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Acta bioquímica clínica latinoamericana

versión impresa ISSN 0325-2957

Acta bioquím. clín. latinoam. vol.46 no.3 La Plata jul./set. 2012

 

BIOQUÍMICA CLÍNICA

Disrupción del ambiente redox sistémico en pacientes con enfermedad aterosclerótica

Disruption of systemic redox environment in atherosclerotic disease patients

A perturbação do ambiente redox sistêmico em pacientes com aterosclerose

 

Livan Delgado Roche1, Denet Regalado Haces2, Ana Luisa Rivero Alén1

1 Máster en Farmacología. Centro de Estudios para las Investigaciones y Evaluaciones Biológicas, Instituto de Farmacia y Alimentos, Universidad de La Habana, La Habana, Cuba.
2 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos, La Habana, Cuba.

CORRESPONDENCIA LIVAN DELGADO ROCHE, M.SC. Centro de Estudios para las Investigaciones y Evaluaciones Biológicas. Instituto de Farmacia y Alimentos, Universidad de La Habana Calle 222 y Ave 27A No.21425, La Coronela, LA HABANA, Cuba. Tel.: (537) 2719531/38 Fax: (537) 2736811. E-mail: ldelgado@ifal.uh.cu; ldelgadoroche@gmail.com


Resumen

La aterosclerosis y las enfermedades que de ella se derivan representan una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo occidental. Es conocido que el estrés oxidativo y los procesos inflamatorios juegan un papel fundamental en la fisiopatología de esta enfermedad. El presente trabajo tuvo como objetivo realizar un estudio del estado redox en pacientes con enfermedad aterosclerótica, a través del análisis de una serie de marcadores de estrés oxidativo. Estos fueron determinados en el plasma sanguíneo de 40 pacientes mediante técnicas espectrofotométricas. Todos los marcadores del balance antioxidantes/pro-oxidantes se modificaron significativamente (< i>p< 0,05) en estos pacientes con respecto al grupo control. Se observó un incremento en los marcadores de daño a biomoléculas, un aumento de la actividad de enzimas antioxidantes y la susceptibilidad a la peroxidación lipídica se incrementó notablemente en comparación con los sujetos sanos. El diseño experimental empleado permitió concluir que en estos pacientes existe un estado crítico de estrés oxidativo. Además, los marcadores evaluados podrían ser utilizados como marcadores clínicos y permitirían un análisis más integral en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.

Palabras clave: Aterosclerosis; Estrés oxidativo; Especies reactivas del oxígeno; Marcadores redox.

Summary

Atherosclerosis and derived cardiovascular diseases represent a major cause of morbidity and mortality in the western world. It is known that oxidative stress and inflammation play a central role in the physiopathology of this disease. The aim of the present work was to analyse the behaviour of some redox biomarkers in atherosclerotic disease patients. The redox markers were evaluated in the plasma of 40 patients and 50 healthy subjects through spectrophotometric techniques. All measured biomarkers were significantly modified (p< 0.05) with respect to control group. An increase in biomolecule damages was observed and there was an activation of antioxidant enzyme activity. Besides, susceptibility to lipid peroxidation was higher in patients than in healthy subjects. The main conclusion of the present work is that the oxidative stress level in patients is severe. Furthermore, the evaluated markers could be used as clinical markers to have a more comprehensive diagnosis and treatment of cardiovascular diseases.

Key words: Atherosclerosis; Oxidative stress; Reactive oxygen species; Redox markers.

Resumo

A aterosclerose e as doenças dela decorrentes representam uma das principais causas de morbidade e mortalidade no mundo Ocidental. Sabe-se que o estresse oxidativo e os processos inflamatórios desempenham um papel fundamental na patofisiologia desta doença. Este trabalho teve como objetivo realizar um estudo do estado redox em pacientes com doença aterosclerótica, através da análise de uma série de marcadores de estresse oxidativo. Estes foram determinados no plasma sanguíneo de 40 pacientes através de técnicas espectrofotométricas. Todos os marcadores do equilíbrio antioxidantes / pró-oxidantes se modificaram de forma significativa (p < 0,05) nestes pacientes com relação ao grupo controle. Observou-se um aumento nos marcadores de lesão a biomoléculas, um aumento da atividade de enzimas antioxidantes, e a suscetibilidade à peroxidação lipídica aumentou significativamente se comparada com indivíduos saudáveis. O projeto piloto utilizado permitiu concluir que, nestes doentes existe um estado crítico de estresse oxidativo. Além disso, estes marcadores avaliados poderiam ser utilizados como marcadores clínicos e permitir uma análise mais abrangente no diagnóstico e tratamento das doenças cardiovasculares.

Palavras-chave: Aterosclerose; Estresse oxidativo; Espécies reativas do oxigênio; Marcadores de redox.


 

Introducción

La aterosclerosis y las complicaciones que de ella se derivan representan una de las causas más frecuentes de muerte en el mundo occidental (1). Esta es una enfermedad vascular crónica en la cual el estrés oxidativo (EO) desempeña un papel importante en cada una de sus etapas (2). El desarrollo y progreso de los procesos aterogénicos constituyen un reflejo de la deposición de colesterol en la capa íntima de las grandes arterias. Este depósito de colesterol promueve la fase de activación endotelial, inducida por citocinas pro-inflamatorias, lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDL-ox) y cambios en el flujo hemodinámico. Estos factores promueven la expresión de moléculas de adhesión endotelial y quimiocinas, seguida del reclutamiento y activación de monocitos y linfocitos circulantes. La disfunción endotelial, uno de los eventos tempranos que tienen lugar en la aterosclerosis, afecta el delicado equilibrio que debe existir entre factores vasodilatadores y vasoconstrictores (3). Las manifestaciones clínicas de esta enfermedad, entre las que se encuentran los síndromes coronarios agudos, son la expresión de la erosión y ruptura de la placa aterosclerótica, formándose trombos que provocan la oclusión de la luz arterial (4).
En la actualidad, uno de los postulados de mayor aceptación a la hora de dar explicación a los fenómenos que están implicados en la aterosclerosis es el proceso de oxidación de las LDL mediado por especies reactivas del oxígeno (ERO) (5). Un número creciente de estudios han postulado la participación del EO en el desarrollo del proceso aterogénico, sobretodo como inductor del fenómeno de disfunción endotelial (6).
Por lo antes mencionado, sería de gran utilidad para la práctica clínica de rutina contar con una batería de biomarcadores que permitan caracterizar el ambiente redox sistémico en pacientes que padecen de enfermedades asociadas a la aterosclerosis. Estas determinaciones bioquímicas permitirán individualizar la terapia de cada paciente y contribuir a reducir los daños oxidativos que tienen lugar durante el desarrollo y progreso aterogénico. Adicionalmente, el presente trabajo constituye una prueba fehaciente de la aplicabilidad y utilidad clínica de estos biomarcadores y de su contribución a un diagnóstico más eficaz e integral.

Materiales y Métodos

ASPECTOS ÉTICOS DE LA INVESTIGACIÓN

El estudio clínico fue revisado y aprobado por los Comités de Ética e Investigación en Humanos de ambas partes, el Instituto de Farmacia y Alimentos así como del Hospital Salvador Allende de La Habana. Todos los procedimientos llevados a cabo estuvieron en concordancia con los principios promulgados por la Declaración de Helsinki (2004). Por su parte, todos los pacientes ofrecieron su consentimiento informado de forma oral y escrita, recibiendo toda la información concerniente al estudio, así como todas las obligaciones y derechos una vez incluidos.

PACIENTES INCLUIDOS EN EL ESTUDIO

En el estudio fueron incluidos 40 pacientes adultos de ambos sexos que acudieron a la consulta de cardiología y fueron diagnosticados con lesiones oclusivas ateroscleróticas mediante coronariografía. Los pacientes fueron incluidos en el estudio clínico a medida que se les diagnosticó dicha patología. Como criterios de exclusión se tuvieron en cuenta antecedentes de alguna enfermedad crónica (hepática, renal, endocrino-metabólica, inmunológica, del sistema nervioso central, osteomuscular, cáncer, entre otras), mujeres en estado de gestación, uso y abuso de drogas o alcohol, así como la participación en otro ensayo clínico o tratamiento con algún fármaco en fase experimental. Además, fueron descartados aquellos individuos que consumieran algún suplemento o vitamina antioxidante. En el estudio también fueron incluidos 50 sujetos adultos aparentemente sanos con edades comprendidas en el rango de los pacientes seleccionados. Estos fueron incluidos luego de ser sometidos a un riguroso examen físico y clínico con el objetivo de descartar alguna patología no diagnosticada. Se realizaron estudios de laboratorio clínico donde se determinaron varios marcadores en orina y en sangre, entre ellos, hemograma completo, hemostasia, bilirrubina, perfil lipídico, glucosa, ácido úrico, enzimas hepáticas y creatina quinasa.

OBTENCIÓN DE LAS MUESTRAS

Las muestras de sangre fueron obtenidas por punción venosa, luego de al menos 12 h de ayuno. Se colectaron 5 mL de sangre venosa con citrato de sodio (36 mM) como anticoagulante, los cuales fueron centrifugados a 3000 gdurante 10 min a 4ºC. Posteriormente el plasma sanguíneo fue almacenado en alícuotas a -70ºC hasta el momento del análisis.

DETERMINACIONES BIOQUÍMICAS

En el estudio se evaluó la actividad de las enzimas antioxidantes superóxido dismutasa (SOD) y catalasa (CAT), la concentración de indicadores de daño a biomoléculas como el malonildialdehído (MDA), hidroperóxidos totales (ROOH) y productos avanzados de la oxidación de proteínas (PAOP). Por último, fue evaluado el estado antioxidante total a través del potencial de peroxidación (PP).
Todos los parámetros bioquímicos fueron determinados a través de técnicas espectrofotométricas con la utilización de un espectrofotómetro Pharmacia 1000 (Pharmacia LKB, Uppsala, Suiza) y un lector de placas SUMA (Centro de Inmunoensayos, La Habana, Cuba).

Actividad de superóxido dismutasa
La actividad de SOD fue medida a través de la utilización del equipo diagnóstico Cat. No. SD125 proveniente de la firma Randox Ltd. (Diamond Road, Crumlin, Reino Unido). El fundamento del método se basa en la utilización de xantina y xantina oxidasa para generar anión superóxido (O2.-), el cual reacciona con el reactivo 2-(4-yodofenil)-3-(4-nitrofenol)-5-feniltetrazolium cloruro (INT) y forma un complejo rojo detectable a 420 nm. La actividad de SOD fue medida a través de la inhibición de esta reacción (7).

Actividad de catalasa
La actividad de CAT fue medida siguiendo la descomposición de H2O2 a 240 nm a intervalos de 10 s durante un minuto (7).

Concentración de productos avanzados de la oxidación de proteínas
La determinación de PAOP fue realizada a partir de una curva de calibración utilizando como patrón de referencia cloramina T (Sigma, St Louis, MO, EE.UU.). Fueron utilizados 100 µL de plasma en 1 mL de solución amortiguadora (pH 7,4), a los cuales fueron añadidos 50 µL de ioduro de potasio (Sigma, St Louis, MO, EE.UU.) y 100 µL de ácido acético glacial (Sigma, St Louis, MO, EE.UU.). La absorbancia de la reacción fue determinada inmediatamente a 340 nm contra blanco reactivo (8). La concentración de PAOP fue expresada como µM de cloramina T.

Concentración de malonildialdehído
La concentración de MDA fue determinada a través de la utilización del equipo LPO-586 proveniente de Calbiochem (La Joya, CA, EE.UU.). En el ensayo se midió la producción de un cromóforo estable luego de la incubación de las muestras a 45ºC durante 40 min a una longitud de onda de 586 nm (9). La generación de la curva de calibración fue a través de la utilización de malonildialdehído bis [dimetil acetal] (Sigma, St Louis, MO, EE.UU.).

Concentración de hidroperóxidos totales
Para la determinación de ROOH fue utilizado el equipo H2O2-560 proveniente de Bioxytech (Oxis Internacional Inc., Portland, OR, EE.UU.). El ensayo se basa en la oxidación de iones ferrosos a férricos causada por los ROOH bajo condiciones ácidas. Los iones férricos se unen al indicador xilenol naranja (3,3`-bis (N,N-di (carboximetil)-aminometil)-o-cresolsulfoneftaleina, sal sódica) (Sigma, St Louis, MO, EE.UU.) y forman un complejo estable coloreado detectable a 560 nm.

Determinación de la susceptibilidad a la peroxidación lipídica
Para su medición, las muestras de suero fueron incubadas con una solución de sulfato de cobre 2 mM a 37ºC durante 24 h. Luego se cuantificó la concentración de MDA en la muestra y se le sustrajo a la concentración de MDA determinada a tiempo cero, y ese valor fue informado como susceptibilidad a la peroxidación lipídica (10).

MEDICIÓN DE VARIABLES INTERVINIENTES

Determinación del índice de masa corporal
El índice de masa corporal fue calculado según el siguiente criterio: se divide el peso corporal (en kg) por la altura (m) al cuadrado. Para ello se utilizaron instrumentos validados por el Comité Estatal de Normalización de Cuba con el sello apto para su uso. Como criterio de sobrepeso y obesidad se tomaron los siguientes criterios: 25-27 kg/m2 y >27 kg/m2, respectivamente.

Determinación de colesterol total
La concentración de colesterol total fue medida enzimáticamente a través de un equipo comercial proveniente de la firma Randox Ltd. (Diamond Road, Crumlin, Reino Unido).

 

Tabla I. Caracterización de la población incluida en el estudio.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Inicialmente se realizó un análisis exploratorio de los datos para la detección de valores aberrantes (outliers). Posteriormente se llevó a cabo el análisis de homogeneidad de varianza (Bartlett-Box). La comparación de medias entre los grupos fue realizada a través de la utilización de la prueba t de student de muestras no pareadas. Se utilizó el estadígrafo chi2 para determinar la proporcionalidad entre grupos con respecto a la edad y el género. Los datos experimentales fueron expresados como la media ± la desviación estándar (DE). El nivel de significación estadística fue asumido como p< 0,05. El programa estadístico utilizado para el procesamiento de los resultados fue el Statistic Windows, versión 6.0.

Resultados

En relación a las características de la población en estudio puede apreciarse en la Tabla I la distribución por género y grupos etáreos, los cuales no mostraron diferencias significativas (p>0,05) entre ambos grupos. La edad constituye un factor de riesgo (FR) no modificable para las enfermedades cardiovasculares (ECV). El mayor número de pacientes estuvo comprendido en el rango de 61 a 70 años de edad (50%). Adicionalmente fueron detectados otros FR como la hipertensión arterial (HTA) con una prevalencia del 80%, tabaquismo (52,50%), obesidad (42,50%) e hipercolesterolemia (35%). Por su parte, el grupo de sujetos aparentemente sanos no presentaron FR asociados a las ECV, además de reflejar un estado de salud adecuado luego de ser analizados los parámetros clínicos y el examen físico (resultados no mostrados).
En la Tabla II se representa el comportamiento de los marcadores redox en los pacientes con ECV de origen aterosclerótico, donde se puede observar que en este grupo se produjo una modificación significativa (p< 0,05) de todos los marcadores con respecto al grupo control. Se pudo constatar un aumento de la concentración de los marcadores de daño a biomoléculas (MDA, ROOH y PAOP), un aumento de la susceptibilidad a la peroxidación lipídica (POL), así como un incremento de la actividad de las enzimas SOD y CAT.

Discusión

El EO es un proceso fisiológico que forma parte de la respuesta del hospedero ante una gran variedad de estímulos, tanto endógenos como exógenos. Este es de vital importancia para que se lleven a cabo procesos fundamentales como la respuesta inmunológica, la señalización y control celular, entre otros (11). Para ello, el EO debe ser de carácter transciente y controlado, de no ser así, puede instaurarse en el organismo un EO crónico que conlleva a estados fisiopatológicos de gran relevancia clínica, como son las ECV (12).
Se ha podido comprobar que el EO induce la oxidación de lípidos, proteínas y ADN, la alteración de la expresión génica, los procesos inflamatorios y de disfunción endotelial, el incremento en la expresión de moléculas de adhesión, así como la producción de metaloproteinasas (13-16), eventos que se interrelacionan para contribuir al desarrollo aterogénico.
En la actualidad, el conocimiento sobre las ERO y su relación con los estados fisiopatológicos requiere de mayores esfuerzos, ya que no se puede definir si el EO es causa o consecuencia de dichos estados de enfermedad (17). La evaluación de una serie de marcadores del sistema antioxidantes/pro-oxidantes por este grupo de trabajo constituye una metodología muy útil, la cual ha sido utilizada en los últimos diez años para interpretar una gran diversidad de procesos que tienen lugar en el organismo humano (18)(19).
Los estados fisiopatológicos, mediados por ERO, son una consecuencia directa de su interacción con macromoléculas esenciales. Estas entidades químicas son capaces de dañar los lípidos que forman parte de las membranas celulares y las lipoproteínas plasmáticas (17). El proceso de POL no enzimática que tiene lugar conduce al incremento de la permeabilidad de la membrana citoplasmática, la disminución de su fluidez y la inactivación de enzimas y receptores asociados a ella (20). Entre los productos de descomposición, que se forman durante la POL, se encuentran los ROOH y los aldehídos de bajo peso molecular como el MDA y los 4-hidroxi-alquenales (20)(21).
El MDA es un aldehído que ha sido reconocido como citotóxico y antigénico en el proceso aterosclerótico (22). Este producto es generado in vivo a partir de la formación de endoperóxidos provenientes de AGPI con uno o dos dobles enlaces y también a través de la sucesiva formación de ROOH y el ß-clivaje de estos, a partir de los AGPI (23). En el presente estudio se pudo constatar un incremento en los niveles plasmáticos de este producto de la POL. Este resultado está en concordancia con los informes existentes en la literatura internacional. Se ha demostrado que la concentración plasmática de MDA no solo constituye un importante marcador de EO, sino que además puede ser utilizado como un indicador de la progresión del proceso aterosclerótico (24). Es conocido que la formación de placas ateroscleróticas está estrechamente relacionada con elevadas concentraciones de MDA, como resultado de la interacción de ERO con los lípidos retenidos en la lesión ateromatosa (25). También se ha podido comprobar que al elevarse la concentración de MDA se favorece la inestabilidad de la placa y contribuye a la aparición de eventos trombóticos (22).

Tabla II. Biomarcadores de estrés oxidativo

 

 

Otras moléculas que son dianas del daño oxidativo, mediado por ERO (HOCl-, .OH), son las proteínas. Tanto los aminoácidos que las conforman, como una gran variedad de péptidos son especialmente susceptibles a sufrir modificaciones oxidativas (26). Como resultado de ello se producen cambios estructurales y funcionales en las proteínas, lo cual se traduce en la afectación de una gran variedad de procesos vitales para el adecuado funcionamiento celular (18).
Una herramienta experimental de gran utilidad a la hora de medir el daño oxidativo en las proteínas son los PAOP (8). Estos productos son el resultado del entrecruzamiento, fragmentación y agregación de estas biomoléculas oxidadas (20). En este estudio se pudo constatar un incremento en la oxidación de estas biomoléculas en los pacientes afectados por alguna enfermedad de origen aterosclerótico, lo cual es un comportamiento esperado ya que es conocido que los PAOP están relacionados con los procesos inflamatorios que tienen lugar bajo condiciones de EO (27). Recientemente, los valores plasmáticos de este indicador de daño a proteínas han sido relacionados con el grado de engrosamiento de la íntima arterial en pacientes con aterosclerosis (28). Por otra parte, existen evidencias que demuestran que los procesos de oxidación de proteínas alteran la expresión génica, promueven los procesos inflamatorios e inducen disfunción del endotelio vascular (14)(29) .
Por otra parte se conoce que los ROOH lipídicos y el H2O2 también juegan un papel central en la aterosclerosis, fundamentalmente durante la disfunción endotelial (30). Bajo condiciones de EO, los metales de transición (Fe/Cu) pueden descomponer los ROOH y el H2O2 e inducir la generación del radical .OH (Reacción de Fenton) (20). Esto provoca la reducción en la concentración sérica de estos peróxidos, lo cual puede explicar el hecho que en los pacientes con ECV se hayan detectado menores niveles de ROOH que en los sujetos del grupo control (31). La descomposición de esta ERO, catalizada por metales de transición, puede contribuir a la disfunción metabólica vascular y con ello favorecer los eventos aterogénicos (32).
La actividad sérica de enzimas antioxidantes, como una expresión del balance entre la generación de ERO y metabolitos oxidados, constituye un marcador de gran utilidad a la hora de examinar el estado redox. Las especies oxidantes son detoxificadas por parte de un repertorio enzimático con el cual cuentan los organismos que utilizan el oxígeno como vía de generación de energía metabólicamente aprovechable; entre estas enzimas se destacan la SOD y la CAT (33).
Las SODs (EC.1.15.1.1) son un grupo de metaloenzimas que pueden dividirse en dos familias filogenéticas diferentes, la Cu/Zn-SOD y las Fe/Mn-SOD. Las diferentes isoformas de la enzima catalizan la conversión del radical O2.- en H2O2 y O2 con la misma eficiencia y una constante de reacción para la Cu/Zn-SOD de 2x109 M-1s-1 (34)(35). En los organismos eucariotas existen tres tipos de SOD en dependencia de su localización, en este sentido se pueden mencionar la Cu/Zn-SOD que se encuentra en el citosol y la membrana plasmática (forma extracelular) y la Mn-SOD de localización citosólica y en la matriz mitocondrial (36). La forma extracelular de la SOD es la principal línea de defensa en el plasma, linfa, fluido sinovial y en el intersticio de los vasos sanguíneos (20). En el presente trabajo se determinó la actividad de esta enzima en el suero sanguíneo, por lo que debe tenerse en cuenta que los resultados del presente trabajo reflejan solamente el comportamiento de esta isoforma.
El incremento en la actividad de la enzima SOD, observado en el grupo de pacientes, está en correspondencia con hallazgos experimentales descritos en la literatura, donde se plantea que en la enfermedad aterosclerótica existe una sobreproducción del radical O2.- y una activación de la enzima SOD. Modelos experimentales de aterosclerosis en ratones deficientes en apoproteína E (ApoE -/-), han permitido comprobar que existe una sobre-activación de esta enzima, lo cual demuestra la activa participación del O2.- en el proceso aterosclerótico (37)(38).
Otro componente enzimático del sistema antioxidante es la CAT (EC.1.11.1.6), una metaloproteína tetramérica que contiene cuatro subunidades de 60 kDa, cada una asociada a un grupo hemo. Es una de las enzimas más eficientes que se conoce y de las más abundantes (39)(40). Ha sido demostrado experimentalmente que la CAT confiere protección antioxidante a la vasculatura frente a estímulos aterogénicos y eventos de isquemia/reperfusión (41). Bajo condiciones de EO esta enzima es activada por diferentes metabolitos oxidados, tales como los lipoperóxidos, las LDL-ox y el propio H2O2 (42). Durante el inicio y progreso del proceso aterosclerótico aumenta la expresión génica de la enzima y ello contribuye a retardar el avance de la lesión (43). La actividad de la CAT depende en gran medida del equilibrio que debe existir en el sistema antioxidante SOD/CAT. Este equilibrio entre ambas partes se pierde durante la excesiva generación del radical O2.-, característico del proceso aterosclerótico. Bajo estas circunstancias la CAT tiene que aumentar su actividad para detoxificar el H2O2, que en grandes cantidades se forma como consecuencia de la actividad catalítica de la SOD (44). En concordancia con estos informes de la literatura, en el presente estudio se pudo constatar una activación de la CAT en los pacientes afectados por alguna ECV en comparación con los sujetos aparentemente sanos.
En el presente trabajo también se analizaron los valores de EO presentes en hombres y en mujeres, demostrándose que en los hombres existía un mayor desbalance redox que en las mujeres, aunque la diferencia entre género no fue estadísticamente significativa (p>0,05).
Por otra parte, estos autores han planteado que la determinación de biomarcadores redox puede ser una herramienta de gran utilidad para individualizar la terapia de cada paciente y dar la oportunidad de intervenir con una suplementación antioxidante. No obstante, es conocido que este tipo de terapias no han sido del todo satisfactorias en la prevención primaria y secundaria de la aterosclerosis.
Por una parte, varios ensayos clínicos controlados han demostrado que la suplementación con antioxidantes ha reducido los riesgos de eventos cardiovasculares adversos, así como el progreso de las lesiones ateroscleróticas (45). En pacientes diagnosticados con aterosclerosis, por medio de técnicas angiográficas, se pudo observar que la suplementación con aa-tocoferol (400 UI diarias) redujo la ocurrencia de un infarto agudo del miocardio (46). En el estudio IEISS, la combinación de vitamina A, E, C y ßb-caroteno, administrada en las primeras horas ante los síntomas de un infarto agudo del miocardio, redujo la talla de infarto y la muerte de células del miocardio (47). Igualmente, el MVP (48) y el WACS (49), demostraron que la administración de suplementos antioxidantes a pacientes con enfermedades aterotrombóticas redujo la progresión de la enfermedad.
En contraste con lo anteriormente descrito, varios ensayos clínicos de cohorte han demostrado la ineficacia del tratamiento antioxidante en la prevención primaria y secundaria de las ECV. Entre los estudios que demostraron lo antes planteado se encuentran el HOPE (50), PPP (51), VEAPS (52), entre otros. Posteriormente, un metanálisis llevado a cabo en el año 2007 (53), reforzó los resultados previamente descritos.
Estas divergencias sobre la suplementación con antioxidantes en la prevención de las ECV, podría deberse a la diversidad de dosis empleadas, la naturaleza química de los diferentes antioxidantes, la pre-existencia de riesgos cardiovasculares en los pacientes involucrados, así como el tiempo de análisis de los tratamientos; todo ello puede contribuir a que las conclusiones a las cuales se arriban difieran entre un estudio y otro (54). Adicionalmente no se debe dejar de considerar que un evento clave como la retención en el espacio subendotelial de lipoproteínas aterogénicas por parte de los proteoglicanos de la matriz extracelular (55) no es modulable con terapias antioxidantes. La retención de estas lipoproteínas conlleva a una mayor susceptibilidad a la oxidación y con ello a potenciar sus propiedades pro-aterogénicas. Si bien los antioxidantes pueden favorecer un estado redox que evite la oxidación de las LDL a nivel de circulación sistémica, podrían no ser eficaces en la inhibición de este fenómeno a nivel subendotelial.

Conclusiones

Los resultados experimentales del presente estudio reafirman la activa participación del EO en la fisiopatología de la aterosclerosis y las enfermedades que de ella pueden derivarse. Como bien se pudo apreciar en los pacientes estudiados existe una disrupción entre los indicadores de daño y las defensas antioxidantes. Esta disrupción entre ambas partes promueve la instauración de un EO que contribuye con la cronicidad de la enfermedad cardiovascular y al deterioro de la calidad de vida de dichos pacientes. La determinación de estos marcadores a nivel clínico puede constituir una herramienta de gran utilidad para la práctica médica, en aras de individualizar alternativas terapéuticas que, si bien no curan la enfermedad, sí son capaces de enlentecer su progreso y mejorar el estado de salud de las personas que son afectadas por alguna enfermedad de este tipo.

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Aceptado para su publicación el 20 de abril de 2012

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