma pueden ser útiles para evaluar la respuesta a la nutrición parenteral total (NPT); Sandstedt y sus colegas hallaron que sólo las concentraciones de esta proteína, entre otras cosas, mostraban una respuesta a la NPT en pacientes desnutridos, la mayoría de los cuales también tenía evidencia de inflamación ⁽⁶⁷⁾.
Las concentraciones séricas de pseudocolinesterasa son bajas en la deficiencia nutricional adquirida, pero también puede deberse a una deficiencia genética ⁽⁶⁸⁾. Cuando es fácilmente accesible, el índice corporal puede usarse para detectar cambios en el equilibrio de fluidos y en la composición del cuerpo, así como en DP (8). Sin embargo, la impresión clínica sola todavía puede ser una mejor manera de evaluar la nutrición, al menos en los pacientes con carcinoma gástrico ⁽⁶⁹⁾. Todavía resta evaluar cuál es la importancia de realizar pruebas de las concentraciones de zinc, vitaminas y otros analitos específicamente nutricionales para hacer evaluaciones clínicas y una historia dietaria.

ENSAYOS DE TRANSTIRETINA EN EL LABORATORIO

A pesar de que se pueden utilizar la mayoría de los métodos inmunoquímicos para realizar pruebas de TTR, los más comúnmente utilizados en la actualidad son la inmunonefelometría (IN) y la inmunoturbidimetría (IT). Entre 1993 y 1994 se presentó un nuevo material de referencia internacional para proteínas en suero (CRM 470), en parte como consecuencia de las amplias diferencias encontradas en los valores de proteínas en suero que utilizaban distintos fabricantes. El valor de concentración de TTR en CRM 470 fue asignado a partir de una TTR altamente purificada y altamente caracterizada, utilizando un método de transferencia de valor muy preciso y exacto ^{(70) (71)}. Se esperaba que los valores de ensayos entre fabricantes y entre laboratorios convergieran luego de la presentación de este material; sin embargo, los programas de control de calidad internacional siguen mostrando una variación significativa ⁽²¹⁾. Una reciente encuesta de control de calidad internacional mostró coeficientes de variación entre laboratorios (CV) en el rango de 12 a 20% (Whicher JW, Milford Ward A, Johnson AM, información no publicada).
Por lo tanto, una concentración probada puede ser de tanto como 50% o más por encima o por debajo del valor verdadero. Este alto nivel de incertidumbre en los valores se relaciona en parte con las concentraciones de TTR en suero relativamente bajas, con las diferencias en especificidad y reactividad de los antisueros, y con una inadecuada transferencia de valores hacia los calibradores y los controles que realizan algunos fabricantes. Resta aún ver si estos problemas alguna vez serán abordados de manera adecuada.
Los factores preanalíticos también pueden influir en las concentraciones de proteína y de otras macromoléculas en plasma. Es de mucha importancia la posición corporal; aquellos individuos que hayan estado de pie o recostados durante mucho tiempo tendrán concentraciones más altas o más bajas, respectivamente. Se recomienda generalmente que las muestras de sangre para dosar proteínas en plasma se extraigan luego de aproximadamente 15-20 minutos en posición sentada, de ser posible. De otro modo, las concentraciones deberán evaluarse teniendo en cuenta la posición, es decir, se espera que las concentraciones más bajas aparezcan en los pacientes que están postrados.

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

1. Las concentraciones de TTR en suero se ven afectadas por muchos factores entre los que se incluye la edad, el sexo y los métodos de extracción de la sangre, así como los factores que influyen en la distribución de las proporciones de síntesis y catabolismo (ver sección sobre las asociaciones clínicas).
2. Algunos investigadores recomiendan la prueba de la concentración de TTR en suero como marcador de screening para inflamación, desnutrición o ambas. Casi no existen dudas de que las concentraciones son bajas en algunas instancias de DP, pero inclusive la desnutrición severa de largo plazo puede estar asociada con concentraciones normales. Las concentraciones bajas se encuentran más generalmente asociadas con la respuesta de fase aguda que con DP, especialmente en los países desarrollados. Por lo tanto, la sensibilidad y especificidad de las concentraciones de TTR para el diagnóstico de DP son bajas.
3. Es difícil, si no imposible, distinguir sobre la base de un paciente individual, si la baja concentración de TTR debe ser adjudicada a DP a menos que otras causas, inclusive las enfermedades inflamatorias como la infección, sean descartadas y la evaluación clínica en su conjunto apoye el diagnóstico de DP. Este último puede incluir la evaluación clínica, ensayos en plasma de nutrientes esenciales como zinc o vitaminas, estudios de balance de nitrógeno, o índices corporales.
4. Si a un paciente que tiene una infección significativa, una malignidad o un trauma se le diagnosticara que tiene "sólo" DP como causa de una baja concentración de TTR en suero, obviamente el tratamiento con suplementos nutricionales solamente-sin tratamiento para la causa de RFA- podría ser desastroso. Al mismo tiempo, los pacientes con procesos inflamatorios, especialmente los crónicos, probablemente necesiten suplementos nutricionales además del tratamiento de la enfermedad subyacente debido a su estado hipermetabólico, sea que esté o no presente la DP.
5. El sobrediagnóstico de DP usando concentraciones de TTR sólo probablemente no sea perjudicial para el cuidado del paciente per se, siempre y cuando se reconozcan otras causas de bajas concentraciones y se las trate de manera adecuada. Sin embargo, el sobre diagnóstico puede originar costos de salud significativamente mayores debido al incremento en los pagos a hospitales, médicos y laboratorios.
6. Las pruebas para TTR siguen mostrando una significativa imprecisión con altos CV entre pruebas, intralaboratorio e interlaboratorio, lo cual hace que su utilización para fines clínicos sea cuestionable a menos que las concentraciones sean muy bajas o muy altas.
7. A pesar de que el uso de relaciones tales como PCR/TTR puede incrementar levemente la detección de respuestas de fase aguda, la contribución de la TTR es pequeña y tiene una costo-efectividad cuestionable. Generalmente, para este propósito es adecuada la realización de pruebas de PCR sola. El aumento de las concentraciones de TTR en suero durante un tratamiento, en general coincide con menores concentraciones de CRP y otros reactivos de fase aguda positivos. Por lo tanto, es a menudo-si no generalmente- imposible decir con certeza que los incrementos están relacionados con la terapia nutricional. Esto cuestiona el uso común de las pruebas secuenciales de TTR para determinar la respuesta a la terapia nutricional.

Referencias bibliográficas

1. Fuhrman MP, Charney P, Mueller CM. Hepatic proteins and nutrition assessment. J Am Diet Assoc 2004; 104: 1258-64.        [ Links ]

2. Johnson AM. Low levels of plasma proteins: malnutrition or inflammation? Clin Chem Lab Med 1999; 37: 91-6.        [ Links ]

3. Shenkin A. Assessment of nutritional status - implications for nutritional support and hospitalization. Plasma Protein Monitor 2005;1:9-11.        [ Links ]

4. Mears E. Nutritional assessment. An opportunity for laboratorians to improve health care. Clin Lab News 2005; June:12-6.        [ Links ]

5. Brugler L, Stankovic A, Bernstein L, Scott F, O'Sullivan-Maillet J. The role of visceral protein markers in protein calorie malnutrition. Clin Chem Lab Med 2002; 40: 1360-9.        [ Links ]

6. Ingenbleek Y, Young V. Transthyretin (prealbumin) in health and disease: nutritional implications. Annu Rev Nutr 1994;14:495-533.        [ Links ]

7. Gidden F, Shenkin A. Laboratory support of the clinical nutrition service. Clin Chem Lab Med 2000; 38: 693-714.        [ Links ]

8. Pencharz PB, Azcue M. Use of bioelectrical impedance analysis measurements in the clinical management of malnutrition. Am J Clin Nutr 1996; 64 (Suppl): 485S-8S.        [ Links ]

9. Yeh SS, Hafner A, Chang CK, Levine DM, Parker TS, Schuster MW. Risk factors relating blood markers of inflammation and nutritional status to survival in cachectic geriatric patients in a randomized clinical trial. J Am Geriatr Soc 2004; 52: 1708-12.        [ Links ]

10. Yovita H, Djumhana A, Abdurachman SA, Saketi JR. Correlation between anthropometric measurements, prealbumin level and transferrin serum with Child-Pugh classification in evaluating nutritional status of liver cirrhosis. Acta Med Indones 2004; 35: 197-201.        [ Links ]

11. Koretz RL. Nutrition Society Symposium on ''End points in clinical nutrition trials.'' Death, morbidity and economics are the only end points for trials. Proc Nutr Soc 2005; 64: 277-84.        [ Links ]

12. Cano NJ, Pichard C, Roth H, Court-Fortune I, Cynober L, Gerard-Boncompain M, et al. C-reactive protein and body mass index predict outcome in end-stage respiratory failure. Chest 2004; 126: 540-6.        [ Links ]

13. Ingbar SH. Pre-albumin: a thyroxin binding protein of human plasma. Endocrinology 1958; 63: 256-9.        [ Links ]

14. Rask L, Anundi H, Peterson PA. The primary structure of the human retinol-binding protein. FEBS Lett 1979;104: 55-8.        [ Links ]

15. Schultze HE, Heremans JF. Molecular biology of human proteins. London: Elsevier; 1966. p. 476-7.        [ Links ]

16. Schultze HE, Schönenberger M, Schwick G. Über einPräalbumin des menschlichen Serums. Biochem Z 1956; 328: 267-84.        [ Links ]

17. Goodman DS, Peters T, Robbins J, Schwick G. Prealbumin becomes transthyretin. J Biol Chem 1981; 256: 12-4.        [ Links ]

18. Monaco HL. The transthyretin-retinol-binding protein complex. Biochim Biophys Acta 2000;1482: 65-72.        [ Links ]

19. Noy N, Slosberg E, Scarlata S. Interactions of retinol with binding proteins: studies with retinol binding protein and with transthyretin. Biochemistry 1992; 31: 11118-24.        [ Links ]

20. Gitlin D, Pericelli A. Synthesis of serum albumin, prealbumin, alpha-fetoprotein, alpha-1-antitrypsin and transferring by the human yolk sac. Nature 1970; 228: 995-7.        [ Links ]

21. Bienvenu J, Jeppsson J-O, Ingenbleek Y. Transthyretin (prealbumin) and retinol binding protein. In: Ritchie RF, Navolotskaia O, editors. Serum proteins in clinical medicine, vol. 1. Laboratory section. Scarborough, ME: Foundation for Blood Research, 1995:9.01.01- 9.01.07.        [ Links ]

22. Jacobsson B. In situ localization of transthyretin-mRNA in the adult human liver, choroid plexus and pancreatic islets and in endocrine tumours of the pancreas and gut. Histochemistry 1989; 91: 299-304.        [ Links ]

23. Ong DE, Davis JT, O'Day WT, Bok D. Synthesis and secretion of retinol-binding protein and transthyretin by cultured retinal pigment epithelium. Biochemistry 1994; 33: 1835-42.        [ Links ]

24. Oppenheimer JH, Surks MI, Bernstein G, Smith JC. Metabolism of iodine 131-labeled thyroxin-binding prealbumin in man. Science 1965;149: 748-51.        [ Links ]

25. Socolow EL, Woeber KA, Purdy RH, Holloway MT, Ingbar SH. Preparation of I131-labeled human serum prealbumin and its metabolism in normal and sick patients. J Clin Invest 1965; 44: 1600-9.        [ Links ]

26. Wallace MR, Naylor S, Kluve-Beckerman B, Long GL, McDonald L. Localization of the human prealbumin gene to chromosome 18. Biochem Biophys Res Commun1985; 129: 753-8.        [ Links ]

27. Costa PP, Figueira A, Bravo F. Amyloid fibril protein related to prealbumin in familial amyloidotic polyneuropathy. Proc Natl Acad Sci USA 1978; 75: 4449-503.        [ Links ]

28. Nordlie M, Sletten K, Husby G, Ranlov PJ. A new prealbumin variant in familial cardiomyopathy of Danish origin. Scand J Immunol 1988; 27: 119-22.        [ Links ]

29. Merlini G, Westermark P. The systemic amyloidoses: clearer understanding of the molecular mechanisms offers hope for more effective therapies wreviewx. J Intern Med 2004;255:159-78.        [ Links ]

30. Ritchie RF, Palomaki GE, Neveux LM, Navolotskaia O, Ledue TB, Craig WY. Reference distributions for the negative acute-phase serum proteins, albumin, transferrina and transthyretin: a practical, simple and clinically relevant approach in a large cohort. J Clin Lab Anal 1999; 13: 273-9.        [ Links ]

31. McClave SA, Mitoraj TE, Thielmeier KA, Greenburg RA. Differentiating subtypes (hypoalbuminemic vs marasmic) of protein-calorie malnutrition: incidence and clinical significance in a university hospital setting. J Parenter Enteral Nutr 1992; 16: 337-42.        [ Links ]

32. Manary MJ, Broadhead RL, Yarasheski KE. Whole-body protein kinetics in marasmus and kwashiorkor during acute infection. Am J Clin Nutr 1998; 67: 1205-9.        [ Links ]

33. Iputo JE. Protein-losing enteropathy in Transkeian children with morbid protein-energy malnutrition. S Afr Med J 1993; 83: 588-9.        [ Links ]

34. Peters T Jr. Serum albumin. Adv Protein Chem 1985; 37: 161-245.        [ Links ]

35. Ingenbleek Y, De Visscher M, De Nayer P. Measurement of prealbumin as index of protein-calorie malnutrition. Lancet 1972; 2: 106-9.        [ Links ]

36. Thurnham DI, McCabe GP, Northrop-Clewes CA, Nestel P. Effects of subclinical infection on plasma retinol concentrationsand assessment of prevalence of vitamin A deficiency: meta-analysis. Lancet 2003; 362: 2052-8.        [ Links ]

37. Vellas B, Guigoz Y, Baumgartner M, Garry PJ, Lauque S, Albarede J-L. Relationships between nutritional markers and the mini-nutritional assessment in 155 older persons. J Am Geriatr Soc 2000; 48: 1300-9.        [ Links ]

38. Raynaud-Simon A, Lafont S, Berr C, Dartigues JF, Baulieu EE, Le Bouc Y. Plasma insulin-like growth factor I levels in the elderly: relation to plasma dehydroepiandrosterone sulfate levels, nutritional status, health and mortality. Gerontology 2001; 47: 198-206.        [ Links ]

39. Whicher JT. Acute phase proteins: diagnostic significance and clinical use. AACC Endo 1993; 11: 273-80.        [ Links ]

40. Banks RE, Forbes MA, Storr M, Higginson J, Thompson D, Raynes J, et al. The acute phase protein response in patients receiving subcutaneous IL-6. Clin Exp Immunol 1995; 102: 217-23.        [ Links ]

41. Clark MA, Hentzen BT, Plank LD, Hill GI. Sequential changes in insulin-like growth factor 1, plasma proteins, and total body protein in severe sepsis and multiple injury. J Parenter Enteral Nutr 1996; 20: 363-70.        [ Links ]

42. Spies M, Wolf SE, Barrow RE, Jeschke MG, Herndon DN. Modulation of types I and II acute phase reactants with insulin-like growth factor-1/binding protein-3 complex in severely burned children. Crit Care Med 2002; 30: 83-98.        [ Links ]

43. Pepersack T. Outcomes of continuous process improvement of nutritional care program among geriatric units. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005; 60: 787-92.        [ Links ]

44. Reimund JM, Arondel Y, Escalin G, Finck G, Baumann R, Duclos B. Immune activation and nutritional status in adult Crohn's disease patients. Dig Liver Dis 2005;37: 424-31.        [ Links ]

45. Ferard G, Gaudias J, Bourguignat A, Ingenbleek Y. Creactive protein to transthyretin ratio for the early diagnosis and follow-up of postoperative infection. Clin Chem Lab Med 2002; 40: 1334-8.        [ Links ]

46. Ingenbleek Y, Carpentier YA. A prognostic inflammatory and nutritional index scoring critically ill patients. Int J Vitam Nutr Res 1985; 55: 91-101.        [ Links ]

47. Bellinghieri G, Santoro D, Calvani M, Savica V. Role of carnitine in modulating acute-phase protein synthesis in hemodialysis patients. J Renal Nutr 2005;15:13-7.        [ Links ]

48. Thompson D, Whicher JT, Banks RE. Acute phase proteins in predicting disease outcome. Baillie` res Clin Rheumatol 1992; 6: 393-404.        [ Links ]

49. Kaysen GA. Effects of inflammation on plasma composition and endothelial structure and function. J Renal Nutr 2005; 15: 94-8.        [ Links ]

50. Rannevik G, Carstrom K, Doeberl A, Laurell C-B. Plasma protein changes induced by two orally administered androgen derivatives. Scand J Clin Lab Invest 1996; 56: 161-6.        [ Links ]

51. Barbe P, Bennet A, Stebenet M, Perret B, Louvet JP. Sexhormone-binding globulin and protein-energy malnutrition indexes as indicators of nutritional status in women with anorexia nervosa. Am J Clin Nutr 1993; 57: 319-22.        [ Links ]

52. Nova E, Lopez-Vidriero I, Varela P, Toro O, Casas JJ, Marcos AA. Indicators of nutritional status in restrictingtype anorexia nervosa patients: a 1-year follow-up study. Clin Nutr 2004; 23: 1353-9.        [ Links ]

53. Raguso CA, Genton L, Dupertuis YM, Pichard C. Assessment of nutritional status in organ transplant: is transthyretin a reliable indicator? Clin Chem Lab Med 2002; 40: 1325-8.        [ Links ]

54. Smale BF, Mullen JL, Hobbs CL, Buzby GP, Rosato EF. Serum protein response to acute dietary manipulation. J Surg Res 1980; 28: 379-88.        [ Links ]

55. Smale BF, Hobbs CL, Mullen JL, Rosato EF. Serum protein response to surgery and starvation. J Parenter Enteral Nutr 1982; 6: 395-8.        [ Links ]

56. Van Wymelbeke V, Guedon A, Maniere D, Manckoundia P, Pfitzenmeyer P. A 6-month follow-up of nutritional status in institutionalized patients with Alzheimer's disease. J Nutr Health Aging 2004; 8: 505-8.        [ Links ]

57. Goodman DS. Plasma retinol-binding protein. In: Sporn MB, Roberts AB, Goodman DS, editors. The retinoids, vol. 2. New York: Academic Press, 1984: 41-88.        [ Links ]

58. Kopple JD, Mehrotra R, Suppasyndh O, Kalantar-Zadeh K. Observations with regard to the National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines concerning serum transthyretin in chronic renal failure. Clin Chem Lab Med 2002; 40: 1308-12.        [ Links ]

59. Scarpioni L, Dall'Agio PP, Poisetti PG, Buzio C. Retinol binding protein in serum and urine of glomerular and tubular nephropathies. Clin Chim Acta 1976; 68: 107-13.        [ Links ]

60. Visvardis G, Griveas I, Fleva A, Giannakou A, Papadopoulou D, Mitsopoulos E, et al. Relevance of procalcitonin levels in comparison to other markers of inflammation in hemodialysis patients. Renal Fail 2005; 27: 429-34.        [ Links ]

61. Gower T. Nutritional screening tools for CAPD patients: are computers the way forward? EDTNA ERCA J 2001; 27: 197-200.        [ Links ]

62. Kaysen GA, Kumar V. Inflammation in ESRD: causes and potential consequences. J Renal Nutr 2003; 13: 158-60.        [ Links ]

63. Gerard G, Gaudias J, Bourguignat A, Ingenbleek Y. Creactive protein to transthyretin ratio for the early diagnosis and follow-up of postoperative infection. Clin Chem Lab Med 2002; 40: 1334-8.        [ Links ]

64. Lim SH, Lee JS, Chae SH, Ahn BS, Chang DJ, Shin CS. Prealbumin is not sensitive indicator of nutrition and pronóstico in critical ill patients. Yonsei Med J 2005; 46: 21-6.        [ Links ]

65. Sullivan DH, Bopp MM, Roberson PK. Protein-energy undernutrition and life-threatening complications among the hospitalized elderly. J Gen Intern Med 2002; 17: 923-32.        [ Links ]

66. Pascal N, Amouzou EK, Sanni A, Namour F, Abdelmouttaleb I, Vidailhet M, et al. Serum concentrations of sex hormone binding globulin are elevated in kwashiorkor and anorexia nervosa but not in marasmus. Am J Clin Nutr 2002; 76: 239-44.        [ Links ]

67. Sandstedt S, Cederblad G, Larsson J, Schildt B, Symreng T. Influence of total parenteral nutrition on plasma fibronectin in malnourished subjects with or without inflammatory response. J Parenter Enteral Nutr 1984; 8: 493-6.        [ Links ]

68. Fieber SS. Pseudocholinesterase - a clinical assessment. Crit Care Med 1981; 9: 660-1.        [ Links ]

69. Crowe PJ, Snyman AM, Dent DM, Bunn AE. Assessing malnutrition in gastric carcinoma: bioelectrical impedance or clinical impression? Aust NZ J Surg 1992; 62: 390-3.        [ Links ]

70. Baudner S, Bienvenu J, Blirup-Jensen S, Carlstro¨m A, Johnson AM, Ward AM, et al. The certification of a matrix reference material for immunochemical measurement of 14 human serum proteins. Publication 92/92. Brussels: BCR; 1992.        [ Links ]

71. Blirup-Jensen S, Johnson AM, Larsen M. Protein standardization IV: value transfer procedure for the assignment of serum protein values from a reference preparation to a target material. Clin Chem Lab Med 2001; 38: 1110-22.        [ Links ]