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Acta bioquímica clínica latinoamericana

versión impresa ISSN 0325-2957

Acta bioquím. clín. latinoam. vol.45 no.2 La Plata abr./jun. 2011

 

TEMA DE INTERÉS

Guías de práctica de laboratorio clínico
Uso de los marcadores tumorales en el cáncer de hígado, de vejiga, cervical y gástrico
Capítulos 4 y 5

 

EDITADO POR
Catharine M. Sturgeon
Eleftherios P. Diamandis

Catharine M. Sturgeon
Department of Clinical Biochemistry, Royal Infirmary of Edinburgh, Edinburgh, Reino Unido

Michael J. Duffy
Department of Pathology and Laboratory Medicine, St Vincent's University Hospital and UCD School of Medicine and Medical Science, Conway Institute of Biomolecular and Biomedical Research, University College Dublin, Dublín, Irlanda

Barry R. Hoffman
Department of Pathology and Laboratory Medicine, Mount Sinai Hospital, and Department of Laboratory Medicine and Pathobiology, University of Toronto, Ontario, Canadá

Rolf Lamerz
Department of Medicine, Klinikum of the University Munich, Grosshadern, Alemania

Herbert A. Fritsche
Department of Laboratory Medicine, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX

Katja Gaarenstroom
Department of Gynecology, Leiden University Medical Center, Leiden, Holanda

Johannes M.G. Bonfrer
Department of Clinical Chemistry, Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Holanda

Thorsten Ecke
Department of Urology, Helios Hospital, Bad Saarow, Alemania

H. Barton Grossman
Department of Urology, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX

Peter Hayes
Scottish Liver Transplant Unit, Department of Medicine, Royal Infirmary of Edinburgh, Edinburgh, Reino Unido

Ralf-Thorsten Hoffmann
Department of Clinical Radiology, LMU-Klinikum- Grosshadern, University of Munich, Alemania

Seth P. Lerner
Department of Urology, Baylor College of Medicine, Houston, TX

Florian Lohe
Department of Surgery, LMU-Klinikum- Grosshadern, University of Munich, Alemania

Johanna Louhimo
Department of Clinical Chemistry, Helsinki University Central Hospital, Finlandia

Ihor Sawczuk
Department of Urology, Hackensack University Medical Center, Hackensack, NJ

Kazuhisa Taketa
Clinical Trial Center, Brain Attack Center, Oota Memorial Hospital, Fukuyama, Japón

Este documento ha sido traducido con permiso de la National Academy of Clinical Biochemistry (NACB), Washington, DC. La NACB no se hace responsable de la exactitud de la traducción. Los puntos de vista presentados son los de los autores y no necesariamente los de la NACB.

Índice

Capítulo 1. Introducción
Capítulo 2. Marcadores tumorales en cáncer de hígado
Capítulo 3. Marcadores tumorales en cáncer de vejiga
Capítulo 4. Marcadores tumorales en cáncer cervical
Capítulo 5. Marcadores tumorales en cáncer gástrico
Referencias
Agradecimientos
Apéndice
Referencias del apéndice

Capítulo 4

Marcadores tumorales en cáncer de cuello de útero

Antecedentes

El cáncer de cuello de útero es la causa más importante de muerte por cáncer ginecológico en todo el mundo. Las tasas de incidencia informadas en los países en desarrollo son mucho más altas que las de los países desarrollados, en un rango que va de 83,2 por cada 100.000 mujeres en Recife, Brasil, a 3 por cada 100.000 para mujeres no judías en Israel (358)(359). En 2008, el cáncer de cuello de útero se diagnosticó en aproximadamente 11.070 mujeres en los Estados Unidos, con un número estimado de 3.870 muertes (360). La edad media para el cáncer de cuello de útero es de 51 años (358). El cáncer de cuello de útero cursa una progresión lenta desde la neoplasia intraepitelial cervical (CIN) o adenocarcinoma in situ a carcinoma de células escamosas o adenocarcinoma, respectivamente. La realización del Papanicolau de manera regular a mujeres asintomáticas permite llegar al diagnóstico de lesiones pre-invasivas tratables (361). Sin embargo, en los países desarrollados, la mayoría de los casos de cáncer de cuello de útero se presentan en mujeres que no se han hecho controles de Papanicolau regularmente. En los países en desarrollo, no existe infraestructura para la realización de controles y lamayoría de lasmujeres consultan con la enfermedad en un estadio tan avanzado que probablemente ya se haya extendido a la vejiga, al recto, a los nervios pélvicos o a los huesos (358).
El síntoma más común de cáncer de cuello de útero es el sangrado vaginal anormal, inclusive poscoital, intermenstrual y posmenopáusico. En las mujeres que no son sexualmente activas, sin embargo, el cáncer de cuello de útero es a menudo asintomático hasta estadíos relativamente avanzados (358). Los tumores grandes pueden presentarse con secreciones vaginales. En los casos avanzados, puede presentarse dolor pélvico, sensación de presión en el intestino o la vejiga, y ocasional incontinencia urinaria o de deposición intestinal (358).
El screening para citología de cuello de útero es el método actual para la detección temprana de lesiones de cuello de útero pre-malignas y cáncer. Se ha demostrado que reduce tanto la incidencia como la mortalidad por esta neoplasia maligna en los países occidentales (361)(362). Entre las técnicas de screening se encuentran los extendidos de Papanicolau convencionales o la citología de base líquida, y se han establecido programas de screening en varios países. A lasmujeres que presentan citología anormal se las deriva para la realización de una colposcopía y biopsia dirigida para realizar un diagnóstico histológico (361). Las lesiones de cuello de útero premalignas se pueden tratar con escisión electro-quirúrgica por asa, conización con bisturí frío, criocirugía, láser de dióxido de carbono o histerectomía (361)(363).
Se acepta generalmente que los tipos de virus de alto riesgo específico del papiloma humano (HPV) están involucrados en una relación causa-consecuencia en la patogénesis del cáncer de cuello de útero. Los siguientes tipos de HPV: HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33, HPV-35, HPV-39,HPV-45,HPV-51,HPV-52,HPV-56,HPV-58,HPV- 59,HPV-68,HPV-73, yHPV-82 son considerados tipos oncogénicos de HPV (364). Los tipos oncogénicos pueden causar cánceres de cuello de útero y otros cánceres anogenitales. Los tipos no-oncogénicosHPV-6 yHPV-11 pueden provocar cambios en las células del cuello del útero benignos o de bajo-grado, verrugas genitales, y papilomatosis respiratoria recurrente (364). Se ha demostrado que el 99% de los cánceres de cuello de útero se encuentran asociados en todo el mundo con elHPV de alto riesgo (364-366). La mayoría de los cánceres de cuello de útero (70%) son ocasionados por dos tipos de HPV de alto riesgo, el HPV-16 y el HPV-18 (364)(366)(367). Se ha reconocido que infecciones crónicas con HPV de alto riesgo son condición necesaria para el desarrollo de cáncer de cuello de útero y sus lesiones precursoras (368- 370). También se ha sugerido que si se realizan pruebas de HPV se puede mejorar la eficacia del screening para el cáncer de cuello de útero. Información reciente sobre estudios poblacionales a través de ensayos clínicos controlados aleatorios indicó que la realización de pruebas de HPV da lugar a la detección precoz de lesiones CIN de alto grado o cáncer de cuello de útero, al compararse con el screening citológico (371).
A raíz de que la infección crónica por HPV de alto riesgo es el factor más importante para el desarrollo de lesiones precursoras de cáncer de cuello de útero, es posible realizar una prevención primaria de esta neoplasia (pre)maligna. Las vacunas profilácticas para HPV disponibles en la actualidad se basan en partículas similares al virus (VLPs) y están compuestas por proteínas HPV L1 (372)(373). Hasta la fecha, se han evaluado clínicamente tres vacunas profilácticas para HPV-VLP, entre ellas, una vacuna monovalente HPV16 L1 VLP, una vacuna bivalente HPV16/18 L1 VLP, y una vacuna cuatrivalente HPV6/11/16/18 L1 VLP (373). Los datos acerca de la eficacia de las vacunas bivalentes y cuatrivalentes demuestran protección contra las infecciones por HPV-16 y/o HPV-18 crónicas (con una duración de 6 meses o más) para más del 90% de las personas vacunadas, hasta al menos 5 años después de la vacunación (372)(373). La eficacia contra el CIN de alto grado y el adenocarcinoma in situ se documenta como punto final intermedio debido a que estas lesiones son precursoras obligadas de un cáncer invasivo. La estimación de la eficacia contra el cáncer de cuello de útero requerirá un seguimiento a largo plazo en las pruebas clínicas (372)(373). Se espera que el efecto máximo de las va
cunas actuales contra el HPV en el largo plazo (15 a 20 años) sea una reducción en los cánceres de cuello de útero del 75% al 80% (372)(373).
Aproximadamente el 85% de los cánceres de cuello de útero son del tipo de células escamosas. Entre los otros tipos histológicos que aparecen menos frecuentemente se pueden encontrar el adenocarcinoma (aproximadamente 10% a 15%) y el carcinoma adenoescamoso (aproximadamente 3%). La planificación del tratamiento de las pacientes con cáncer de cuello de útero se determina en primer lugar en base al estadio clínico de la enfermedad, en general en consonancia con los criterios de estadios de la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) (358).
El cáncer de cuello de útero en estadio temprano (estadio IB1, IIA, tumor ≤ 4 cm de diámetro) se trata primariamente tanto con histerectomía radical y linfadenectomía pélvica como con radioterapia, con la misma efectividad (358)(374). No obstante, con la cirugía radical, se puede preservar la función ovárica y se evita la estenosis vaginal secundaria a la radiación, lo que resulta muy ventajoso para las pacientes más jóvenes (374). Por lo tanto, la mayoría de las pacientes con cáncer en estadio temprano recibirán tratamiento de histerectomía radical y linfadenectomía pélvica. En los casos en los que se desee preservar la fertilidad, una opción para aquellas pacientes con tumores pequeños puede ser la traquelectomía vaginal radical y la linfadenectomía pélvica laparoscópica o la traquelectomía abdominal y la linfadenectomía pélvica (<2 cm de diámetro) (374). Si hay metástasis en nódulos linfáticos pélvicos, compromiso del parametrio o márgenes quirúrgicos positivos, se aplica terapia adyuvante con radiación en la pelvis para incrementar el control local (374). En estos casos, se ha informado que la quimiorradioterapia concomitante con la quimioterapia basada en platino mejoró de manera significativa la sobrevida libre de enfermedad y la sobrevida en comparación con el tratamiento de radioterapia solo (375)(376). Para las pacientes negativas para nódulos linfáticos, con factores pronósticos desfavorables como tumores de volumen grande, invasión estromal profunda o invasión linfovascular, la terapia adyuvante con radiación reduce el riesgo de recurrencia y prolonga la sobrevida libre de progresión (374)(377).
El cáncer de estadio bulky IB2 o IIA (tumor >4 cm) puede ser tratado con cirugía radical, quimiorradioterapia concomitante, o quimioterapia neoadyuvante seguida por cirugía radical (358)(374)(378-380). Para el cáncer de cuello de útero localmente avanzado (estadio IIB, III, IVA), la quimiorradioterapia concomitante, con cisplatina semanal como agente único ha sido el tratamiento estándar desde 2000 (374)(378)(379). Una revisión que incluyó 24 pruebas controladas aleatorias que comparaba la quimioterapia concomitante y la terapia de radiación con la radioterapia sola para el cáncer de cuello de útero avanzado sugiere claramente que la quimiorradioterapia mejora la sobrevida general y la sobrevida libre de progresión con beneficios absolutos de 10% y 13% respectivamente (378). La quimioterapia neoadyuvante seguida de radioterapia versus la radioterapia sola en el cáncer de cuello de útero localmente avanzado ha demostrado resultados desalentadores en términos de sobrevida. Sin embargo, un metaanálisis sugirió que tanto la intensidad de dosis de la cisplatina como la duración del intervalo entre los ciclos de la quimioterapia podrían ser de crucial importancia, aunque se requiere profundizar esos estudios (380). En la actualidad, la European Organisation for the Research and Treatment of Cancer Gynecologic Cancer Group (protocolo 55994) lleva a cabo una comparación entre quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía versus quimiorradiación en pacientes con cáncer de cuello de útero estadio IB2, estadio IIA>4 cm o estadio IIB. En las pacientes con enfermedad recurrente ometastásica, la quimioterapia esmeramente paliativa, a pesar de que se hayan informado tasas de respuesta de hasta 34%. Entre los agentes que tienen mayor actividad se encuentran el paclitaxel, la ifosfamida, la bleomicina y el topotecan (381). La sobrevida media luego del tratamiento con quimioterapia para cáncer de cuello de útero recurrente o metastático es de 4 a 17 meses (381).
Las pacientes con enfermedad en estadio IB o IIA (enfermedad en estadio temprano) tienen una tasa de sobrevida general a 5 años entre 66% y 95% (358). Las pacientes con enfermedad en estadio más avanzado (estadio IIB o más alto) tienen una tasa de sobrevida a 5 años entre 9% y 64% (358).
El procedimiento de clasificación FIGO no detecta las metástasis de nódulos linfáticos en aproximadamente el 15% al 20% de las pacientes con cáncer de cuello de útero en estadio temprano (358). Sin embargo, la presencia de metástasis en nódulos linfáticos es el factor pronósticomás importante asociado con enfermedad recurrente y sobrevida pobre (358), (374)(382-384). La tasa de sobrevida a 5 años de las pacientes con cáncer de cuello de útero estadio IB o IIA disminuye abruptamente de alrededor de 80%-95%en pacientes sin metástasis de nódulo linfático a aproximadamente 50%-65% en pacientes con nódulos linfáticos positivos (358).
El seguimiento de las pacientes luego del tratamiento primario consiste en el estudio ginecológico. Dependiendo de los síntomas clínicos y de los hallazgos físicos, se pueden realizar investigaciones citológicas o histológicas adicionales, tomografía computarizada, o ultrasonido. El seguimiento luego del tratamiento inicial tiene como objetivo detectar la enfermedad recurrente en una fase temprana paramejorar el pronóstico. Se ha sugerido que los marcadores tumorales pueden llegar a ser útiles para el manejo de las pacientes con cáncer de cuello de útero (por ejemplo, para predecir el pronóstico, seleccionar a las pacientes de alto riesgo que necesitan tratamiento adyuvante y para monitorear luego de los tratamientos primarios). El objetivo de este informe es presentar guías sobre la posible utilidad clínica de los marcadores tumorales de cáncer de cuello de útero, especialmente el cáncer escamoso.
Para elaborar estas guías, se revisó la literatura relevante con respecto al uso de los marcadores tumorales en el cáncer de cuello de útero. Se prestó especial atención a las revisiones, incluyendo las revisiones sistemáticas, las pruebas prospectivas aleatorias que incluían el uso de marcadores, y las guías emitidas por paneles de expertos. Cada vez que fue posible, las recomendaciones consensuadas del panel de la NACB se basaron en evidencias disponibles (es decir, fueron basadas en la evidencia).

Marcadores disponibles para el cáncer de cuello de útero

Los marcadores tumorales que pueden ser de utilidad para el manejo de los pacientes con cáncer de cuello de útero se presentan en la Tabla IV, junto con la fase de desarrollo para cada marcador y el LOE para uso clínico. En la lista se enumeran solamente los marcadores tumorales que se ha demostrado que tienen una posible utilidad clínica. El antígeno del carcinoma de células escamosas (SCC) es el marcador de elección para el cáncer escamoso de cuello de útero. Se ha descubierto que las concentraciones en suero de SCC se correlacionan con el estadio del tumor, el tamaño del mismo, el tumor residual luego del tratamiento, con enfermedad recurrente o progresiva y con la sobrevida en pacientes con cáncer escamoso de cuello de útero (385-415). El antígeno carcinoembrionario (CEA) y el CA125 han demostrado una posible utilidad para las pacientes con adenocarcinoma de cuello de útero (414-419). Estas guías centran su atención en el uso de SCC en el cáncer escamoso de cuello de útero, el tipo histológico más prevalente.

Tabla IV. Marcadores en suero para cáncer de cuello de útero actualmente disponibles y potencialmente útiles

Marcadores tumorales en cáncer de cuello de útero: recomendaciones de la NACB

La Tabla V sintetiza las guías de la NACB para el uso de SCC en el cáncer de cuello de útero de células escamosas. A pesar de que se han investigado otros marcadores (Tabla IV), basados en la evidencia disponible en la actualidad, el SCC parece ser el marcador de mayor utilidad para el cáncer de cuello de útero de células escamosas (420). Aquí se presenta una discusión detallada de su uso.

Tabla V. Recomendaciones de la NACB para el uso clínico de SCC en cáncer de cuello de útero de células escamosas

Antígeno del carcinoma de células escamosas (SCC)

BIOQUÍMICA DEL SCC

El SCC es una subfracción de TA-4, un antígeno asociado al tumor descripto por primera vez en 1977 (421). El SCC pertenece a la familia de los inhibidores de las serinas- proteasas (422). En la mayoría de los estudios que evalúan la utilidad clínica se ha medido el SCC total.
La clonación molecular de la región genómica del SCC ha revelado la presencia de dos genes, el SCC1 y el SCC2, los que se encuentran ubicados en el cromosoma 18q21.3 organizados en tándem. El SCC1 codifica para la isoforma neutra de SCC y el SCC2 codifica para la isoforma ácida (423). La isoforma neutra se detecta tanto en las células epiteliales normales como en los tejidos malignos, mientras que la isoforma ácida se encuentra solamente en las células tumorales, especialmente en aquellas localizadas en la periferia del tumor. La forma ácida también podría encontrarse en los sueros de las pacientes con carcinomas de células escamosas bien diferenciadas (424). Se ha sugerido que el SCC1 y SCC2 pueden regular los eventos proteolíticos implicados tanto en los procesos normales (por ejemplo, la remodelación tisular, el procesamiento proteico) como los patológicos (por ejemplo, la progresión del tumor) (425). Con respecto a su estructura, el SCC1 y el SCC2 son casi idénticos aunque sólo difieren en sus sitios reactivos. Ambas formas, sin embargo, pueden tener funciones biológicas diferentes (423)(425)(426).

INTERVALOS DE REFERENCIA PARA EL SCC

En mujeres aparentemente sanas, el percentil 99 del SCC circulante se encuentra en una concentración de 1,9 μg/L. La mayoría de los estudios han adoptado un corte entre 2,0 y 2,5 μg/L. El SCC no es específico para un órgano (para el cuello de útero) ni específico para un tipo de carcinoma maligno. Se han encontrado concentraciones elevadas en pacientes con carcinomas de células escamosas de vulva, vagina, cabeza y cuello, esófago y pulmón (390)(427)(428), así como en pacientes con enfermedades benignas de la piel (por ejemplo, psoriasis, eczema), del pulmón (por ejemplo, sarcoidosis), del hígado y del riñón. En pacientes con falla renal, enfermedad pulmonar y tumores en la cabeza y el cuello se han encontrado valoresmuy altos (hasta 18 μg/L) (427). No existe un corte que sea específico para carcinoma maligno de cuello de útero.

UTILIDAD CLÍNICA DEL SCC EN CÁNCER DE CUELLO DE ÚTERO POR CÉLULAS ESCAMOSAS: SCREENING Y DIAGNÓSTICO

El SCC no es lo suficientemente sensible (particularmente en el estadio inicial de la enfermedad) o específico para el cáncer de cuello de útero para ser usado como screening.
El diagnóstico en todos los casos se basa en los hallazgos histopatológicos.
En el diagnóstico inicial se encuentran concentraciones elevadas del SCC en suero en aproximadamente el 60% de las pacientes con cáncer de cuello de útero, cuando se incluyen todos los estadios (429). Más específicamente, el SCC en suero se encuentra elevado aproximadamente en el 24% a 53% de las pacientes con cáncer de cuello de útero de células escamosas en estadio IB o IIA, y en aproximadamente 75% al 90% de las pacientes con enfermedad en estadio avanzado (FIGO IIB y más avanzada) (390)(393-395) (399) (409)(413) (414). Las concentraciones de SCC en suero anteriores al tratamiento se correlacionan de manera significativa con el estadio del tumor (388)(391-395)(409)(412-414) y el tamaño del tumor (393-395) (408)(410)(413)(414).

PREDICCIÓN DE LAS METÁSTASIS DE GANGLIO LINFÁTICO Y PLANIFICACIÓN DEL TRATAMIENTO

Ciertos estudios han examinado la utilidad del SCC elevado pretratamiento como marcador para la presencia de metástasis de ganglios linfáticos (385) (391) (393-395) (399) (408) (410) (413) (430-434). En las pacientes con cáncer de cuello de útero de células escamosas estadio IB o IIA, la sensibilidad de una concentración de SCC pretratamiento elevada para detectar metástasis en ganglios linfáticos variaba de 60% a 87%, con una especificidad que oscilaba entre 41% y 91% (385) (391)(393) (395)(408)(434). En una amplia serie de 414 pacientes con cáncer de cuello de útero en estadio temprano, el SCC elevado pretratamiento, el tamaño del tumor y el compromiso del espacio linfovascular fueron factores de riesgo independientes para la presencia de metástasis en ganglios linfáticos (393).En otro estudio (n=402), luego de controlar el estadio, solamente las concentraciones altas de SCC (es decir, >10 μg/L) estuvieron asociadas con agrandamiento de ganglios linfáticos visibles por TC (399). Al combinar el SCC (corte 2,5 μg/L) con CA125 en 81 mujeres con cáncer de cuello de útero en estadio IB//IIA que incluía todos los tipos histológicos, se halló un valor predictivo positivo de 76% para detectar metástasis en ganglios linfáticos o compromiso del espacio linfovascular (433).
Varios autores han sugerido usar valores de corte más altos para el SCC para identificar a las pacientes con carcinoma de cuello de útero de células escamosas que se ha expandido a los ganglios linfáticos. En 148 pacientes con carcinoma de cuello de útero de células escamosas estadio IB se informó una sensibilidad del 59%y una especificidad del 94% con el uso de un corte de 4 μg/L (410). Los valores predictivos correspondientes positivos y negativos fueron 65% y 92%, respectivamente. Se informaron sensibilidades para metástasis de ganglios linfáticos de 58%, 45%, y 23% utilizando cortes de 2, 4 y 8,6 μg/L, respectivamente, en un estudio de 171 pacientes con carcinoma de cuello de útero de células escamosas o adenoescamosas (431). Los valores predictivos positivos correspondientes fueron de 51%, 70% y
100%. Los valores predictivos negativos variaron entre 84% y 89% (431). Alrededor del 86% de las pacientes en una amplia serie de 284 con carcinoma de cuello de útero de células escamosas estadio IB y IIA con concentraciones del SCC por debajo de 8 μg/L no mostraron metástasis de ganglios linfáticos,mientras que alrededor del 65% de las pacientes con concentraciones en suero por encima de 8 μg/L exhibieron metástasis nodales (432).
El desempeño clínico del SCC a través de un rango de niveles de decisión resultó ser pobre a la hora de identificar metástasis de ganglios linfáticos, tal como lo demuestra la apariencia diagonal de la curva ROC (395). Los autores concluyeron que una concentración del SCC normal pretratamiento no puede excluir la presencia de metástasis de ganglios linfáticos y diseminación extracervical, por lo cual es de uso limitado en la planificación del tratamiento. Sin embargo, estos estudios confirman que una concentración del SCC en suero pretratamiento alta (>4 μg/L) aumenta de manera significativa la posibilidad de metástasis de ganglios linfáticos o diseminación extracervical en las pacientes con cáncer de cuello de útero de células escamosas (399) (430-432).
Se ha sugerido que la concentración del SCC pre-tratamiento puede identificar a las pacientes que requieren un tratamiento intensivo o adicional y, por lo tanto, puede ser valiosa para planificar el tratamiento en cada paciente en particular (393) (399) (433). Para prevenir la morbilidad asociada con un tratamiento doble, por ejemplo, se debería sugerir una cirugía solamente cuando exista una baja probabilidad de necesitar radioterapia adyuvante. La concentración del SCC pretratamiento, junto con el tamaño del tumor, demostró ser útil para predecir la recurrencia y la necesidad de terapia adyuvante post-quirúrgica en una serie de 99 pacientes con cáncer de cuello de útero de células escamosas en estadio IB y IIa (389). También se ha investigado el valor del SCC pretratamiento en la toma de decisiones para 337 pacientes con cáncer de cuello de útero en estadio IB/IIA tratadas con cirugía (435). La frecuencia de la radioterapia adyuvante post-quirúrgica también se encontró relacionada con el estadio FIGO, el tamaño del tumor, y las concentraciones del SCC pre-quirúrgicas. En las pacientes con concentraciones del SCC pre-quirúrgicas normales, el 16%de las pacientes de IB1 y el 29% de las pacientes IB2/IIA tuvieron indicaciones post-quirúrgicas para radioterapia adyuvante, contrario a los que sucedió con el 57%de las pacientes IB1 y el 74%de las pacientes IB2/IIA con concentraciones del SCC elevadas. El SCC en suero fue el único predictor independiente para indicación de radioterapia post cirugía. Los autores sugirieron que el SCC posibilita una estimación pro-quirúrgica más refinada de la posibilidad de indicar radioterapia adyuvante que los parámetros clínicos (435).
No resulta sorprendente que una concentración del SCC elevada pre-tratamiento esté asociada con la necesidad de una terapia adyuvante post quirúrgica, debido a que las concentraciones elevadas se correlacionan estrechamente con el estadio del tumor, su tamaño, y la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos. Por consiguiente, las concentraciones del SCC pueden utilizarse para personalizar la planificación del tratamiento, en particular en las pacientes con cáncer de cuello de útero de células escamosas en estadio bajo, pero ninguna prueba aleatoria se ha realizado todavía que pueda confirmar esta hipótesis.

PRONÓSTICO

En distintos estudios se halló que la concentración del SCC elevada pre-tratamiento es un factor de riesgo independiente de pobre sobrevida (385) (393) (399) (408) (436-438). La concentración del SCC pre-tratamiento fue el único factor de riesgo independiente de sobrevida pobre en un análisis de resultados para 260 pacientes con enfermedad en estadio IB o IIA (393). Sin embargo, a diferencia de otras investigaciones, el estado de los ganglios linfáticos no mostró ningún valor pronóstico independiente en este estudio (393).
Otro grupo halló que el SCC y el CA125, además del estadio, estaban significativamente relacionados con la sobrevida en el análisis multivariado de 142 pacientes con cáncer de cuello de útero que variaba entre estadio IA a IVB (385). Se concluyó, a partir de un análisis multivariado de 102 mujeres con cáncer de células escamosas localmente avanzado o adenocarcinoma del cuello de útero, que una concentración del SCC mayor que 5 μg/L era un predictor independiente de respuesta a la quimioterapia neoadyuvante y de pobre sobrevida (408). Una concentración de SCC pretratamiento mayor que 10 μg/L (pero no entre 2 y 10 μg/L) tuvo un impacto significativo sobre la sobrevida en un análisis multivariado en 401 pacientes con cáncer de cuello de útero escamoso estadio IVA, tratado de manera primaria con radioterapia (399). Una concentración de SCC elevada pretratamiento > 3 μg/L fue un factor pronóstico independiente tanto de sobrevida libre de recurrencia como de sobrevida general en una serie de 129 pacientes con cáncer escamoso de cuello de útero (436). Una concentración de SCC media > 6,0 μg/L y las metástasis de ganglios linfáticos tuvieron efectos independientes significativos sobre la sobrevida absoluta y la sobrevida libre de enfermedades en 352 pacientes con cáncer de cuello de útero de células escamosas estadio IIB a IVA (437). Finalmente, una concentración elevada de SCC pretratamiento (> 5 μg/L) identificó un subgrupo de pacientes de alto riesgo, positivo para ganglios en el cáncer de cuello de útero en estadio temprano, en comparación con las pacientes positivas para ganglios con concentraciones de SCC normales (438). El análisis multivariado demostró que una concentración elevada de SCC pretratamiento y una fracción de fase S mayor que 20%se correlacionaba de manera significativa con una peor sobrevida libre de enfermedad (438). Sin embargo, se requiere realizar pruebas formales para sustanciar estos argumentos y establecer que un tratamiento agresivo desencadenado por concentraciones de SCC elevadas pretratamiento realmente mejora el control y la sobrevida pélvica.

USO DE SCC PARA CONTROLAR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO Y PARA DETECCIÓN TEMPRANA DE RECURRENCIA

Los resultados de distintos estudios han indicado que el SCC en suero es potencialmente útil para controlar el curso del cáncer de cuello de útero de células escamosas luego de una terapia primaria (386-388), (391) (392)(397- 399)(403)(405)(407-409) (412) (428). Concentraciones de SCC en suero persistentemente elevadas y/o en aumento, posteriores al tratamiento, sugieren persistencia del tumor o enfermedad progresiva (387) (398) (399) (408)(412- 414)(428). En un estudio, las concentraciones de losmarcadores CEA y SCC medidas un mes luego del tratamiento primario con quimiorradioterapia fueron mejores predictores del resultado clínico que las concentraciones pretratamiento (413).
Concentraciones de CEA y SCC normales un mes después del tratamiento se correlacionaban con remisión completa a los 3 meses (413). En otro estudio, los pacientes con induración residual y/o concentración de SCC persistentemente elevada a los 2-3 meses posteriores a la radioterapia tuvieron una incidencia alta de falla en el tratamiento (399). Los autores sugirieron que, junto con un examen pélvico, las concentraciones de SCC pueden indicar la necesidad de un mayor seguimiento y manejo (399). Se informó que una concentración de SCC pretratamiento > 5 μg/L constituía un predictor independiente de respuesta a la quimioterapia neoadyuvante en una serie de 102 pacientes con cáncer de cuello de útero avanzado localmente (399). Las pacientes que no respondieron a la quimioterapia tuvieron valores de SCC pretratamiento significativamente más altos que aquellas que mostraron una respuesta completa o parcial (408). Existió una correlación entre las concentraciones de SCC post tratamiento y la respuesta a la quimioterapia (408). Ninguna de las pacientes con respuesta completa tuvo concentraciones de SCC en suero post-tratamiento > 5 μg/L, mientras que el 82%de las pacientes sin respuesta tuvieron valores de marcadores anormales (concentraciones de SCC > 2,5 μg/L) (408). La correlación general entre el curso clínico de la enfermedad y la variación de concentraciones de SCC fue del 83% (408). Los autores sugirieron que el SCC podría proporcionar información útil para mejorar la caracterización pronóstica y el control de la enfermedad en las pacientes con cáncer de cuello de útero localmente avanzado y que estén bajo una quimioterapia neoadyuvante (408). También se informó que una concentración del SCC y/o CEA pretratamiento elevada fue útil para predecir la respuesta clínica a la quimioterapia neoadyuvante en una serie de 67 pacientes con cáncer de cuello de útero de células escamosas en estadio IB2, IIA, o IIB (408).
La concentración de SCC en suero tiene una sensibilidad entre 56%y 86%, y una especificidad entre 83% y 100%para detectar el cáncer de cuello de útero de células escamosas recurrente (386)(388) (392)(396) (398) (401)(407) (409) (412). Con el uso del SCC, se ha informado un tiempo de hasta 14 meses para detectar la enfermedad recurrente, con un promedio entre 2 y 6 meses (386)(388)(396-398)(400)(401) (403)(405) (407). A pesar de que el SCC es apropiado para controlar el curso de la enfermedad ymuestra una fuerte correlación con el curso clínico, no se sabe todavía si la detección temprana de la enfermedad recurrente influye en el resultado y el pronóstico del tratamiento. Como mucho, el 10% de las pacientes con enfermedad recurrente pueden curarse. Además, la mayoría de las pacientes (80%) con enfermedad recurrente tienen síntomas clínicos (439) (440). La mayoría de las recurrencias (cerca del 95%) son detectadas por la presencia de síntomas clínicos o por un examen clínico (439) (440).

Se ha revisado el rol del seguimiento de rutina luego de un carcinoma ginecológico maligno (441). Solamente 2 de 6 de los informes publicados acerca del rol del seguimiento después de un cáncer de cuello de útero hallaron que beneficiaba la sobrevida. Todos fueron estudios de serie de casos retrospectivos. También se ha estudiado cuánto contribuye controlar el SCC para detectar la recurrencia y la sobrevida en el seguimiento de 225 pacientes con cáncer de cuello de células escamosas en estadio temprano (441). En cinco (14%) de 35 pacientes, el aumento del SCC en suero fue el único signo de enfermedad recurrente. Desafortunadamente, estas cinco pacientesmurieron a causa de la enfermedad. Los autores concluyeron que el análisis de SCC dio lugar a una detección de recurrencia más temprana en una pequeña proporción (14%) de las pacientes, pero no mejoró la sobrevida. Se halló que el control post-tratamiento con SCC no era costo-efectivo en el cáncer de cuello de útero debido a que el control no altera el manejo clínico y no tiene ninguna ventaja sobre el examen clínico para detectar la recurrencia local (442), en primer lugar debido a que la mayoría de las enfermedades recurrentes se detectan demasiado tarde para lograr un tratamiento curativo. No obstante, se necesita realizar una investigación más profunda para determinar si el control del SCC es realmente útil o no en la práctica clínica. En una serie pequeña de pacientes con cáncer de cuello de útero recurrente se ha informado que agregarle tomografía de emisión de positrones al control con SCC aumentaba significativamente la sobrevida en general, en comparación con un grupo histórico de pacientes que tenían elevadas concentraciones de SCC como un signo primario de enfermedad recurrente (443).

PUNTOS CLAVE: MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER DE CUELLO DE ÚTERO

Las recomendaciones de la NACB para el uso de los marcadores tumorales en el cáncer de cuello de útero se presentan en la Tabla V. El SCC no es conveniente para el screening o diagnóstico del cáncer de cuello de útero; las concentraciones de SCC en suero se correlacionan con el estadio del tumor, el tamaño del mismo, el tumor residual luego del tratamiento, con enfermedad recurrente o progresiva, y con la sobrevida. Las concentraciones de SCC pretratamiento elevadas pueden indicar la presencia de metástasis de ganglios linfáticos o extensión extracervical, pero una concentración normal de SCC no excluye la presencia de metástasis en ganglios linfáticos.
Las concentraciones del SCC pretratamiento pueden utilizarse para personalizar la planificación del tratamiento, en particular en las pacientes con cáncer de cuello de útero de células escamosas en estadio bajo, pero no se ha realizado ninguna prueba aleatoria todavía que pueda confirmar esta hipótesis. En varios estudios se halló que una concentración del SCC pre-tratamiento elevada era un factor de riesgo independiente para sobrevida pobre. Todavía sigue siendo incierto si las concentraciones del SCC pretratamiento son realmente útiles en la práctica clínica. No existe evidencia de que un tratamiento más agresivo mejore el control pélvico y la sobrevida en las pacientes con concentraciones de SCC elevadas pretratamiento. El SCC muestra una fuerte correlación con el curso clínico y es aconsejable para controlar la enfermedad luego de un tratamiento primario y por lo tanto puede ser útil en el manejo de los pacientes. Sin embargo, no existe evidencia todavía de que la detección temprana de la enfermedad recurrente utilizando el control de SCC influya en el resultado o el pronóstico del tratamiento luego del tratamiento primario.

Capítulo 5

Marcadores tumorales en cáncer de estómago

Antecedentes

El cáncer gástrico es una afección importante que afecta a las poblaciones de todo el mundo y que continúa siendo el segundo cáncer del tracto digestivo más común, a pesar de que su incidencia es decreciente (360)(444). La incidencia es más alta en aquellos pacientes mayores de 60 años, y se han observado marcadas variaciones geográficas. Entre los factores de riesgo se pueden mencionar a la infección por Helicobacter pylori, la gastritis atrófica, el sexo masculino, el tabaquismo, la alta ingesta de sal y algunos de los factores genéticos asociados con una predisposición al cáncer colorrectal (por ejemplo, historia familiar de cáncer colorrectal hereditario no poliposo, poliposis adenomatosa familiar y Síndrome de Peutz-Jeghers). Frecuentemente el cáncer gástrico no se diagnostica hasta una etapa relativamente avanzada, cuando los síntomas pueden incluir disfagia, vómitos recurrentes, anorexia, pérdida de peso y pérdida gastrointestinal de sangre. Un diagnóstico definitivo requiere de una biopsia gastroscópica o quirúrgica, y un informe histológico de un patólogo experimentado siguiendo los criterios de la OMS. El único tratamiento potencialmente curativo es la cirugía, pero inclusive cuando una resección quirúrgica es posible, se presenta sobrevida a largo plazo en una minoría de los pacientes, con una sobrevida general a 5 años de menos del 30% luego de la gastrectomía (445)(446).
El factor pronóstico más importante que influye en la sobrevida de los pacientes con cáncer de estómago es la magnitud de la enfermedad tal como la evalúa el estadio del tumor (447)(448). De los pacientes a los que se les practica gastrectomía, el 80% con enfermedad en estadio I limitada al estómago sobreviven 5 años, pero solamente el 7%de los pacientes con enfermedad en estadio IV que se ha extendido a otros órganos llegan a los 5 años de sobrevida. La proporción de ganglios linfáticos involucrados y extirpados tiene también significancia pronóstica (449). Los pacientes con una localización proximal del tumor generalmente tienen un pronóstico peor que aquellos con cáncer en la sección distal o media (450).
El tipo histológico de tumor a menudo se considera un factor pronóstico esencial en el cáncer gástrico. Cuando se diferencian lesiones difusas y de tipo intestinal con más lesiones nodulares, se da por sentado que este último tipo tiene un mejor pronóstico (451)(452). Solamente una minoría de los pacientes lograrán una cura del cáncer gástrico sólo con cirugía. El desarrollo de enfermedad metastásica a partir de remanentes tumorales microscópicos no extirpados es la principal causa demuerte para quienes la extirpación curativa no es posible. Varios estudios clínicos aleatorios prospectivos han demostrado que la extirpación quirúrgica de estómago, ganglios linfáticos perigástricos y el omento (D1) arroja lasmismas cifras de sobrevida que otros procedimientos quirúrgicos más extensivos (D2), como la bursa omentalis y las extirpaciones de ganglios linfáticos extensivos, debido a una mayor morbilidad (453-455).
La quimioterapia en forma aislada no ha demostrado proporcionar ningún beneficio, pero se aboga por un tratamiento post-quirúrgico que combine quimio- y radioterapia (quimiorradioterapia) (456). Desde que Moertel informó por primera vez una sobrevida prolongada en un grupo de pacientes tratados con 5-fluorouracilo y con terapia de radiación, en comparación con un grupo de pacientes a los que sólo se les administró 5-fluorouracilo (457), otros estudios han demostrado que la quimio- y la radioterapia concurrentes son superiores a la quimioterapia sola, a pesar de que la terapia de combinación ha demostrado más morbilidad (458)(459). En los Estados Unidos se considera a la quimiorradioterapia con 5-fluorouracilo / leucovorina el tratamiento estándar en la actualidad, avalados por los resultado de un estudio clínico intergrupo (460)(461). En la mayor parte de Europa, el tratamiento perioperativo con quimioterapia ha pasado a ser el tratamiento estándar, a partir de que se informaron los resultados de la pruebaMAGIC (UK Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy), el primer estudio clínico en fase III para quimioterapia perioperativa (462), en las guías NCCN (463). En otro amplio estudio se observó que la quimioterapia adyuvante post-quirúrgica y la quimioradioterapia ofrecíanmejor sobrevida libre de enfermedad y mejores tasas de sobrevida (464). El uso de cetuximab, bevacizumab y trastuzumab en combinación con la quimioterapia está siendo investigado actualmente pormedio de distintas pruebas clínicas, pero el tratamiento con estos agentes que apuntan a moléculas todavía es experimental (456)(466).
Existen varias guías muy buenas que se refieren al manejo clínico del cáncer gástrico (456)(463)(467-470), pero pocas hacen referencia a los marcadores tumorales circulantes.
Este panel de la NACB tuvo como objetivo revisar la evidencia disponible para el uso de los marcadores tumorales en suero en elmanejo de los pacientes con cáncer gástrico y presentar nuevas guías de la NACB para este fin.
Para elaborar estas guías, se revisó la literatura relevante al uso de los marcadores tumorales en el cáncer de vejiga. Se prestó especial atención a las revisiones, incluyendo las revisiones sistemáticas, los estudios prospectivos aleatorios que incluían el uso de marcadores, y las guías emitidas por paneles de expertos. Cada vez
que fue posible, las recomendaciones consensuadas del Panel de la NACB se basaron en evidencias disponibles (es decir, estuvieron basadas en la evidencia).

Marcadores de cáncer gástrico disponibles en la actualidad

Los marcadores tumorales en suero para cáncer de estómago que más se han investigado se presentan en la Tabla VI. También se presenta la fase de desarrollo de cada marcador, así como el LOE para su uso clínico.

Tabla VI. Marcadores en suero para cáncer gástrico disponibles en la actualidad.

Marcadores tumorales en cáncer gástrico: recomendaciones de la NACB

A continuación se presentan las recomendaciones de la NACB para el uso de los marcadores tumorales en el cáncer gástrico y se revisa sintéticamente su utilidad para el manejo de cáncer de estómago.

Aplicación clínica de los marcadores tumorales en cáncer gástrico

SCREENING Y DIAGNÓSTICO

En el hemisferio occidental, la baja y decreciente incidencia del cáncer gástrico junto con la invasividad de la gastroscopía diagnóstica y la inexistencia de otra prueba alternativa conveniente ha imposibilitado el screening para el cáncer gástrico. En ciertos países de Asia donde la incidencia del cáncer gástrico es alta, es común el screening de los individuos de alto riesgo (471). En Japón, donde el cáncer gástrico es la principal causa demuerte por cáncer, se ha estado realizando el screening de todos los sujetos ≥ 40 años de edad en todo el país desde 1983 (472). Uno de los pocos marcadores tumorales que han experimentado la evaluación para el screening de cáncer gástrico en Japón es el pepsinógeno. En un análisis combinado de 42 conjuntos de datos que incluían alrededor de 300.000 individuos, la sensibilidad de esta prueba para cáncer gástrico fue del 77% y la especificidad del 73% (473).
Se ha atribuido la relación entre la presencia de Helicobacter pylori y un riesgo mayor (riesgo relativo 2-5) de cáncer gástrico a la gastritis crónica resultante (474). La revisión retrospectiva de los registros histológicos de 92.250 pacientes en Holanda, a quienes se les habían diagnosticado lesiones gástricas pre-malignas por primera vez entre 1991 y 2004, confirmó que estos pacientes se encontraban en un riesgo importante de desarrollar cáncer gástrico e indicaban la necesidad de consensuar sobre la mejor práctica (475). Recientemente, el Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology ha propuesto estrategias óptimas para detectar y erradicar la infección por Helicobacter pylori (476). La realización de pruebas para detectar infección por Helicobacter pylori y un tratamiento conveniente es parte de la evaluación inicial de los pacientes con cáncer gástrico (463).
Los integrantes de aquellas familias con una historia fuerte de cáncer gástrico difuso, que son portadores de las mutaciones truncadas en el gen E-caderina pueden beneficiarse con un asesoramiento genético, siendo la gastrectomía profiláctica una posibilidad (477). En un amplio estudio sueco, un resultado negativo casi excluyó
condiciones precancerosas en una instancia de screening (478).
Un problema más importante con relación a la endoscopía es la baja detección de cáncer gástrico en estadio temprano (479). De modo similar, la baja sensibilidad de los marcadores tumorales actualmente disponibles en suero para la enfermedad en estadio temprano (<35%, Tabla VII) imposibilita su uso en el screening y el diagnóstico temprano.

Tabla VII. Sensibilidad pretratamiento informada para los marcadores en suero del cáncer gástrico.

Pronóstico

El factor pronósticomás importante que influye sobre la sobrevida de los pacientes con cáncer gástrico es, tal como se describió anteriormente, la extensión de la enfermedad. Si no se realiza una resección D2 existe un riesgo importante de subclasificación (448)(453)(480).
Los informes acerca de la sensibilidad de los marcadores tumorales se encuentran demanera inevitable influidos por la precisión de los procedimientos de clasificación, mientras que el uso de las distintas concentraciones de corte hace difícil comparar los resultados de los diferentes estudios. Las sensibilidades informadas de los distintos marcadores para enfermedad temprana y avanzada se presentan en la Tabla VII. El análisis univariado indica que CEA, CA19-9, y CA72-4 (481-483) tienen valor pronóstico. En el análisis multivariado, sin embargo, su impacto no siempre es independiente del estadio (484-489). En general, las concentraciones crecientes de marcadores tumorales están inversamente relacionadas con una sobrevida post-quirúrgica decreciente (486)(488). Entre los marcadores adicionales que se han estudiado en relación al pronóstico se encuentran AFP (490), citoqueratinas (TPA CYFRA 21-1, y TPS; (485)(489)(491-493), y la subunidad beta libre de HCG (494)(495). No obstante, cuando las concentraciones en suero de marcadores tumorales circulantes pre-quirúrgicos están relacionadas con la recurrencia, ninguno de estos marcadores parece tener valor pronóstico independiente (485)(496).
La diseminación peritoneal es una causa importante de recurrencia ymuerte en los pacientes con cáncer gástrico. Es útil realizar un examen citológico convencional del fluido del lavado peritoneal intraoperativo para detectar células cancerígenas libres en la cavidad peritoneal, las que a su vez contribuyen a la diseminación peritoneal, pero su sensibilidad es baja. Las concentraciones de CEA elevadas en el fluido de lavado peritoneal han demostrado correlacionarse con recurrencia peritoneal y una pobre sobrevida (497)(498). Además, el ARNm de CEA ARNm medido por RT-PCR en sangre y en los lavados peritoneales ha demostrado estar relacionado con la carga tumoral y predecir la recurrencia (499)(500). La medición del CEA intraperitoneal puede resultar ser relevante desde el punto de vista clínico en el futuro con el desarrollo de regímenes de terapia adyuvante, pero se necesita mayor confirmación.

CONTROL POST-QUIRÚRGICO DE LOS PACIENTES

En principio, el seguimiento post-quirúrgico de los pacientes puede ser útil para realizar una detección temprana de recurrencia. La mayoría de los estudios acerca del uso de CEA, CA19,9, o CA72,4 para la detección temprana de relapso indican una alta sensibilidad y un tiempo empleado de hasta 10 meses, especialmente para recurrencia en el hígado. Sin embargo, la mayoría de los estudios han sido retrospectivos y los métodos de detección clínica han variado (501-505), lo que hace difícil comparar los resultados de los distintos estudios. En un estudio prospectivo de alcance nacional, CEA y CA19,9 detectaron recurrencia de manera más temprana que el diagnóstico por imágenes, con un tiempo promedio de 3 meses, en algunos casos, arrojando un tiempo de más de 1 año (506). Controlar la respuesta a la terapia es una herramienta importante que les puede evitar a los pacientes que no responden a las terapias los serios efectos adversos de la quimioterapia y/o la terapia de radiación. A pesar de que la cantidad de investigaciones es limitada, los resultados sugieren que los marcadores tumorales se correlacionan con las respuestas tal como las miden las técnicas de diagnóstico por imagen convencionales (507)(508), y pueden ser útiles para detectar la recurrencia.
Las mediciones de CEA y CA19,9 han demostrado tener un valor potencial en la detección temprana de recurrencia posterior a la cirugía (506)(509), pero no es posible determinar qué marcador es superior para esta aplicación y no existe evidencia de que el control con ninguno de ellos sea beneficioso. De acuerdo con otros investigadores (456)(510), el panel de la NACB no recomienda la medición regular de los marcadores tumorales en suero en el seguimiento de los pacientes con cáncer gástrico, excepto en el contexto de los estudios clínicos.

PUNTOS CLAVE: MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER GÁSTRIC

La mayoría de los estudios relativos al uso de marcadores tumorales en el cáncer gástrico han estado dirigidos hacia la capacidad pronostica de las concentraciones pre-quirúrgicas en suero. La naturaleza retrospectiva de los estudios, las diferencias en el diseño de los mismos y la inadecuación de la información estadística disponible hacen difícil arribar a conclusiones acerca de los méritos relativos de los distintos marcadores en la identificación de los pacientes de los grupos en alto riesgo ya sea para una corta sobrevida libre de enfermedad o sólo la supervivencia. Las diferencias en los procedimientos quirúrgicos y diagnósticos hacen difícil comparar la sensibilidad y especificidad de los marcadores tumorales en relación al estadio. Sin embargo, no se puede recomendar ningún marcador de los disponibles en la actualidad para su uso en el cáncer gástrico debido a que la especificidad y sensibilidad de los marcadores disponibles actualmente no son lo suficientemente claras. Los resultados que surgen de los pocos estudios acerca del uso de CEA o CA 19,9 en el seguimiento de los pacientes con esta enfermedad sugieren que la medición de estos marcadores puede ser beneficiosa para detectar recurrencia, pero este hallazgo requiere ser confirmado dentro de pruebas clínicas diseñadas de manera apropiada.

APÉNDICE

Antecedentes de las Guías de Marcadores Tumorales de la NACB

Aquí se informa acerca de la actualización y extensión de las guías de práctica propuestas por primera vez en 2002 (1). Bajo la dirección de un comité directivo designado por la NACB, el proceso involucró 16 sitios específicos de cáncer y de requerimientos de calidad para los marcadores tumorales bien establecidos y para aquellos que estaban siendo desarrollados utilizando nuevas tecnologías. Los borradores de las guías se subieron al sitio web de la NACB en julio de 2005 y se los presentó como EduTrak en la Reunión Conjunta Anual de la AACC/IFCC de 2005 en Orlando. Se procuró también activamente obtener comentarios por parte de particulares, organizaciones y otras partes interesadas.

Grupo de desarrollo de guías de marcadores tumorales de la NACB

Diecinueve subcomités desarrollaron borradores de guías. Entre los miembros del subcomité se contaba con personas con amplia experiencia en la práctica clínica, científica y tecnológica en el área de los marcadores tumorales dentro del ámbito universitario, en hospitales y/o en la industria. En las guías en las que se incorpora la "opinión de los expertos" como parte de las recomendaciones, probablemente interfieran sesgos, entre ellos los conflictos de interés (2). Representantes de la industria del diagnóstico in Vitro fueron deliberadamente incorporados como miembros del subcomité para obtener un corte transversal representativo de expertos y perspectivas en este campo. Este emprendimiento de envergadura ha traído aparejados importantes aportes de aproximadamente 100 científicos y médicos de más de diez países y con diversos antecedentes.

Enfoque metodológico

Existe vasta literatura sobre la preparación (3)(4) y evaluación (5) de las guías de práctica. Muchos expertos han puesto énfasis en la importancia de una buena "base en la evidencia" al desarrollar tales guías (3)(6) y en los desafíos de su implantación efectiva (6-9). Es altamente deseable tener una buena metodología durante el desarrollo de las guías, a pesar de que se ha notado recientemente que informar correctamente la calidad de la metodología no necesariamente trae aparejadas más recomendaciones válidas o vice versa (10).
La evaluación reciente de nueve guías de prácticas clínicas oncológicas ha demostrado heterogeneidad significativa en el desarrollo, la estructura, el uso y los criterios de punto final de estas guías, lo que, según concluyen los autores, no es perjudicial aunque sí necesario para cumplir con demandas divergentes (11). Ninguna guía disponible puede llegar a ser perfecta en todas las situaciones y todas ellas tienen limitaciones, como así también las guías de la NACB que se presentan aquí. No obstante, las características identificadas como críticas para la efectividad de las guías de práctica son: una clara definición del propósito y de los destinatarios, adherencia a los estándares metodológicos y evaluación (auditoría) sistemática de su impacto clínico luego de su introducción (11).
Aquí se adoptó un abordaje metodológico relativamente informal y a los presidentes del subcomité se les dio considerable libertad. Mientras que parte de la diversidad evidente en las guías que aquí se presentan, sin lugar a dudas, reflejan la predilección e idiosincrasia de los subcomités en particular, la mayor parte de ella surge de distintos marcadores tumorales descriptos para
cada cáncer específico y de la madurez variable de la validación clínica y de la evidencia para estos marcadores disponible en la actualidad. Por lo tanto, no es realista esperar consistencia en los abordajes entre el espectro de cánceres examinados.
A los subcomités, no obstante, se les pidió seguir una estructura recomendada al desarrollar y formular las guías y considerar cada una de las aplicaciones clínicas potenciales más importantes de los marcadores tumorales (screening/detección temprana, diagnóstico, pronóstico, control del tratamiento y vigilancia) para lograr una presentación razonablemente homogénea a través de todos los tipos de cáncer. A los subcomités se les pidió estrictamente que realicen una completa revisión de la literatura, tanto como sea posible, centrando particularmente la atención en las revisiones (entre ellas las sistemáticas), pruebas aleatorias prospectivas que incluían el uso de marcadores y guías existentes.
Es importante notar que a cada subcomité se le solicitó comparar sus guías con las de otros grupos y presentar estas comparaciones en forma de tabla, marcando las diferencias y también realizando estimaciones tanto del nivel de evidencia (LOE) (7) como de la fuerza o grado de la recomendación (SOR) (12) (Tabla A) atribuible a cada recomendación de la NACB. El LOE y el SOR respectivamente reflejan la fuerza de la evidencia publicada que avala las recomendaciones realizadas y el grado de consenso dentro del grupo de desarrollo de la guía; mientras que las tablas relacionadas con los carcinomas malignos constituyen un resumen conveniente de las guías relevantes de la NACB. Cada vez que no se pudo lograr consenso dentro de un subcomité se lo explica y se describen los puntos de vista en conflicto y las razones que llevaron a eso.

Tabla A. Niveles de evidencia y fortalezas de la recomendación usada para regular las guías de la NACB para marcadores tumorales.

El resultado final es un conjunto de guías de práctica que siguen un estilo y un enfoque razonablemente homogéneos. La fuerza y el tipo de la evidencia que subyacen a cada recomendación se establecen claramente, junto con una estimación de la confianza con la que se ha realizado cada una de ellas, de modo tal que el lector pueda discernir de manera inmediata cuáles están basadas en evidencia clínica incontrovertible y cuáles están basadas en el consenso de expertos del comité.

Revisión y corrección de las guías de marcadores tumorales de la NACB

Los presidentes de los subcomités revisaron y respondieron a sugerencias y correcciones recibidas luego de subir las guías al sitio de la NACB. Estas guías de la NACB inevitablemente requerirán actualización, corrección y modificaciones en el futuro, a medida que se sepa y se comprenda más sobre los marcadores tumorales y su rol biológico. Tal como se lo sugirió en el documento AGREE de tanta utilidad (5), y para reflejar el trabajo en curso para un número de marcadores tumorales, cuando a las guías se las actualice próximamente, es posible que se incluyan algunas de las estimaciones del costo-efectividad del uso de los marcadores tumorales, para tener en cuenta las opiniones de los pacientes y para informar acerca de los estudios de auditoría de su efectividad. Con este propósito, sería conveniente usar un formulario de consulta similar a aquél desarrollado por la Scottish Intercollegiate Guideline Network (SIGN) [ver por ej. (13)].

Implementación de las Guías de Marcadores Tumorales de la NACB

La adopción de estas guías es voluntaria, algunas recomendaciones pueden no ser apropiadas para todos el entornos (por ejemplo, las pruebas clínicas) y para que se puedan implementar de manera efectiva es probable que necesiten ser traducidas y/o se las modifique en algún entorno. Existe buena evidencia de que las guías "que pertenecen al lugar" tienen muchas más posibilidades de ser adoptadas de manera exitosa en la práctica clínica de rutina (4). Además, sería altamente deseable tener estudios de auditoría cuidadosamente diseñados antes y después de la introducción de las guías (11).
Estas recomendaciones, que, para facilitar su difusión, están siendo publicadas en formato electrónico en el sitio web de la NACB, deberían fomentar un mejor uso de las pruebas de marcadores tumorales por parte de los médicos y del personal de laboratorio, por medio de las cuales se logrará informar mejor las decisiones médicas que tienen como objetivo mejorar los resultados clínicos y/o la calidad de vida de un número creciente de pacientes con cáncer.

AGRADECIMIENTOS

Miembros del Subcomité de la NACB: Cáncer de hígado: Rolf Lamerz (Presidente), Peter Hayes, Ralf-Thorsten Hoffmann, Florian Löhe y Kazuhisa Taketa; Cáncer de vejiga: Herbert A. Fritsche (Presidente), Thorsten H. Ecke, H. Barton Grossman, Seth P. Lerner e Ihor Sawczuk; Cáncer de cuello de útero: Katja Gaarenstroom (Presidente), Johannes Bonfrer; Cáncer gástrico: Johannes Bonfrer (Presidente), Johanna Louhimo.

Miembros del Subcomité de Cáncer de Hígado de la NACB: Rolf Lamerz (Presidente), Peter Hayes, Ralf-Thorsten Hoffmann, Florian Löhe y Kazuhisa Taketa.

Miembros del Subcomité de Cáncer de Vejiga de la NACB: Herbert A. Fritsche (Presidente), Thorsten H. Ecke, H. Barton Grossman, Seth P. Lerner, Ihor Sawczuk.

Miembros del Subcomité de Cáncer de Cuello de Útero de la NACB: Katja N. Gaarenstroom (Presidente), Johannes Bonfrer.

Miembros del Subcomité de Cáncer Gástrico de la NACB: Johannes Bonfrer (Presidente), Johanna Louhimo.

Los autores agradecen a los siguientes revisores expertos: Prof. John Iredale, Prof. Heather Cubie, y Prof. Hextan Ngan.

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