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Acta bioquímica clínica latinoamericana

versión On-line ISSN 1851-6114

Acta bioquím. clín. latinoam. v.43 n.3 La Plata jul./sep. 2009

 

BIOQUÍMICA CLÍNICA

La sepsis como estresor: asociación con los niveles séricos de cortisol, proteína C reactiva e interleuquina1b

Sepsis as a stressor: association with serum levels of cortisol, C reactive protein and interleukin 1b

Luisa Gaydou1*, Romina Bertuzzi2, Edgardo Moretti3

1. Bioquímica
2. Médica Especialista en Infectología
3. Doctor en Bioquímica. Laboratorio Central, Hospital Italiano. Roma 550. Córdoba, Argentina
* Becaria de la Asociación de Bioquímicos de Córdoba

Resumen

El estrés tiene alta prevalencia en el mundo; una de sus causas es la sepsis. Durante la misma, se liberan citoquinas que activan el eje hipotálamo-hipofiso suprarrenal (HHS) elevándose el cortisol y proteínas de fase aguda. El objetivo de este trabajo fue analizar el efecto de la sepsis sobre el eje HHS a través del cortisol, y asociarlo con interleuquina 1 beta (IL1-b) y proteína C reactiva (PCR). Se dosó cortisol por electroquimioluminscencia, PCR por inmunoturbidimetría e IL1-b por ELISA en sueros de pacientes sépticos (S, n=40) y no sépticos (NS, n=21). El cortisol fue significativamente mayor al valor de corte (VC), establecido mediante curva ROC, en el 63% de pacientes S, y sólo en el 14% de NS (OR: 10,0; IC: 2,5 - 39,7; p<0,05). La PCR estuvo elevada en el 55% de S, y en el 43% de NS (p>0,05). En algunos pacientes S se evidenciaron niveles muy aumentados de IL1-b en el día de admisión. La elevación conjunta de PCR y cortisol fue del 40% en S y del 5% en NS, mientras que el aumento de los tres parámetros sólo se vio en S (8%). En conclusión, en el grupo de pacientes estudiado la sepsis actuó como activador del eje HHS, evidenciado por el incremento en el cortisol.

Palabras clave: Estrés; Sepsis; Cortisol; Interleuquina 1b; Proteína C reactiva

Summary

Stress has a high prevalence in the world; one of its causes is sepsis. During this syndrome, cytokines are released, which activate the hypothalamic - pituitary - adrenal (HPA) axis. This raises cortisol levels and acute phase proteins. The goal of this work was to analize the effects of sepsis on the HPA axis, through cortisol measurements, and to associate it with interleukin 1 beta (IL1-b) and C reactive protein (CRP). Cortisol was measured by electrochemoluminiscence, CRP by immunoturbidimetric method and IL1-b by ELISA in sera of septic (S, n=40) and non septic (NS, n=21) patients. Cortisol was significantly higher than its cut-off (CO), established by ROC curves, in 63% of S patients, and only in 14% of NS (OR: 10,0; CI: 2.5 - 39.7; p<0.05). CRP was elevated in 55% of S, and in 43% of NS (p>0.05). In some S patients, very high levels of IL1-b were observed on the day of admission. The joint elevation of CRP and cortisol was of 40% in S and 5% in NS, while rises in all parameters were only seen in S (8%). It can be concluded that in the group of patients studied sepsis acted as an activator of the HPA axis, as evidenced by the elevated cortisol levels.

Key words: Stress; Sepsis; Cortisol; Interleukin 1b; C reactive protein

Introducción

El estrés es una de las condiciones de mayor prevalencia en el mundo: casi un 50% de los adultos, sobre todo en occidente, sufre problemas de salud asociados al mismo. El estrés puede definirse como las reacciones del organismo frente a fuerzas de naturaleza perjudicial, como las infecciones, y diversas situaciones que tienden a alterar su homeostasis (1), o que se perciban como amenaza para el individuo (2). Los estímulos que producen estrés, los estresores, pueden ser físicos, químicos, infecciosos, psicológicos, etc. (1)(2).
La respuesta fisiológica al estrés activa en el organismo el denominado Sistema de Estrés, compuesto por el eje hipotálamo- hipofiso-suprarrenal (HHS), el sistema nervioso vegetativo (SNV), y el sistema nervioso colinérgico (3-5). La activación del eje HHS es crucial para la adaptación del paciente a una situación estresante y contribuye a mantener la homeostasis (6)(7). En animales adrenalectomizados se ha visto una rápida aparición de shock séptico y hemorrágico, y en ellos el tratamiento con esteroides tiene un efecto protector frente a esas injurias (7).
Una de las causas de estrés, que resulta de particular interés, es la sepsis. Éste es un síndrome complejo, causado por una respuesta inflamatoria sistémica descontrolada, de origen infeccioso, que se caracteriza por múltiples manifestaciones, y que puede llevar a disfunción o falla de uno o más órganos, shock e incluso a la muerte (8)(9), y puede ocurrir como respuesta a cualquier microorganismo y/o sus productos (lipopolisacáridos, toxinas) (8). Estos agentes estimulan el sistema inmune innato, células endoteliales y otras, produciendo la liberación de citoquinas (CQ) proinflamatorias (TNF-a, IL-1, IL-6), endorfinas, óxido nítrico, radicales libres de oxígeno, quemoquinas, con profundos efectos en el sistema cardiovascular, riñones, pulmones, hígado, sistema nervioso central (SNC) y sobre la cascada de la coagulación, pudiendo llegar a producirse falla multiorgánica (10). La sepsis activa el sistema de estrés mediante la liberación de CQ proinflamatorias que actúan directamente sobre el hipotálamo, induciendo la síntesis del factor liberador de corticotrofina (CRH); sobre las células hipofisarias, produciéndose la secreción de corticotrofina (ACTH) o sobre la glándula suprarrenal, liberándose finalmente cortisol, el cual a su vez, por un mecanismo de feed-back, disminuye la respuesta inflamatoria (11)(12). Además, esas CQ actúan a nivel hepático junto con los glucocorticoides provocando la síntesis de proteínas de fase aguda (PFA), entre ellas la proteína C reactiva (PCR). Durante la última década, se han sugerido diversos marcadores para el diagnóstico temprano de sepsis, entre los cuales se encuentran varias CQ, sus receptores solubles, PFA (PCR), y procalcitonina (13-17). Estudios previos realizados por este grupo de trabajo evaluaron CQ, sus receptores solubles y PCR como marcadores tempranos de sepsis neonatal (18). En ellos se observó una marcada asociación entre IL-6 y el receptor soluble de IL-2 con la presencia de sepsis y, por otra parte, los mayores niveles de IL-6 se correlacionaron con mal pronóstico.
El objetivo de este trabajo fue analizar el efecto de la sepsis sobre el eje HHS, mediante la medición de uno de sus efectores finales, el cortisol, y, complementariamente, analizar su posible asociación con mediadores inflamatorios como IL-1 y PCR.

Materiales y Métodos

MUESTRAS

Se extrajo sangre de pacientes internados en el Hospital Italiano, tanto hombres como mujeres, entre 26 y 90 años, a los que se les solicitó hemocultivo en algún momento de su internación debido a la sospecha de sepsis. Las muestras de suero se conservaron a -20 °C para futuros estudios. Se definieron los pacientes como S o NS de acuerdo con criterios clínicos y de laboratorio previamente establecidos por el Servicio de Infectología del Hospital (se considera que un paciente presenta sospecha de sepsis cuando tiene un cuadro infeccioso de base, sospechado o documentado, y cuando presenta dos o más de las siguientes características: temperatura >38 °C o < 36 °C, frecuencia cardiaca >90 por minuto, frecuencia respiratoria >20 por minuto o pCO2 <32 mmHg, recuento de glóbulos blancos >12000/mm3, <4000/mm3 o >10% de neutrófilos con núcleos encayados; las alteraciones deben ser agudas en ausencia de otra causa conocida) (19). Se excluyeron pacientes que habían sido trasplantados, sometidos a cirugía, y pacientes de la unidad coronaria, debido a que estos presentan alterados todos sus parámetros biológicos. Los pacientes o sus familiares, en los casos de delegación de autonomía, firmaron un consentimiento informado y la obtención de muestras se realizó solamente cuando se requirieron otros estudios de laboratorio.

MEDICIÓN DE CORTISOL TOTAL

Se cuantificó por electroquimioluminiscencia, utilizando un equipo ELECSYS 1010 (Roche, Mannheim, Alemania). La prueba emplea el principio competitivo con un anticuerpo policlonal dirigido específicamente contra el cortisol. El cortisol endógeno de la muestra, liberado de las proteínas de fijación, compite con el derivado de cortisol de origen exógeno, marcado con un reactivo quimioluminiscente, por los puntos de fijación del anticuerpo biotinilado. Para cada equipo se utilizaron los calibradores provistos y en cada corrida se usaron estándares de concentración conocida.

MEDICIÓN DE PCR

Se cuantificó por turbidimetría en un autoanalizador HITACHI 902 (Roche, Tokio, Japón). La prueba se basa en el principio del test de aglutinación intensificado por partículas. La calibración y los controles de cada corrida se realizaron como se detalló anteriormente.

CUANTIFICACIÓN DE IL-1b

Se utilizó un equipo comercial BioSource IL-1b EASIA, enzimoinmunoensayo en fase sólida de sensibilidad amplificada. La técnica se basa en un sistema oligoclonal en el cual se utiliza una serie de anticuerpos monoclonales dirigidos contra distintos epitopes de IL-1b. Se determinó la densidad óptica a 450 nm y la concentración se calculó por interpolación en una curva construida con estándares de concentración conocida. En cada corrida se utilizaron controles provistos con el equipo.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Se utilizaron pruebas de análisis para variables categóricas, como Odds Ratio (OR), calculándose también los intervalos de confianza (IC) y sus p, considerándose significativos los resultados cuando p<0,05. Para determinar sensibilidad y especificidad se empleó la Curva ROC (20). Se utilizó este tipo de pruebas estadísticas dado que los resultados, una vez establecidos los valores de corte (VC) mediante la curva ROC, se consideraron positivos o negativos según fueran superiores o inferiores a dicho VC, respectivamente.

Resultados

En la Figura 1 se muestra la curva ROC para determinar el VC de cortisol. Curvas similares se realizaron para PCR e IL- 1b. Con ese VC, se evidenciaron valores mayores al mismo en el 63% (25/40) de los casos de S, en contraste con una elevación sólo en el 14% (3/21) de los NS (Fig. 2) (OR: 10; IC: 2,5 - 39,7). Estas diferencias fueron estadísticamente significativas (p<0,05).


Fig 1
. Curva ROC para determinar VC, Sensibilidad y Especificidad del cortisol. Tomando un valor de corte de 29,5 μg/dL se obtuvo una especificidad del 86% y una sensibilidad del 63%.


Fig 2
. Niveles séricos de cortisol en pacientes S (▲) y NS (□). Se evidenciaron valores mayores al VC en un 63% en S y sólo en un 14% en NS (p<0,05). La línea continua marca el valor de corte (29,5 μg/dL), calculado a partir de la curva ROC. La línea punteada marca el valor máximo promedio entre el valor matutino y el vespertino en una población normal.

En cuanto a los resultados de PCR, se observaron valores mayores al VC en el 55% (22/40) de los casos de S, y en el 43% (9/21) en los NS (OR: 1,63; IC: 0,6 - 4,8, p>0,05) (Fig. 3). Se puede observar, además, que la mayoría de los pacientes, tanto S como NS, presentaron valores de PCR y cortisol por encima del valor máximo promedio de una población normal.


Fig 3
. Niveles séricos de PCR en pacientes S (▲) y NS (□). Se evidenciaron valores mayores al VC en un 55% en S y en un 43% en NS, no existiendo diferencias significativas (p>0,05). La línea continua marca el valor de corte (15,2 mg/dL), calculado a partir de la curva ROC. La línea punteada marca el valor máximo promedio en una población normal.

Con respecto a IL-1b, se observaron valores superiores al VC en el 23% (9/40) de los casos de S, y en el 14% (3/21) en los NS (Fig. 4) (OR: 1,08; IC: 0,4 - 7,2, p>0,05), no existiendo diferencias significativas entre los grupos, si bien los valores más elevados de IL-1b se observaron en pacientes S. Además, al analizar la evolución de los niveles de IL-1b, en relación al tiempo de internación, se observó claramente que esa elevación ocurrió en los pacientes en los cuales la extracción se realizó el día de la admisión (Fig. 5). Este efecto no se observó ni en el cortisol ni en la PCR (datos no mostrados).


Fig 4
. Niveles séricos de IL-1b en pacientes S (▲) y NS (□). Se evidenciaron valores mayores al VC en un 23% en S y en un 14% en NS, no existiendo diferencias significativas (p>0,05). La línea continua marca el valor de corte (30 pg/mL) calculado a partir de la curva ROC. La línea punteada marca el valor máximo promedio en una población normal.


Fig 5
. Valores de IL-1b en distintos pacientes S (▲) y NS (□), de acuerdo al día de internación en que les fue solicitado el hemocultivo. Se evidenciaron valores elevados en pacientes S cuando la extracción se realizó al momento de admisión. El día 1 corresponde al momento en que el paciente ingresó al hospital (admisión). La línea continua marca los valores de corte calculados a partir de la curva ROC.

Al analizar la correlación de los parámetros estudiados, tomados de a pares, los que presentaron mayor correlación con el estado de sepsis fueron cortisol - PCR. En efecto, ambos estuvieron aumentados conjuntamente en el 40% (16/40) de los casos S, y sólo en el 5% (1/21) de los NS (Fig. 6 A). Esto no se observó cuando se analizaron los pares cortisol - IL-1b y PCR - IL-1b. Al evaluar los tres parámetros en conjunto (Fig. 6 B), todos ellos se encontraron elevados en el 8% (3/40) de los casos S, y en ninguno de los NS.



Fig 6
. Niveles séricos de A) cortisol y PCR y B) cortisol, PCR e IL-1b en pacientes S (b) y NS (b). A) Se observó un aumento conjunto de PCR y cortisol en un 40% de S y sólo en un 5% de NS. La línea continua marca los valores de corte calculados a partir de la curva ROC. B) Los tres parámetros se encontraron elevados sólo en pacientes S (8%). En el círculo están delimitados los puntos correspondientes a los pacientes S con los tres parámetros elevados.

Discusión y Conclusiones

Si bien el estrés y la sepsis son temas muy estudiados, poco se conoce sobre la asociación entre ambos. En el presente trabajo la hipótesis fue considerar a la sepsis como agente estresor y evaluar su actividad sobre el eje HHS a través de la medición de su efector final, el cortisol. Asimismo, se analizaron parámetros inflamatorios como PCR e IL-1 y la asociación entre ellos.
Inesperadamente, el cortisol presentó mayor correlación con la sepsis que los parámetros inflamatorios (Figs. 2, 3 y 4). En este sentido, sabiendo que el cortisol es un marcador de la intensidad de activación del eje HHS (6)(7)(21), este resultado podría indicar que el estado clínico de sepsis es un factor estresor que produce la activación de dicho eje. Es interesante destacar que esta correlación no se observa entre los niveles de cortisol y la positividad de los hemocultivos (resultados no mostrados), lo cual indica que no es la bacteriemia la responsable de la activación del eje HHS sino la respuesta sistémica descontrolada ocasionada en algunos individuos por la infección (22-26). Si bien muchos autores ponderan la utilización de cortisol libre sobre total como marcador de estrés en pacientes gravemente enfermos (21)(22)(27), otros recomiendan que en pacientes con sepsis o sospecha de ella se analice el cortisol total (28), ya que en estos individuos aún no se ha establecido el rango de valores normales de cortisol libre (7).
Se debe tener en cuenta que los pacientes internados tienen frecuentemente alterado el eje circadiano del cortisol, por lo que presentan en general valores aumentados, cercanos o mayores a los 20 mg/dL (29). Sin embargo, en la casuística del presente trabajo los niveles de cortisol fueron muy superiores en los pacientes sépticos. Una posible explicación sería que en estos pacientes se necesitarían altos niveles de este corticoide a los fines de disminuir la respuesta inflamatoria exacerbada. Este intento del organismo de modular el proceso inflamatorio podría verse afectado en pacientes en los cuales existe falla multiorgánica y shock séptico. En estos casos, según algunos autores, el equilibrio se desplazaría, predominando la acción de CQ proinflamatorias, con disminución en la síntesis de ACTH y, en consecuencia de cortisol (21). En los pacientes que presentaron shock séptico en este estudio, no se pudo confirmar
esta hipótesis.
Otro factor que puede incidir en los niveles séricos de cortisol es la Insuficiencia Adrenal (IA), que ocurre en pacientes con enfermedad severa. No es aún clara la incidencia de IA en la población: dependiendo de cómo la definan los autores,ésta puede variar desde un 8 a un 54% (30) o desde 0 a 77%, con una media del 10-20% en pacientes gravemente enfermos, hasta un 60% en individuos con shock séptico (7). Se ha llevado a cabo una reunión consenso sobre cómo evaluar y tratar a los pacientes críticos con IA, ya que todos coinciden en que esta condición aumenta la tasa de mortalidad (7)(28)(29) (31-33). Allí se propuso cambiar la terminología "absoluta" y"relativa" (6)(24)(27)(31)(33) por Insuficiencia Corticoidea Asociada a Enfermedad Severa (ICAES), y se trataron de definir las pautas para establecer si un paciente tiene o no IA. Sin embargo, ellos mismos dicen que el diagnóstico y manejo de esta alteración es controversial, con poco acuerdo entre los expertos, que las evidencias para establecer el criterio para definir IA son moderadas, y que la recomendación es débil (7), ya que no todos los autores coinciden en cómo definir pacientes con IA (6)(27)(33). Es posible que algunos de los pacientes del presente estudio, tanto sépticos como no sépticos puedan haber presentado IA (Fig. 2), lo cual no puede aseverarse porque no se realizó la prueba de funcionalidad post estímulo, un requisito para muchos indispensable a la hora de definir que un paciente presenta IA, ya que éste no era el objetivo de este trabajo.
En cuanto a los niveles de PCR, si bien muchos autores sugieren que tiene buena correlación con el estado de sepsis (13-16)(34)(35), en el presente estudio no se observaron diferencias significativas entre pacientes sépticos y no sépticos, en razón de que todos los pacientes presentaban valores elevados (Fig. 3). Esto puede atribuirse a que la PCR es un marcador proinflamatorio inespecífico, que aumenta en procesos infecciosos o inflamatorios de distinta etiología (36)(37). Estudios previos realizados por este grupo en sepsis neonatal revelaron, en concordancia con lo observado en este trabajo, que la PCR no es un indicador eficiente de evolución y eficacia terapéutica, ya que la cinética de su incremento y descenso en sangre no se correlaciona con la evolución clínica (18).
En lo que respecta a IL-1, si bien se observó una tendencia a presentar valores más elevados en pacientes sépticos, las diferencias no fueron estadísticamente significativas; incluso muchos pacientes con sepsis presentaron valores muy bajos o no detectables de IL-1. Esto no se correlaciona con lo observado por otros autores (17)(38)(39), y puede deberse a que la IL-1 tiene una vida media corta, es muy inestable, y aumenta muy precozmente en el estadio infeccioso e inflamatorio (11), por lo cual su incremento en suero puede no detectarse en el momento del estudio. En efecto, esto se observó en algunos de los pacientes de este estudio, que presentaron valores elevados de IL-1b sólo cuando la toma de muestra se realizó el primer día de internación. Otra posible causa es que la IL-1b puede disminuir considerablemente cuando existen niveles elevados de cortisol (11)(21)(40)(41). Por otra parte, no puede descartarse el efecto de la terapia con antibióticos que se instauró en todos los pacientes con sospecha clínica de sepsis.
Cuando se analizan los parámetros de a pares, se observó que el par cortisol-PCR es el que mejor se asocia con el estado de sepsis (Fig. 5A). Al analizar la correlación entre cortisol e IL-1b, se observa que los pacientes sépticos no se agrupan en ningún cuadrante determinado, sino que la distribución es similar (Fig. 5B). Este resultado podría explicarse teniendo en cuenta que todas las opciones son posibles en el estado séptico: IL-1 alta, cortisol bajo (prolongada exposición a CQ pro-inflamatorias, que disminuye el eje HHS y podría llevar a falla suprarrenal, o se estaría en la fase temprana de la respuesta, donde aún no se observan elevaciones del cortisol); IL-1 baja, cortisol alto (aumento de cortisol que regula eficientemente los niveles de IL-1); IL-1 baja, cortisol bajo o IL-1 alta, cortisol alto (completa desregulación de la respuesta y del eje).
Por último, sólo en 3/40 pacientes sépticos se elevaron conjuntamente los tres parámetros, situación que no se observó en ninguno de los pacientes no sépticos.
En conclusión, los resultados obtenidos en el presente trabajo sugieren que la sepsis es un buen activador del eje HHS, lo que concuerda con lo reportado por otros autores, evidenciado por los elevados valores de cortisol, independientemente de la bacteriemia detectable por hemocultivo. Este fue el parámetro que mejor distinguió los dos grupos de pacientes, tanto por sí solo como en conjunto con PCR.

AGRADECIMIENTOS

Los autores desean agradecer a la Bioquímica Endocrinóloga Andrea Nigro y a la Bioquímica Bacterióloga Sandra Mangiaterra, por sus invalorables aportes, al personal de Guardia y de la Sección Bacteriología del Laboratorio del Hospital Italiano por su ayuda en la recolección de muestras, a las Bioquímicas Inmunólogas Liliana Cervetta y Dolores Montero por su permanente apoyo y a la Dras Beatriz Basso y Adriana Chicco por su apoyo y sugerencias.

CORRESPONDENCIA

DRA. LUISA GAYDOU
San José de Calasanz 352, 1° E,
5000 CÓRDOBA, Argentina
E-mail: luisa_gaydou@hotmail.com

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Aceptado para su publicación el 7 de agosto de 2009