SECCIÓN PERMANENTE LATINOAMERICANA

Procalcitonina, ¿marcador de elección de infección bacteriana en 2007?

P. Hausfater¹

1. Service d'Accueil des Urgences, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, AP-HP.
Editor: Dr. Camilo Fernández Espina
Colaboración: Dr. Miguel Blasco Vega
Asociación Española de Farmacéuticos Analistas
Modesto Lafuente, 3 - 28010 Madrid

AEFA agradece a Biologiste et Praticien las facilidades y autorización desinteresada para la traducción al español y la inserción de sus artículos en Laboratorio y Clínica. Los autores de los originales no son, en ningún caso, responsables de la absoluta fidelidad en la traducción de los mismos.

Como consecuencia de la política de integración de la Confederación Latinoamericana de Bioquímica Clínica -COLABIOCLI- en el área científica, el Comité de Redacción de Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana ha concretado la iniciativa creando la Sección Permanente Latinoamericana, con los trabajos más relevantes de las distintas publicaciones de la región. La reimpresión de los mismos ha sido autorizada por el Consejo Editorial de las respectivas publicaciones oficiales.

Resumen

La procalcitonina (PCT) es un marcador precoz, sensible pero sobre todo específico de las infecciones bacterianas. Después de haber sido estudiada, principalmente en reanimación, sus indicaciones se ampliaron a los servicios médicos y de urgencias. Los campos de aplicación de la determinación de PCT en Medicina son variados: enfermedad inflamatoria versus complicación infecciosa, infección bacteriana versus infección viral, diagnóstico etiológico de meningitis con examen directo negativo o estado de shock, seguimiento de la eficacia de una terapia con antibióticos. La PCT tiene igualmente un valor pronóstico en el sentido de que su aumento en el curso de una sepsis parece directamente proporcional a la intensidad de la reacción inflamatoria del huésped frente a la agresión microbiana.

PLAN

1. Procalcitonina (PCT)
2. PCT: marcador diagnóstico
3. PCT: marcador sintomático
4. PCT en servicios de urgencias

El diagnóstico de infección bacteriana sigue siendo difícil por razones múltiples. A menudo evocado en pacientes febriles, la certeza se basa en el aislamiento y la identificación de un agente patógeno en una ubicación biológica normalmente estéril, situación raramente encontrada en la práctica. En efecto, numerosas infecciones bacterianas jamás llegan a tener confirmación microbiológica. En estas situaciones, la decisión de implantar una terapia con antibióticos se basa en un proceso médico complejo que incluye la existencia de un foco infeccioso clínico, el estado del paciente, así como criterios biopatológicos como hiperleucocitosis con polinucleares neutrófilos o un aumento de proteína C reactiva (PCR), ninguno de los cuales son lo bastante sensibles o específicos para dictar la conducta a seguir. Por otro lado, el modo de presentación de una infección bacteriana puede revestir aspectos engañosos tan variados como una simple alteración del estado general, una disnea o un trastorno de la atención sin fiebre.
Finalmente, la identificación precoz de los estados sépticos graves es todavía en la actualidad un verdadero desafío en la medida en que el pronóstico todavía severo de estos cuadros se puede mejorar gracias a un abordaje terapéutico innovador y múltiple.
Por todas las razones citadas (racionalización de terapia con antibióticos, tratamiento precoz de estados sépticos graves), el hecho que los médicos dispongan de un marcador sensible, específico y pronóstico de las infecciones bacterianas representa una importante apuesta. Sin disponer todavía del marcador ideal, se ha cubierto una primera etapa con el descubrimiento, hace más de diez años, de la PCT.

1. Procalcitonina

La procalcitonina (PCT) como marcador biológico de infección fue descubierta en los años 1990. Esta prohormona de la calcitonina se encuentra en el tejido tiroideo, pero no es segregada en el suero de sujetos sanos. Las tasas séricas de PCT aumentan en el curso de infecciones bacterianas (y ciertas infecciones parasitarias como los accesos palúdicos) pero no aumentan en las infecciones de origen viral. La especificidad para el origen bacteriano de la infección es mucho mejor que la de la PCR. Un metaanálisis reciente informa que la PCT tiene mejor sensibilidad y especificidad que PCR: el 88% versus el 75% y el 81% versus el 67%, respectivamente.

1.1. MÉTODO DE DETERMINACIÓN

En la actualidad, la PCT se puede determinar por tres métodos:

- método inmunoluminométrico (LUMItest PCT, B.R.A.H.M.S.), requiere dos horas, su límite de detección es de 0,1 ng/mL y su sensibilidad funcional es de 0,3 ng/mL;

- tecnología TRACE (Time Resolved Amplified Cryptate Emission) automatizada sobre Kryptor®. El resultado se obtiene en 17 minutos. La sensibilidad funcional es de 0,06 ng/mL. Es actualmente el método de referencia;

- método semicuantitativo, PCT-Q (B.R.A.H.M.S), permite informar el resultado en 30 minutos según 4 intervalos de lectura (< 0,5 ng/mL, > 0,5 ng/mL, > 2 ng/mL y > 10 ng/mL).

La elección de la técnica analítica depende de la población a la que se aplica, de sus umbrales de decisión y del grado de precisión esperado. Desde una óptica diagnóstica, en Medicina los umbrales de positividad son del orden de 0,2 a 0,5 ng/mL, lo que obliga a elegir el método analítico con la mejor sensibilidad funcional.

1.2. FALSOS POSITIVOS

Antes de considerar un valor de PCT como falso positivo, es importante haber descartado categóricamente un foco infeccioso que no sería evidente clínicamente. Existen, sin embargo, situaciones no infecciosas asociadas a un aumento de PCT: síndrome de activación macrofágica, enfermedad de Kawasaki, golpe de calor, los primeros días que siguen a un politraumatismo, carcinomas bronquiales de células pequeñas o cánceres medulares del tiroides, recién nacidos en el primer día de vida. La insuficiencia renal crónica no terminal modifica los valores basales de PCT. En cambio, en los pacientes con insuficiencia renal preterminal o sometidos a sesiones iterativas de hemodiálisis se obtienen valores de PCT entre 0,5 y 1,5 ng/mL independientemente de todo contexto infeccioso.

1.3 FALSOS NEGATIVOS

Antes de considerar que el resultado de PCT es falsamente negativo, cabe preguntarse si no se está en presencia de una infección viral, concretamente si se trata de un contexto de infección de las vías respiratorias. La PCT es ante todo un marcador de infección bacteriana sistémica. Lo que significa que una infección localizada no inducirá elevación significativa del marcador. Es el caso de abscesos de las partes blandas o de apendicitis aguda no complicada, casos en los que, como ejemplo de lo últimamente citado, la determinación de PCR parece ser más reveladora.

Algunas infecciones, concretamente las debidas a bacterias intracelulares, no se acompañan de un aumento de PCT: algunas neumopatías atípicas, como la brucelosis, la enfermedad de Lima y la tuberculosis.
Una circunstancia particular que puede explicar un valor falsamente negativo de PCT es la presencia de una terapia de antibióticos eficaz en el momento de su análisis. En efecto, dada la cinética de disminución rápida del marcador, en un paciente bajo esta terapia, la PCT puede normalizarse muy rápidamente desde el momento en que la misma es activa contra la bacteria causal, aunque la fiebre no desaparezca. Hay que tener muy en cuenta esta particularidad y de hecho, una determinación de PCT negativa es difícilmente interpretable en términos diagnósticos en pacientes con tratamiento antibiótico.

2. Procalcitonina, marcador diagnóstico

2.1. DIFERENCIAR ENTRE INFLAMACIÓN E INFECCIÓN

Una de las ventajas de la PCT es su capacidad de diferenciar un proceso infeccioso bacteriano de un proceso inflamatorio, particularidades que no poseen ni la medida de la velocidad de sedimentación, ni la determinación de PCR.
Una de las situaciones encontradas es la del tratamiento de un paciente con inmunosupresores en una enfermedad inflamatoria y que consulta por un síndrome febril. Ambas hipótesis principales ante este cuadro son: de una parte, una complicación infecciosa del tratamiento o de otra parte, una agravación de la enfermedad de fondo, con consecuencias terapéuticas diametralmente opuestas. Parece que la PCT permite diferenciar correctamente estas dos hipótesis, elevándose en caso de complicación infecciosa y no en los casos de empeoramiento de la enfermedad de fondo. Del mismo modo, en pacientes ingresados en un servicio de medicina interna por fiebre o síndrome inflamatorio, la PCT se reveló superior (con umbral de 0,5 ng/mL) a la PCR para diferenciar entre infección bacteriana y enfermedad inflamatoria no bacteriana.

2.2. DIFERENCIAR ENTRE INFECCIÓN BACTERIANA E INFECCIÓN VIRAL

La distinción entre infección bacteriana e infección viral es a menudo difícil de establecer, basándose solamente en elementos clínicos. Esta dificultad es uno de los determinantes del consumo excesivo de antibióticos.

Por otro lado, ni el recuento, ni la fórmula sanguínea, ni la PCR, son bastante discriminantes. La PCT no aumenta en el curso de las infecciones virales, por lo que lógicamente este marcador se aplica en este contexto. El modelo de las meningitis ha sido el más estudiado. En el diagnóstico etiológico de las meningitis, tanto en adultos como en niños, la PCT tiene una sensibilidad del 70 al 100% y una especificidad del 100% para predecir el origen bacteriano, con umbrales de positividad entre 0,2 y 5 ng/mL según los estudios. La indicación principal del análisis de PCT en este contexto, es el abordaje terapéutico de las meningitis con examen directo negativo, y aun más, cuando la fórmula del líquido cefalorraquídeo es poco demostrativa.
De manera más general, ante un paciente que presenta un síndrome febril, la PCT puede ayudar a hacer la elección entre origen bacteriano y origen viral, fijando un umbral de positividad bastante bajo, del orden de 0,25 ng/mL. Aunque no hay estudios específicamente dedicados a esta problemática, es probable que este marcador sea interesante en períodos de epidemia viral para discriminar a los pacientes en los que se justifique la terapia con antibióticos (infección bacteriana de novo o segunda infección con episodio viral) de los que únicamente tengan una infección viral.

2.3. PCT Y UTILIZACIÓN RACIONAL DE LOS ANTIBIÓTICOS

Dada la especificidad de la PCT en las infecciones bacterianas, recientemente se ha estudiado, con resultados bastante convincentes, la utilización de este marcador para discriminar los pacientes en los que está indicada la terapia con antibióticos. El equipo de Beat Müller en Suiza ha publicado la factibilidad y el aporte, en términos de economía de antibióticos, de la medición de la PCT en el marco de las sospechas de infección respiratoria en el Servicio de Urgencias. Los pacientes que consultaban en estos servicios, sospechosos de infección respiratoria baja se randomizaron en dos grupos: uno en el que la terapia con antibióticos se implantó en función del resultado de la PCT dosificado con urgencia (con umbrales decisorios de 0,1 y 0,25 ng/mL); y otro que se abordó de modo usual. Ambos grupos eran comparables al abordaje y en su perfil evolutivo durante 30 días (sin hospitalización secundaria, admisión en reanimación o defunciones en el grupo en el que se actuó según los valores de PCT). El principal resultado de este estudio es que el 83% de los pacientes del grupo estándar recibieron antibióticos, contra solamente el 44% del grupo guiado por la PCT (p<0,0001). Este estudio de intervención demostraba muy claramente, de una parte, que la utilización en el contexto de urgencias de la PCT, como herramienta decisoria para el tratamiento con antibióticos en las sospechas de infección respiratoria baja, no alteraba el pronóstico ni la evolución de los pacientes; y por otra parte, permitía evitar el 47% de terapias con antibióticos no justificadas. Indirectamente demuestra que una buena parte de los cuadros respiratorios pueden curarse sin antibióticos, ya tengan una etiología viral o se deban a una afección infecciosa limitada al árbol respiratorio. El mismo equipo acaba de confirmar recientemente estos primeros datos y ha publicado que el control de la disminución de PCT en el curso del tratamiento de las neumonías comunitarias (NAC), permite reducir de manera significativa la duración del tratamiento con antibióticos.
Por supuesto, son necesarios otros estudios de intervención para precisar el lugar de este marcador en el proceso diagnóstico que conduce a la prescripción de una terapia con antibióticos. Pero se percibe que este tipo de herramienta analítico-clínica, más específica del origen bacteriano de la infección y de su carácter sistémico, permite una nueva aproximación en el manejo de las enfermedades infecciosas.

3. Procalcitonina, marcador pronóstico

Además de la utilización diagnóstica de la PCT, las aplicaciones pronósticas de este marcador son posiblemente las más interesantes en la práctica clínica. La mayoría de los estudios publicados sobre la procalcitonina han confirmado la correlación entre el valor absoluto y el pronóstico de la infección. La PCT también correlaciona con los índices de gravedad utilizados en reanimación como APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) o Pneumonia Severity Index, utilizados para evaluar la gravedad de las neumonías comunitarias.
En términos de mortalidad, los valores de PCT son más altos en los pacientes cuyo final de la sepsis es fatal, respecto de los supervivientes. Según los estudios y el tipo de pacientes incluidos, estos valores predictivos de PCT se observan, bien desde el primer día, bien por ausencia de disminución del marcador a las 48 horas.
En resumen, el aumento de PCT en el curso de una sepsis parece directamente proporcional a la intensidad de la reacción inflamatoria del huésped a la agresión microbiana y por tanto, al pronóstico. Debido a la cinética de este marcador (detección desde la 3ª hora de la infección, semivida de 24 horas), la disminución de las concentraciones séricas bajo tratamiento adecuado es rápida. Así, en un paciente infectado cuya evolución no es favorable (persistencia del proceso febril, signos focales, estancamiento del estado general) puede ser interesante realizar una nueva medición de PCT: si ésta permanece elevada y, por añadidura, es superior al valor que tenía al ingreso, ello testimonia un no control del proceso infeccioso, incitando a buscar la causa (tratamiento con antibiótico inadecuado, cualitativa o cuantitativamente, foco local en abceso que hay que drenar).
La determinación de PCT tiene otra indicación potencial: la determinación del origen etiológico de un estado de shock. En efecto, datos obtenidos en reanimación muestran que las determinaciones de PCT con un umbral de 1 ng/mL tienen una sensibilidad del 95% y una especificidad del 54% con un valor predictivo negativo del 91% para el diagnóstico de shock séptico versus shock cardiogénico.

4. Procalcitonina en urgencias

Los servicios de urgencias son uno de los lugares donde tiene mayor incidencia la problemática de la identificación precoz de los estados sépticos graves. También la premura, inherente a la práctica de la medicina de urgencias, hace todavía más necesaria la existencia de herramientas diagnósticas fiables, particularmente para la racionalización de las prescripciones antibióticas.

4.1. IDENTIFICACIÓN DE LAS INFECCIONES BACTERIANAS

La PCT es una herramienta analítico-clínica perfecta para ayudar al diagnóstico de infección bacteriana, particularmente cuando su forma de manifestación es atípica o desdibujada, como en la población geriátrica. Se ha reportado que para un umbral de 0,2 ng/mL, la PCT mostró una sensibilidad del 62%, y una especificidad del 88% en el diagnóstico de infección sistémica en pacientes que acuden a servicios de urgencias y para quienes se prescribió una determinación de PCR. En otro estudio taiwanés, la PCT mostró una sensibilidad del 69% y una especificidad del 65% para el diagnóstico de infección, con un umbral de 0,6 ng/mL (respectivamente 67 y 94% para PCR con un umbral de 60 mg/L). Sin embargo, este estudio se hizo en el conjunto de pacientes atendidos en un Servicio de Urgencias y no en pacientes febriles, lo que confería a esta población una baja probabilidad preprueba de tener infección. Más recientemente, se ha estudiado el interés diagnóstico de la PCT en pacientes consultados en servicios de urgencias con una temperatura superior o igual a 38,5 °C, para un umbral de 0,2 ng/mL, en los que la PCT tuvo una sensibilidad del 77% y una especificidad del 59%, para el diagnóstico de infección bacteriana o parasitaria.

4.2. IDENTIFICACIÓN DE ESTADOS SÉPTICOS GRAVES

La determinación de PCT en urgencias tiene un mayor interés pronóstico al señalar precozmente, ya sea a pacientes que presentan un estado séptico severo, o a pacientes susceptibles de evolucionar desfavorablemente. Así, se ha publicado que los valores de PCT fueron significativamente más elevados en los pacientes que fallecieron de sepsis después de su paso por servicios de urgencias, que en los supervivientes (17,8 ng/mL versus 1,5 ng/mL, p <0,001). En el estudio taiwanés, la PCT (y no la PCR) fue significativamente más alta en pacientes bacteriémicos o en shock y además, para un umbral de 2,6 ng/mL, aparecía como un factor predictivo independiente del shock séptico. También estos autores han publicado recientemente que en una cohorte de pacientes febriles, el 54% de ellos con PCT superior a 5 ng/mL versus el 15% con PCT inferior a 0,2 ng/mL, tuvieron mal pronóstico: defunción o traslado a reanimación.

5. Conclusión

La dosificación de PCT, como todo marcador biopatológico, se integra en un proceso diagnóstico global y complejo, cuya base es la determinación de la probabilidad preprueba de padecer infección. Su medición no debería reemplazar una evaluación clínica inicial concienzuda y perspicaz. En efecto, el valor de un marcador en una situación inadecuada, a menudo genera resultados no interpretables. Sin ser el marcador ideal de la infección bacteriana, el análisis de PCT permite un avance en el dominio de los biomarcadores de infección. Los futuros estudios de intervención permitirán precisar el lugar a ocupar por este marcador en el proceso diagnóstico en el momento de decidir el modo de tratamiento (ambulatorio o no) y de iniciación o no, de terapia con antibióticos en el paciente febril.

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