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Acta bioquímica clínica latinoamericana

versión impresa ISSN 0325-2957

Acta bioquím. clín. latinoam. v.42 n.4 La Plata oct./dic. 2008

 

BIOQUÍMICA CLÍNICA

Utilidad de los marcadores tumorales en líquidos de punción pleural

Usefulness of tumor markers in pleural fluids

Susana Mercedes Curi1, Adriana Esther Rocher1, Marcela Paroni2, Teresa Suarez3, Luis Alberto Palaoro4, Jorge Alberto Rofrano1, Viviana Penzutti1

1. Bioquímica
2. Técnica de Laboratorio en Análisis Clínicos
3. Médica Especialista en Anatomía Patológica
4. Doctor de la Universidad de Buenos Aires

Lugares de realización del trabajo:

Hospital Pirovano: Laboratorio Central y Laboratorio de Anatomía Patológica Monroe 3355 Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Argentina

Hospital de Clínicas: Laboratorio de Citología. Departamento de Bioquímica Clínica. Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA. Córdoba 2351-Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Argentina

Resumen

El diagnóstico de la neoplasia pleural se basa en la demostración de células neoplásicas en fluido pleural (FP) o en biopsias de pleura. Sin embargo, aún en casos de malignidad hay un elevado porcentaje de informes falsos negativos (30-60%). Los FP neoplásicos presentan valores detectables de marcadores tumorales (MT) producidos por las células neoplásicas de la pleura. El objetivo de este trabajo ha sido evaluar la utilidad diagnóstica de algunos marcadores tumorales, de uso corriente en el laboratorio, en los fluidos de punción pleural. En 20 de ellos se analizaron: Antígeno cárcinoembrionario (CEA), fragmentos de la citoqueratina 19 (CYFRA 21-1) y Antígeno CA 125. Se efectuó el estudio fisicoquímico, recuento celular y examen citológico (Papanicolaou). En algunos casos se realizó diagnóstico anátomo-patológico. Los MT se dosaron por inmunoensayo de electroquimioluminiscencia. La comparación se efectuó por Kruskal-Wallis. Las muestras fueron clasificadas en 4 grupos y se determinó en cada uno mediana y rango para CEA (ng/mL), CYFRA (ng/mL) y CA 125 (UI/mL), respectivamente: 1) Citología positiva con diagnóstico previo de cáncer de pulmón (n: 5) 112 (2,3-1.610), 134,4 (45,8-600), 1.048 (498-2999); 2) Citología positiva con diagnóstico previo de cáncer de otro origen (n: 4) 15,28 (1,1-93,80), 108,1 (7,42-497,2), 1.827 (1.103-14.130); 3) Citología negativa con diagnóstico incierto (n: 4) 1,89 (0,91-2,96), 17,1 (1,5-29,6), 578,2 (27,8-12); 4) Citología no concluyente con diagnóstico incierto (n: 7) 31,8 (1,28-370,2), 96,3 (23,8-860), 585 (94,4-4.584). Se observó diferencia significativa entre los grupos. La combinación de citología y MT aumentó el diagnóstico de neoplasia pleural en 25%. Los resultados preliminares permiten concluir que un panel de marcadores tumorales en FP, sumado a los estudios tradicionales, representa una ayuda diagnóstica.

Palabras clave: Neoplasia pleural; Punción pleural; Marcadores tumorales; Antígeno carcinoembrionario; CYFRA 21-1; CA 125

Summary

The diagnosis of pleural cancer is supported by the demonstration of neoplastic cells in pleural fluid or in pleural biopsies. However, even in malignancy there are a great number of false negatives results (30-60%). Tumor fluids. To establish the value of different tumor markers, frequently used in clinical laboratories, in the diagnosis of pleural fluids. 20 pleural fluids were processed for physical and chemical study, cellular counting, morphological examination (Papanicolaou stain) and electrochemiluminescense immunoassay for carcinoembryonic antigen (CEA), CYFRA 21-1 and CA 125. The results were analysed by Kruskal-Wallis. In some cases, biopsies were performed. The samples were classified in four groups, and the median and rank were calculated in each case (CEA, CYFRA and CA 125). 1) Positive cytology with previous diagnosis of lung cancer (n: 5) 112 (2.3-1610), 134.4 (45.8-600), 1048 (498-2999) 2) Positive cytology with previous diagnosis of not-lung cancer(n: 4) 15.28 (1.1-93.80), 108.1 (7.42- 497.2),1827 (1103-14130), 3) Negative cytology with uncertain diagnosis (n: 4)1.89 (0.91- 2.96), 17.1 (1.5-29.6), 578.2 (27.8-12, 4) Inconclusive cytology with uncertain diagnosis (n: 7) 31.8 (1.28-370.2), 96.3 (23.8-860), 585 (94.4 -4584). There were stastistic differences among the four groups. Joining the cytology to the assays for tumor markers raised sensitivity by 25%. The assay for tumor markers can be a complementary tool in the diagnosis of effusions.

Keywords: Pleural cancer; Pleural fluid; Tumor markers; Carcinoembryonic antigen; CYFRA 21-1; CA 125

Introducción

La efusión pleural maligna (EPM) puede constituir el signo de la enfermedad, neoplasia pleural, o la complicación de una enfermedad maligna ya diagnosticada, que metastatiza en pleura. Los cánceres de pulmón y mama, en el 50% de los casos, desarrollan neoplasia pleural (1).
La condición sine qua non para el diagnóstico de la EPM es la presencia de células malignas en el fluido pleural (FP). La sensibilidad (porcentaje de resultados positivos en presencia de la enfermedad) del método de detección oscila en la bibliografía entre un 40 y 90%, siendo el valor más reportado de 60% (1-3). Las causas de la variación en la sensibilidad obedecen a factores preanalíticos y analíticos. Los primeros, responden a la falta de movilización del paciente hospitalizado previo a la toma de muestra, al insuficiente volumen de material remitido y a fallas en la homogenización de la muestra previa al fraccionamiento. Las causas analíticas se basan en la dificultad para diferenciar en algunos casos células mesoteliales reactivas de metastásicas lo que puede conducir a informes no concluyentes (1).
La biopsia de pleura a ciegas o guiada por toracoscopía es un método alternativo en los casos de citología negativa, en los que la bibliografía informa una sensibilidad del 35 al 65% (4), valor que se supera si se introduce la videotoracoscopía con múltiples biopsias, aunque algunos autores refieren complicaciones como: neumotórax, hemotórax y enfisema pleural (1)(5).
Con el fin de mejorar la eficiencia en el diagnóstico diferencial de las efusiones neoplásicas, en su mayoría provocadas por metástasis de adenocarcinomas, se ha incorporado la determinación de marcadores tumorales (MT) en los FP (1).
Los MT son macromoléculas, principalmente proteínas con componentes de hidratos de carbono o lípidos, cuya presencia y cambio de concentración en sangre periférica y/o en otros fluidos corporales correlacionan con la presencia y crecimiento de tumores malignos en el individuo (6). El valor diagnóstico de un MT depende de su sensibilidad y especificidad, que a su vez dependen del valor de corte asignado (concentración superior del MT en la población con enfermedad benigna).
Este trabajo se refiere especialmente al uso de los siguientes MT.

Antígeno cárcinoembrionario, CEA: glucoproteína oncofetal asociada a neoplasias epiteliales, en especial de pulmón, aparato digestivo y mamas.
CYFRA 21-1(citoqueratina 19): proteína ácida de 40 kd que constituye parte del citoesqueleto de las células epiteliales, filamentos intermedios, de epitelios simples y seudoestratificados como el epitelio bronquial (7).
CA 125: glucoproteína de alto peso molecular que se encuentra en el suero y plasma de mujeres con cáncer primario del epitelio ovárico de carácter invasivo

Con respecto a la utilidad diagnóstica de los MT en la neoplasia pleural, los estudios publicados exponen discrepancias, manifestando algunas limitaciones, especialmente referidas a la probabilidad de falsos positivos debido a la expresión de MT en patologías benignas. Así, el CA 125, producido por las células neoplásicas del ovario, también es expresado por las células mesoteliales; lo mismo sucede con el CYFRA 21-1 o el CEA, detectados en procesos inflamatorios (8) . Por lo tanto, el punto de corte del MT para discriminar entre derrame pleural maligno y benigno, debe elevarse para conseguir una buena especificidad a expensas de disminuir la sensibilidad. Los falsos negativos pueden deberse a que el marcador secretado por el tumor no se vierta al liquido pleural o que el tumor infiltre sólo la zona submesotelial. Por otro lado un paciente con una enfermedad neoplásica de base puede presentar un derrame pleural debido a otro mecanismo diferente al de la invasión neoplásica de la pleura, tal como infección, falla cardíaca, etc. (8).
La sensibilidad diagnóstica mejora cuando el MT se aplica a la estirpe tumoral específica. La afección neoplásica de la pleura es variada en cuanto a estirpes y orígenes tumorales, por ello los investigadores sugieren el uso de paneles de MT para mejorar la sensibilidad.
Con este trabajo se pretende evaluar la utilidad diagnóstica, en líquido pleural, de un panel de MT en la enfermedad neoplásica pleural.

Materiales y Métodos

Se procesaron 20 fluidos de punción pleural, exudados con predominio linfocitario, provenientes de la actividad asistencial del Hospital Pirovano y del Hospital de Clínicas Gral. San Martín desde febrero de 2003 hasta mayo de 2005.
Los MT analizados en los líquidos de punción y en suero fueron: Antígeno cárcinoembrionario (CEA), fragmentos de la citoqueratina 19 (CYFRA 21-1) y antígeno CA 125. En todas las muestras se efectuó estudio fisicoquímico, recuento celular, y examen citológico por coloración de Papanicolaou. En algunos casos se conoció el diagnóstico anátomo-patológico. Los MT se procesaron por inmunoensayo de electroquimioluminiscencia, en autoanalizador Elecsys 2010 (Roche Diagnostic, Mito, Japón), utilizando reactivos, controles y calibradores de la misma firma comercial. La exactitud de los ensayos se verificó por el Programa de Control Externo de la Calidad RIQAS de Randox S.A.. Los puntos de corte fueron para CYFRA 100 ng/mL, CEA 40 ng/mL y CA 125 1.000 UI/mL (8).
Debido al comportamiento asimétrico de los parámetros estudiados se calculó mediana y rango. La comparación entre grupos se efectuó por el método estadístico no paramétrico de Kruskal-Wallis.

Resultados

Las muestras fueron clasificadas en 4 grupos y en cada uno se determinó la mediana, y rango de CEA (ng/mL), CYFRA (ng/mL) y CA 125 (UI/mL) respectivamente: 1) Citología positiva con diagnóstico previo de cáncer de pulmón (n: 5) 112 (2,3-1.610), 134,4 (45,8-600), 1.048 (498-2.999); 2) Citología positiva con diagnóstico previo de cáncer de otro origen (n: 4) 18,28 (1,1-93,80) 108,1 (7,42-497,20), 1.827 (1.103-14.130); 3) Citología negativa con diagnóstico incierto (n: 4) 1,89 (0,91-2,96), 17,1 (1,50- 29,6), 578,2 (27,8-1.293); 4) Citología no concluyente con diagnóstico incierto (n: 7) 31,8 (1,28-370,2), 96,3 (23,8- 860), 585 (94,4-4.584). Se observó diferencia significativa entre los grupos (Tabla I).

Tabla I. Mediana y rango del panel de marcadores tumorales estudiados en fluido pleural (FP) y suero (S)

La tasa diagnóstica de la enfermedad pleural aumentó 25% (de 9 a 14 casos) en la población estudiada a causa de la incorporación del panel de MT.

Discusión y Conclusiones

La neoplasia pleural es la primera causa de derrame pleural en los países desarrollados. Su diagnóstico se basa en la demostración de células neoplásicas en FP y/o en biopsias de la pleura. En el 30-60% de los pacientes con derrame pleural neoplásico estos estudios son negativos (9).
En los últimos años se ha incorporado en la práctica clínica la determinación de marcadores tumorales para mejorar el diagnóstico de la enfermedad neoplásica pleural. Los valores de corte propuestos por diferentes
autores son variables. Porcel et al. (8) sugirieron utilizar aquellos con 100% de especificidad aún a costa de disminuir la sensibilidad cuando se los evalúa en forma individual, lo que mejoraría implementando la utilización de paneles. El uso de 4 marcadores (CEA, CYFRA, CA 15-3 y CA 125) resultó en una sensibilidad promedio del 54% con 100% de especificidad, similar a la reportada para la citología. La sensibilidad aumenta en algunas estirpes tales como pulmón y aparato digestivo y carece de valor en linfomas y sarcomas. El agregado del panel de MT al análisis citológico produjo un incremento del 18% a la tasa diagnóstica (8).
En este estudio se observaron diferencias significativas en los valores de CEA y CYFRA entre los grupos con y sin enfermedad, siendo menos evidentes en el CA 125. La tasa diagnóstica se elevó como consecuencia de la incorporación de los MT (25% de incremento). El valor de la mediana para los marcadores en FP del grupo 4 (citología no concluyente con diagnóstico incierto) se hallaba cercano a los valores de corte para CEA y CYFRA, 40 y 100 ng/mL, respectivamente; no observándose lo mismo con los resultados en suero, de CEA y CYFRA, de 3,4 y 3,3 ng/mL, respectivamente. Estos resultados acuerdan con lo informados por Paganuzzi et al. (1) quienes le adjudican mayor sensibilidad a los MT en FP que en suero.
Wagner et al. han publicado recientemente (10) resultados similares, concluyendo que la determinación de los marcadores tumorales no es una indicación de rutina, sin embargo en casos de sospecha de enfermedad pleural maligna y hallazgos iniciales no concluyentes, los marcadores tumorales deben ser utilizados previamente a la indicación de procedimientos invasivos.
Finalmente, resulta evidente que un diagnóstico de malignidad no puede basarse en una determinación de un marcador tumoral sino en una evidencia citológica o histológica. Sin embargo, los MT pueden ser un dato complementario a los otros estudios cuando el paciente presenta derrame pleural persistente cuya causa no sea evidente por los estudios convencionales.

CORRESPONDENCIA

DRA. SUSANA MERCEDES CURI
Alsina 2044, PB
1602 FLORIDA, BUENOS AIRES, Argentina

Referencias bibliográficas

1. Paganuzzi M, Onetto M, Marroni P, Filiberti R, Tassara E, Stefano Parodi S, et al. Diagnostic value of CYFRA 21-1 tumor marker and CEA in pleural effusion due to mesothelioma. Chest 2001; 119: 1138-42.        [ Links ]

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3. Ferrer Sancho J. Marcadores tumorales en líquido pleural. Arch Bronconeumol 2000; 36: 6.        [ Links ]

4. Prakash UH, Reiman HM. Comparison of needle biopsy with cytologic analysis for the evaluation of pleural effusion: analysis of 414 cases. Mayo Clin Proc 1985; 60: 158-64.        [ Links ]

5. Menzies R, Charbonneau M. Thoracoscopy for the diagnosis of pleural disease. Ann Intern Med 1991; 114: 271-6.        [ Links ]

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7. Wieskopf B, Demangeat C, Purohit A, Stenger R, Gries P, Kreisman H, et al. CYFRA 21-1 as a biologic marker on non-small cell lung cancer. Chest 1995; 108: 163-9.        [ Links ]

8. Porcel JM, Vives M, Esquerda A. Use of a panel of tumor markers (carcinoembryonic antigens, cancer antigen 125, carbohydrate antigen 15-3, and cytokeratin 19 fragments) in pleural fluid for the differencial diagnosis of benign and malignant effusions. Chest 2004; 126: 1757-63.        [ Links ]

9. Marel M, Stastay B, Melinova I, Svandova E, Light RW. Diagnosis of pleural effusions. Experience with clinical studies, 1986 to 1990. Chest 1995; 107: 1598-603.        [ Links ]

10. Wagner IC, Guimaraes MJ, da Silva LK, de Melo FM, Muniz MT. Evaluation of serum and pleural levels of the tumor markers CEA, CYFRA 21-1 and CA 15-3 in patients with pleural effusion. J Bras Pneumol 2007; 33 (2): 185-91.        [ Links ]

Aceptado para su publicación el 25 de julio de 2008