BIOQUÍMICA CLÍNICA

Efectos del D-003 sobre el perfil lipídico y la agregación plaquetaria en pacientes con diabetes tipo 2

Effects of D-003 on lipid profile and platelet aggregation of type 2 diabetic patients

María de Lourdes Arruzazabala¹*, Ernesto López²**, Vivian Molina¹* , José lllnait Ferrer¹**, Daisy Carbajal¹*, Rosa Mas¹*, Lilia Fernández¹*, Julio Fernández¹*, Rafael Gámez¹*, Yazmin Ravelo¹*, Meylis Mesa²**, Sarahí Mendoza¹*, Dalmer Ruiz³*, Yunaysi Jardines⁴*

1. PhD
2. DM
3. Informático
4. Informática

* Centro Nacional de Investigaciones Científicas (CNIC), La Habana, Cuba.
**Centro de Investigaciones Médico Quirúrgicas (CIMEQ) , La Habana, Cuba.

Resumen

Los eventos coronarios constituyen la primera causa de muerte en sujetos con diabetes mellitus tipo 2. Un incremento en la agregación plaquetaria y altos niveles de colesterol asociado a la lipoproteína de baja densidad (C-LDL) contribuyen al riesgo coronario en diabéticos. El D-003, una mezcla de ácidos grasos obtenida de la caña de azúcar, ha mostrado reducir la agregación plaquetaria y los niveles séricos de C-LDL en sujetos normo e hipercolesterolémicos. Este estudio a doble ciego, controlado con placebo, investigó los efectos del D-003 sobre la agregación plaquetaria y el perfil lipídico en 50 diabéticos tipo 2, los que fueron aleatorizados para recibir después de un periodo inicial, D-003 (10 mg/día) o placebo por 10 semanas. Todos los sujetos completaron el estudio. El D-003 redujo significativamente la agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico (52,9%) y por colágeno (54,4%) y los niveles séricos de C-LDL (26,7%), colesterol total (CT) (19,6%) y triglicéridos (23,9%), mientras que incrementó el C-HDL (12,4%) en relación a los niveles básales y al grupo placebo. El D-003 fue seguro y bien tolerado. Se concluye que el D-003 redujo significativamente la agregación plaquetaria y los niveles séricos de C-LDL en pacientes con diabetes tipo 2, pero otros estudios deben confirmar estos resultados.

Palabras clave: D-003; Diabetes mellitus tipo 2; Agregación plaquetaria; Perfil lipídico

Summary

Coronan/ events are the leading cause of death in subjects with type 2 diabetes, and increased platelet aggregation and serum low-density lipoprotein-cholesterol (C-LDL) contribute to coronary risk in diabetes patients. D-003, a mixture of sugarcane wax acids, has shown to reduce platelet aggregation and serum C-LDL in normocholesterolemic and hypercholesterolemic subjects. This doubleblinded, placebo-controlled study investigated the effects of D-003 on platelet aggregation and lipid profile in 50 type 2 diabetes patients who were randomized, after a baseline phase, to D-003 (10 mg/d) or placebo for 10 weeks. Al I the subjects completed the study. D-003 significantly lowered arachidonic acid- (52.9%) and collagen-induced (54.4%) platelet aggregation, C-LDL (26-7%), total cholesterol (TC) (19.6%) and triglycerides (23.9%), while increased high-density lipoprotein-cholesterol (C-HDL) (12.4%) vs baseline and placebo. D-003 was safe and well tolerated. To conclude with, D-003 significantly reduced platelet aggregation and serum C-LDL in type 2 diabetes, but further studies should confirm these results.

Key words: D003; Type 2 diabetes mellitus; Platelet aggregation; Lipid profile

Introducción

La incidencia de diabetes mellitus tipo 2 aumenta rápidamente en el mundo. La mayoría de las complicaciones vasculares de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 incluyen enfermedades coronarias, infarto agudo del miocardio y enfermedad arterial periférica (1-5). Es necesario el control de todos los factores de riesgo modificables, no solamente de la hiperglicemia, para minimizar el riesgo vascular incrementado en los diabéticos. Particularmente, el control de la dislipemia y de la hipertensión arterial, comunes en diabéticos tipo 2, disminuye la frecuencia y la severidad de las complicaciones vasculares (4-7).
La resistencia a la insulina, disturbio central en la diabetes tipo 2, conduce a una dislipemia caracterizada por elevados niveles séricos de triglicéridos (TG) y de lipo-proteína de muy baja densidad (VLDL) así como bajos niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL). Aunque los valores de lipoproteína de baja densidad (LDL) pueden estar normales o incrementados (8), los diabéticos tipo 2 a menudo presentan moléculas de LDL pequeñas y densas, altamente aterogénicas, propensas a la glicosilación y la oxidación (9). Además, se ha informado un aumento en la síntesis de colesterol en estos sujetos (10).
Teniendo en cuenta la gran cantidad de anomalías li-pídicas en los diabéticos tipo 2, es deseable la normalización del perfil de lípidos para un adecuado control de la dislipemia diabética (11-15), ya que los niveles elevados de TG son fuertes predictores de enfermedad coronaria (EC) en estos pacientes, y bajos niveles de C-HDL parecen ser un factor independiente de riesgo coronario (7). Los cambios en el estilo de vida pueden mejorar la resistencia a la insulina, el peso corporal, los valores de glicemia y el perfil lipídico, pero esta estrategia no es a menudo suficiente para lograr el control deseado del perfil lipídico y se prescriben las drogas hipolipemiantes. Las guías para el tratamiento de la dislipemia diabética se enfocan en primer lugar en la reducción del C-LDL sérico (11-15), ya que este mismo por si solo puede representar un considerable riesgo coronario (9).
La diabetes tipo 2 también está relacionada con otros factores de riesgo aterotrombóticos como una alta reactividad plaquetaria, alta viscosidad del plasma y altos valores de fibrinógeno (16) (17). Las drogas antiplaquetarias disminuyen alrededor de un 25% el riesgo vascular en pacientes con alto riesgo, siendo recomendadas en sujetos en prevención secundaria o con riesgo equivalente, como los diabéticos (14) (15) (18).
El D-003 es una mezcla, purificada de la cera de caña, de ácidos alifáticos primarios de alto peso molecular (19), en la cual el ácido octacosanoico (C₂₈) es el más abundante seguido de los ácidos con 24, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 y 36 átomos de carbono a menores concentraciones, con efectos modificadores sobre los lípidos, y efectos antiagregantes y antioxidantes.
El D-003 reduce la agregación plaquetaria en modelos experimentales (20-22) y estudios clínicos muestran que el D-003 (5-20 mg/día) inhibe la agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico (AA) y colágeno en sujetos normocolesterolémicos y con hiperco-lesterolemia tipo II (23-26). Los efectos antiplaquetarios del D-003 han sido asociados con una reducción de los niveles séricos de tromboxano A₂ (TxA₂) y con el incremento concomitante de los de prostaciclina (PGI₂) (22) (24). Además, el D-003 ha mostrado efectos reductores del colesterol en modelos experimentales (27-30) y en estudios clínicos (31-33) lo que ha sido relacionado con un efecto inhibitorio sobre la síntesis de colesterol antes de la formación de mevalonato, mediado por una regulación indirecta de la actividad de la hidroximetil-glutaril coenzima A reductasa (HMGCoA) (28) y con el incremento del catabolismo del C-LDL (34).
Mientras se han informado estudios del D-003 sobre la agregaci ón plaquetaria y el perfil lipídico en sujetos normocolesterolémicos y con hipercolesterolemia tipo II (23-26) (31-33), no se han realizado estudios en pacientes con diabetes tipo 2. Teniendo en cuenta estos antecedentes, en el presente estudio se investigaron los efectos del D-003 (10 mg/día) administrado durante 10 semanas sobre la agregación plaquetaria y el perfil lipídico en pacientes con diabetes tipo 2.

Materiales y Métodos

DISEÑO DEL ESTUDIO

Este estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo fue realizado en el Centro de Investigaciones Médico Quirúrgicas (CIMEQ, La Habana, Cuba) después de obtener la aprobación del Comité de Etica de esta institución. Todos los pacientes fueron reclutados una vez firmado su consentimiento para participar en el ensayo.
Durante el reclutamiento (Consulta 1) se obtuvo la historia clínica de los pacientes y se realizó un examen físico; además, se indicó una dieta hipolipemiante de segundo nivel por un período basal de 5 semanas (11). Una vez transcurrido este tiempo se realizaron dos determinaciones consecutivas del perfil lipídico con un intervalo de siete días; en el momento de la segunda extracción se tomaron alícuotas para la determinación de otras variables de laboratorio. Se les indicó a los pacientes mantener las condiciones de la dieta durante todo el ensayo.
Los pacientes incluidos (Consulta 2) fueron aleatori-zados para consumir tabletas de D-003 o placebo. Se les indicó consumir las tabletas por 10 semanas y asistir a las consultas de seguimiento a las 5 (Consulta 3) y 10 semanas (Consulta 4) de tratamiento. En todas las consultas se realizó el examen físico. La adhesión al tratamiento y la encuesta sobre la aparición de eventos adversos se realizaron en las consultas 3 y 4, mientras que los análisis de laboratorio se realizaron antes de iniciar el tratamiento y una vez concluido el mismo, a las 10 semanas.

PACIENTES

Se reclutaron pacientes de ambos sexos (25-75 años) con diabetes mellitus no insulino dependiente documentada. Para incluir los pacientes debían presentar valores de C-LDL≥3,0 y TG≤4,50 mmol/L al final del período de dieta basal

Se excluyeron pacientes con enfermedades activas hepáticas o renales, neoplasias diagnosticadas, diabetes mellitus descompensada (glicemia>9,0 mmol/L y Hb glicosilada>7,0%, respectivamente), hipertensión arterial descompensada (presión arterial diastólica≥100 mm Hg), antecedentes de infarto agudo del miocardio (IAM), angina inestable, accidente cerebrovascular, ataques transientes de isquemia o alguna cirugía mayor durante los 3 meses previos al momento de la inclusión. Mujeres embarazadas o que se encontraran en período de lactancia también fueron excluidas.

TRATAMIENTOS

Los tratamientos (D-003 o placebo) se administraron en forma de tabletas revestidas idénticas. El código de aleatorización se generó en computadora, utilizando bloques de 10, con relación de aleatorización 1/1. Dos tabletas debían consumirse una vez al día en el horario de la cena.
La adhesión al tratamiento fue evaluada por el conteo de tabletas remanentes, y por la información obtenida en el modelo de control del consumo de la medicación y la encuesta a los pacientes.
El uso de otras drogas hipolipemiantes o antiplaquetarias fue prohibido durante 4 semanas antes de obtener los controles básales o iniciales y hasta el final del estudio. Teniendo en cuenta que éste es un estudio de corto término y que todos los pacientes estaban advertidos sobre los cambios en el estilo de vida necesarios para el manejo de la diabetes, esta prohibición no constituye un riesgo adicional. Se recomendó el uso de paracetamol para eliminar el dolor y para tratar resfriado/catarro o cualquier otra condición que lo requiriese como droga analgésica. El consumo de otro analgésico implicó la baja del estudio.
No se definió ningún requerimiento especial sobre el hábito de fumar entre los criterios de inclusión, pero se alentó a los pacientes a no fumar, tal y como se recomienda en la práctica clínica rutinaria; una recomendación similar se hizo con respecto al consumo de alcohol.

VARIABLES DE EFICACIA

La variable primaria de eficacia fue la reducción significativa del C-LDL ≥15% respecto a las cifras básales y respecto al placebo. Efectos sobre otras variables del perfil lipídico y sobre la agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico y colágeno fueron consideradas variables secundarias

TOLERABILIDAD

La tolerabilidad fue evaluada a través del examen físico (peso corporal, frecuencia cardíaca, presión arterial diastólica y sistólica) y variables de laboratorio (glucosa, aspartato aminotransferasa (ASAT), alanino aminotransferasa (ALAT), creatinina). El control de la glicemia fue específicamente seguido a través de los valores de glucosa y hemoglobina glicosilada.
Se consideraron experiencias adversas (EA) severas aquellas fatales o que condujeron o prolongaron hospitalizaciones de los pacientes. Las EA moderadas fueron las que requirieron tratamiento específico según criterio médico y/o interrupción del tratamiento de estudio y las leves, aquellas que no lo requirieron.
Además, las EA se clasificaron en definitivas, posibles o dudosamente relacionadas o no con la medicación en estudio.

ANÁLISIS DE LABORATORIO

Para el análisis de laboratorio se obtuvieron muestras de sangre venosa con ayuno de 12 horas.
Perfil lipídico. Los niveles séricos de CT, C-HDL y TG se cuantificarón mediante ensayos enzimáticos utilizando equipos de reactivos Roche (Basel, Suiza). El C-LDL se calculó utilizando la ecuación de Friedewald (35).
Todas las determinaciones se realizaron en el equipo automatizado Hitachi 719 (Tokio, Japón) del laboratorio clínico del CIMEQ. Durante el ensayo se realizó un control de calidad externo. La precisión fue determinada por la repetibilidad (r) (variaciones en el mismo día) y la reproducibilidad (R) (variaciones entre días); y la exactitud fue evaluada contra estándares de referencia. Los coeficientes de variación fueron CT: r=2,5 y R=2,8; TG: r=3,7 y R=4,0; C-HDL: r=3,l y R=3,6. Las diferencias con los estándares utilizados fueron <4% para CT y <5% para TG.

Ensayo de agregación plaquetaria. Aproximadamente 9 mL de sangre se colectaron en tubos conteniendo citrato de sodio (3,8%) (relación citrato/sangre 1:9). Las muestras se centrifugaron durante 10 min a 900 rpm y se separó la capa superior de plasma rico en plaquetas (PRP). La sangre remanente se centrifugó a 3000 rpm por otros 10 min y se separó la capa superior de plasma pobre en plaquetas (PPP).
La agregación plaquetaria inducida por AA (0,75 mmol/L) y colágeno (1 ug/mL) se cuantificó mediante el método turbidimétrico (36) en un agregómetro óptico de cuatro canales (Biodata, Horsham, PA, EE.UU.).
El equipo se calibró al 100% de transmitanda utilizando 350 uL de PPP de cada sujeto en cada determinación. Alícuotas de PRP (450 uL) fueron colocadas en el agregómetro a 37 °C. Transcurridos 3 min la agregación fue cuantificada como el % máximo de transmitancia logrado en 5 minutos después de añadido cada agonista.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Todos los datos se analizaron según el principio de Intención de Tratar, lo que significa que los pacientes dados de baja fueron incluidos en los análisis. Los resultados se informan como la media ± desviación estándar.
Este estudio fue diseñado para detectar, con un nivel de significación del 5% y una potencia de 80%, una reducción ≥20% en los valores del C-LDL en el grupo tratado comparado con el placebo. Para ello, una n=25 pacientes/grupo (n total=40) resultaba suficiente y previendo una tasa de abandonos del 10% fueron hasta 55 casos a reclutar.
Las variables continuas se compararon con el test de Wilcoxon para muestras pareadas (variaciones en cada grupo), y con el test de U de Mann Whitney para las comparaciones entre grupos.
Las variables categóricas se analizaron con el test de la Probabilidad Exacta de Fisher de 2 colas.
Un valor α=0,05 fue asumido para la significación estadística. Los análisis estadísticos se realizaron según lo planeado, utilizando los sistemas estadísticos Statistics para Window (Reléase 4,2; Copyright StatSoft, Inc. US).

Resultados

Se reclutaron 53 pacientes, de los cuales 50 se incluyeron en el estudio. Tres pacientes no se incluyeron por presentar los siguientes valores por encima de los criterios de inclusión: TG (1), glucosa y hemoglobina glicosilada (1) y hemoglobina glicosilada (1). Todos los pacientes incluidos terminaron el estudio.
La Tabla I muestra las características básales de los pacientes estudiados, las que fueron similares, indicando una aleatorización satisfactoria y la homogeneidad de los grupos a comparar.

Tabla I. Características demográficas básales de la población en estudio.

La mayoría de los pacientes incluidos (44/50, 88%) se encontraban en prevención primaria, pero todos padecían diabetes mellitus tipo 2 y presentaban valores elevados de C-LDL (4,81 mmol/L) y TG (6,82 mmol/L) en el momento de la inclusión. Otros factores de riesgo no lipídicos se encontraban presentes en los sujetos: edad (mujeres ≥55, hombres ≥45 años, 40%), con HTA (32/50, 64%), historia familiar de EC (22/50, 44%) o sobrepeso (22/50, 44%). Además, 9 pacientes eran obesos (18%) y 7 fumadores (14%), una condición mantenida hasta el final del estudio. Todos estos factores estuvieron distribuidos de manera similar en ambos grupos.
Todos los pacientes ten ían tratamientos concomitantes. Los hipoglicemiantes orales fueron los más frecuentes (41/50, 82,0%), como era de esperar por tratarse de una población estrictamente diabética, seguidos por los diuréticos (19/50, 38,0%). Otras drogas concomitantes consumidas fueron los inhibidores de la enzima convertí dora de angiotensina II (IECA), betabloqueantes adrenérgicos y vasodilatadores.

EFICACIA

La adhesión al tratamiento fue satisfactoria, ya que ≥96% de los pacientes realizaron ≥90% del tratamiento indicado.

EFECTOS SOBRE EL PERFIL LIPÍDICO

La Tabla II muestra el efecto sobre las variables del perfil lipídico. Ambos grupos presentaban valores similares en la inclusión. Al final del estudio, el D-003 produjo una disminución significativa del C-LDL del 26,7%.

Tabla II. Efectos del D-003 (10 mg/día) sobre el perfil lipídico en diabéticos tipo 2 (X±DE).

La frecuencia de pacientes que lograron reducciones del C-LDL ≥15% versus el basal fue significativamente mayor (p<0,001) en el grupo D-003 (21/25, 84%) que en el placebo (0/25,0%).
El D-003 también disminuyó significativamente (p<0,0001 vs. basal y placebo) el CT (19,6%) y los índices TC/C-HDL (26,8%), C-LDL/C-HDL (33,1%), así como los TG (23,9%), mientras incrementó (p<0,05 vs. basal y placebo) el C-HDL (12,4%).

EFECTOS SOBRE LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA

La Tabla III resume los efectos sobre la agregación plaquetaria. Ambos grupos estuvieron bien homogeneizados al inicio del tratamiento. En el grupo placebo no ocurrió ningún cambio significativo. Después de 10 semanas de tratamiento, el D-003 disminuyó significativamente (p<0,0001 versus basal y placebo) la agregación plaquetaria al AA (52,9% de inhibición) y al colágeno (54,4% de inhibición) (p<0,001 versus basal, p<0,0001 versus placebo).

Tabla III. Efectos del D-003 (10 mg/día) sobre la agregación plaquetaria (% máximo de transmitancia) en diabéticos tipo 2 (X±DE).

La frecuencia de pacientes que presentaron una agregación al AAy al colágeno ≥25% versus el basal fue significativamente mayor en el grupo D-003 (18/25, 72% y 17/25,68%) que en el placebo (3/25,12% y 2/25, 8,0%).
No obstante, la reducci ón de la agregación plaquetaria no mostró una relación lineal (r =0,4499) con la disminución del C-LDL inducida por el tratamiento con D-003.

SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD

El D-003 resultó muy bien tolerado, no afectando los indicadores físicos de seguridad en comparación con el placebo y todos los valores se mantuvieron en el rango de normales (Tabla IV).

Tabla IV. Efectos del D-003 (10 mg/día) sobre los Indicadores de seguridad en diabéticos tipo 2 (X±DE).

En particular, el tratamiento con D-003 no interfirió con el control glicémico de estos pacientes, no afectando las variables glucosa y hemoglobina glicosilada (Tabla IV).
No existieron bajas en el estudio. Tres pacientes (2 D-003, 1 placebo) refirieron EA leves : dolor de cabeza y somnolencia en el caso de los dos pacientes de D-003 y el paciente del grupo placebo inform ó haber experimentado ardor estomacal.

Discusión

Este estudio demuestra que el tratamiento con D-003 redujo significativamente la agregación plaquetaria inducida por AAy colágeno en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y provocó cambios beneficiosos en el perfil de los lípidos sanguíneos.
La población del estudio estuvo constituida principalmente por mujeres (94,0%), a pesar de que esto no fue planeado o preconcebido. El hecho de que las mujeres superen en número a los hombres puede ser consecuencia de una mayor motivación de las mismas para ser enroladas y continuar en el estudio hasta el final del mismo. Este hecho afectó a ambos grupos por igual (placebo/D-003). Por tanto, los resultados de este estudio deben considerarse como lo observado prácticamente en mujeres con diabetes tipo 2, ya que los hombres están muy poco representados en el mismo (6%).
Aunque la mayoría de los sujetos se encontraban en prevención primaria, presentaban un riesgo coronario alto, equivalente al de prevención secundaria, debido a que la EC es la principal causa de muerte en los diabéticos (1-3) (11-15). Además, todos los pacientes presentaron al inicio del estudio valores elevados de C-LDL y otros factores de riesgo coronario como la edad (>55 y 45 años en mujeres y hombres respectivamente), hipertensión arterial, historia familiar de EC y hábito de tabaquismo.
La coexistencia de dislipemia con algún otro factor de riesgo no lipídico aumenta el riesgo coronario (RC) global en pacientes no diabéticos, pero en los diabéticos lo aumenta aún más. Por esto, los pacientes diabéticos y los de prevención secundaria poseen las mismas restricciones para los valores de C-LDL y son consideradas poblaciones de muy alto riesgo (11-15).
El incremento del RC en pacientes diabéticos viene dado por la disfunción endotelial que desarrollan como resultado de la hiperglicemia, dislipemia, aumento de la agregación plaquetaria y/o disminución de la actividad fibrinolítica, todo lo cual propicia el desarrollo de la aterosclerosis y la trombosis (37).
A pesar de que los pacientes declararon estar sujetos a una dieta baja en grasas y calorías, sus altos valores básales de C-LDL y CT indicaron un pobre control de la dislipemia, y la alta frecuencia de sobrepeso y obesidad indicaron que la adherencia a la dieta reductora de lípidos no era adecuada. En contraste, los valores iniciales de glucosa y hemoglobina glicosilada (HbA_lc) en ayunas indicaban un aceptable control de la glicemia. Esta aparente contradicción no es sorprendente, ya que aunque un apropiado control de la glicemia y una dieta reductora de lípidos pueden mejorar las anomalías en los niveles de lípidos, tales medidas a menudo no son suficientes (11) (15).
Todos los factores antes mencionados se encontraban homogéneos en los dos grupos (D-003/placebo). Además, la adhesión al tratamiento fue similar y comparable en ambos grupos, lo que minimiza la influencia potencial de estos factores en los resultados encontrados. Por lo tanto, las diferencias versus placebo aquí encontradas pueden ser interpretadas como los efectos del tratamiento con D-003.
El D-003, pero no el placebo, produjo una marcada y significativa reducción de la agregación plaquetaria inducida por AAy colágeno en los sujetos estudiados. El presente resultado coincide con informes de estudios anteriores realizados en voluntarios sanos y pacientes con hipercolesterolemia tipo II, pero las reducciones aquí encontradas son más pronunciadas que las obtenidas en otros estudios (26-30). Este aumento de la eficacia antiplaquetaria del D-003, además de la variabilidad de los valores de la agregación plaquetaria, puede relacionarse con el hecho de que los diabéticos tienden a ser mejores seguidores del tratamiento y de las recomendaciones en los cambios en el estilo de vida que los no diabéticos y lo mismo se aplica para la mayor proporción de mujeres participantes del ensayo, ya que otros factores de riesgo como hipertensión arterial, edad, hábito de fumar e historia familiar de EC son similares a lo informado en otros estudios (27-30). No obstante, para caracterizar bien este efecto del D-003 se necesitan otros estudios con un mejor balance entre sexos, diferentes dosis y tiempos de tratamiento.
La reducción de los valores séricos de C-LDL (26,7%) resulta consistente con estudios anteriores que usaron esta dosis de 10 mg/día administrado a corto término (>8 semanas) a voluntarios sanos y pacientes con hipercolesterolemia tipo II (25) (27-29), El D-003 también aumentó el C-HDL (0,15 mmol/L, 12,4%) de manera similar a lo encontrado en otras poblaciones de sujetos normales o con hipercolesterolemia tipo II (26) (30). Aunque los valores iniciales de C-HDL de los sujetos del estudio no fueron bajos, quizás influenciado por la preponderancia de mujeres en este estudio, el aumento producido por el D-003 puede considerarse como una ventaja o beneficio del tratamiento, ya que el C-HDL es capaz de remover el colesterol celular además de poseer propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antitrombóticas, siendo sugerido que por cada aumento en 0,03 mmol/L en los valores de C-HDL se reduce el riesgo cardiovascular en un 2 a 3% (38).
Consecuentemente con los efectos del D-003 sobre los niveles séricos de C-LDL, TG y C-HDL, los índices C-LDL/ C-HDL y CT/C-HDL también disminuyeron significativamente en comparación con el placebo.
Sin embargo, a diferencia de estudios previos, el D-003 redujo los niveles de TG (19,6%) al ser comparados con el grupo placebo y los valores iniciales o básales. Teniendo en cuenta que estos valores de TG se encontraban balanceados y homogéneos en ambos grupos (placebo/D-003) y que al final del tratamiento el grupo placebo no mostró esta reducción, no se puede descartar que la misma sea atribuible al tratamiento. Sin embargo, como el mecanismo de acción del D-003 no involucra a los TG o las VLDL y estos resultados no han sido apreciados en estudios anteriores en otras poblaciones, un solo estudio no es suficiente para afirmar que se está en presencia de un efecto reductor de TG en diabéticos tipo II. Otros estudios de los efectos del D-003 en pacientes diabéticos tipo II deben realizarse posteriormente para confirmar este hallazgo y descartar si este resultado no es meramente un efecto aleatorio, más aún teniendo en cuenta que aunque la reducción de C-LDL es el blanco primario de acción de drogas hipolipemiantes en estos pacientes, el C-HDL y los TG son también dianas o marcadores importantes (39).
Además, los efectos beneficiosos de las drogas reductoras del colesterol mostrados en diferentes ensayos clínicos son influenciados por efectos no lipídicos (40),
como la reducción en la reactividad de la agregación plaquetaria, que en diabéticos resulta muy importante para reducir su riesgo coronario global. Así, los diabéticos ≥30 años, que presentan al menos un factor de riesgo coronario concomitante, son tributarios de la terapia con aspirina para prevenir las complicaciones vasculares (18).
En este sentido, la reducción de la agregación plaquetaria inducida por el D-003 no mostró correlación con los efectos sobre el perfil lipídico, lo que resulta consistente con resultados obtenidos en otras poblaciones (30).
La terapia con D-003 fue bien tolerada y no modificó los indicadores de seguridad, en particular no interfirió con el control glicémico, esencial en estos pacientes.

Conclusiones

El estudio demuestra la eficacia del D-003 (10 mg/día) para reducir las cifras de C-LDL, CT, TG, los cocientes de riesgo (C-LDL/C-HDL y CT/C-HDL), la agregación plaquetaria y en aumentar los valores de C-HDL en pacientes diabéticos con hipercolesterolemia tipo II, así como su seguridad y tolerabilidad en esta población. Estudios posteriores deberán realizarse para confirmar los efectos observados en la disminución de los TG.

AGRADECIMIENTOS

Este estudio fue patrocinado por el Polo Científico del Oeste de La Habana.

CORRESPONDENCIA
MARÍA DE LOURDES ARRUZAZABALA
Centro de Productos Naturales
Centro Nacional de Investigaciones Científicas (CNIC)
Ave 25 y 158
PO 6880, Cubanac án
LA HABANA, Cuba
E-mail: lourdes.arruzazabala@cnic.edu. cu

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Aceptado para su publicación el 5 de febrero de 2010