EDITORIAL

Nanobiotecnología
Nanomedicina y Teranóstica

 

La Nanomedicina es en la actualidad una rama de la Medicina en la que se incluye el amplio campo de la nanobioingeniería -que incorpora permanentemente conocimientos de la nanobiotecnología- y plataformas específicas de la ingeniería genética. Son sus características diferenciales el diagnóstico mínimamente invasivo y la terapéutica, la cual emplea nanopartículas que transportan medicación específica marcada para su entrega a nivel celular y subcelular, lo que consecuentemente permite el tratamiento terapéutico y el monitoreo en tiempo real. El diagnóstico se puede realizar in vitro o in vivo en fluidos como sangre, orina, saliva, esputo, sudor y heces. También se puede analizar el aire espirado, como en el estudio de la alcoholemia y otros compuestos que pueden investigarse por sus efectos tóxicos.
Las nanopartículas presentan distintas reacciones biológicas y permiten identificar enfermedades a nivel celular, primera etapa de la medicina personalizada.
En el diagnóstico in vitro se utiliza una plataforma de nanopartículas que posibilitan el conocimiento acerca de la ingestión de una droga, su biodistribución, su vía metabólica y, consecuentemente, su reacción intracelular, de gran utilidad en el desarrollo de drogas terapéuticas, o sea su nanotoxicidad.
El diagnóstico in vivo permite combinar distintas modalidades diagnósticas en una plataforma simple. Por ejemplo, se pueden combinar imágenes ópticas y espectro-fotométricas utilizando imágenes de resonancia magnética o de aceleración de positrones (PET) producidos por la alteración que genera la enfermedad. Por otra parte, la presencia simultánea de varios agentes diagnósticos permite en una misma formulación el diagnóstico eficaz y rápido, como así también minimizar la nanotoxicidad de estos sistemas.
Es posible también conocer la biodistribución y la vinculación de sustancias hidrofóbicas empleando nanopartículas con superficie hidrofóbica. Además, se pueden controlar los diámetros de las nanopartículas para conocer el paso a través de los poros de las membranas, por simulación y estimulación empleando luz, campo magnético, calor o campos de radiofrecuencia.

Teranóstica

En el libro Introduction to Nanomedicina and Nanobioengineering de Paras N. Prasad se detallan ampliamente nuevos conceptos que comentaremos brevemente.

Nanotransportadores

Son nanoestructuras que poseen un rol central en la nanomedicina porque transportan sondas, agentes terapéuticos, o materiales biológicos a sitios específicos, como células, tejidos u órganos. Los nanotransportadores proporcionan tres diferentes formas estructurales para diagnóstico y terapéutica: a) el volumen interior, donde pueden encapsularse sondas y agentes terapéuticos, b) la superficie, donde pueden unirse las moléculas específicas para su posterior liberación y c) los poros, que pueden ser de diferente tamaño para permitir la introducción o liberación de moléculas específicas.
Los nanotransportadores son no inmunogénicos. O sea, no provocan reacción inmune una vez introducidos en el organismo, son resistentes al ataque microbiano, no siendo degradados por enzimas; los basados en nanoburbujas de sílica son ópticamente transparentes.
Quizás la cualidad más importante que poseen es que no son capturados por el sistema retículoendotelial cuando se introducen en la circulación, estrategia que se consigue cubriendo con polietilenglicol las partículas de transportadores. También poseen propiedades de biorreconocimiento de grupos target en células oncológicas. Producen el máximo de captación celular en diagnóstico y terapias intracelulares, lo cual exige determinadas características de superficie, tamaño y forma de los mismos.

Nanomedicina y nanoformulación
En la actualidad una amplia gama de nanoestructuras se utilizan con diferentes funciones en el área del diagnóstico y la terapéutica, las cuales pueden tener distinta composición química, características de superficie y funcionalidad. Pueden ser nanoestructuras biológicas, unidades poliméricas sintéticas, pueden ser sistemas basados en lípidos o plataformas con estructuras inorgánicas rígidas que producen una terapéutica combinada con plataforma diagnóstica, a las que se conoce ahora como "nanoestructuras teranósticas".
Una lista representativa de nanopartículas usadas en el Institute for Lasers, Photonics and Biophotonics (ILPB) comprende: semiconductores, nanopartículas de sílica, cerámica y metal (quantum dots/rots, constituidos por partículas de CdSe, CdTe, CdHgTe), nanopartículas metálicas de oro y plata, nanomicelas y nanopartículas poliméricas biodegradables, nanopartículas de sílica, etc.

Virus como nanotransportadores
Los virus son objetos biológicos cuyo tamaño menor o igual a 100 nanómetros les permite servir como nanotransportadores, para lo cual deben ser inactivados. Varias nanopartículas derivadas de virus se han usado en nanomedicina y se conocen como VLPs (virus-like particles), que conservan la estructura proteica, pero no el material genético. Los virosomas son otro ejemplo: están constituidos por la membrana lipídica y algunas glicoproteínas virales, son biodegradables, biocompatibles y no tóxicos y han sido estudiados para la liberación dirigida de drogas.

Nanotransportadores constituidos por polímeros
Estas partículas han atraído la atención como sistemas para liberar drogas y genes. Son nanopartículas hechas con ésteres poliamínicos, polianhídridos y poliláctidos, chitosan y otros polímeros biodegradables, que al hidrolizarse producen mínimos riesgos de contaminación a largo plazo. Por ejemplo, las microesferas de PLGA (ácido poli láctico-co-glicólico) es un poliéster biodegradable aprobado por la FDA que se ha usado con éxito para encapsular genes terapéuticos. Otro promisorio nanotransportador biodegradable es el chitosan, un polisacárido que se extrae del caparazón del cangrejo, material con carga positiva que puede unir material genético como ADN o ARN por interacciones electrostáticas.

Lípidos como transportadores Liposomas
Son nanopartículas que están configuradas por una o varias bicapas lipídicas con una capa acuosa interna; también incorporan polietilenglicol (PEG) y fosfolípidos para mejorar la circulación, son biocompatibles y biodegradables.

Dendrímeros
Son estructuras de nanopartículas altamente ordenadas y con una organización estructural tipo rama. Tienen un cuerpo central focal de donde salen las ramas laterales. Las ramas repiten unidades de composición que son emitidas por el cuerpo central lo que define la generación de los dendrímeros. Los grupos químicos finales de las capas externas repiten unidades y definen la periferia y actúan como una superficie multivalente.

Estructuras de carbono en medicina
Las estructuras de nanocarbono componen el mayor grupo de nanotransportadores en las aplicaciones en medicina, constituyendo hoy el grupo más excitante de nanomateriales. El fullereno C60 está constituido por nanoestructuras de 60 átomos de carbono en forma tridimensional como pelotas de fútbol con uniones simples o dobles.

Grafenos
Es una forma de carbono en unión planar bidimensional, son monocapas de carbono y son obtenidos del grafito por descamación de las capas superficiales laminares. El grafeno puede ser funcionalmente adaptado creando uniones de carbono y oxígeno lo que permite la incorporación de grupos aminos unidos a drogas, pudiendo cambiar e incorporar polietilenglicol (PEG). Nanotubos de carbono Son obtenidos por enrollamiento de las capas de grafeno formando tubos que pueden incorporar sustancias en su interior y han sido incorporados al área de los fármacos con acción oncológica.

Nanodiamantes
Son pequeñas partículas de diamantes con un diámetro de 5 nm obtenidas por detonación, son excelentes por sus propiedades ópticas, no tóxicas y modificando su superficie pueden incorporarse drogas. Por sus excelentes propiedades ópticas permiten predecir su aplicación al diagnóstico por imágenes.

CarbOn Dots
Están constituidos por nanopartículas de carbono amorfo de 5 nm, generalmente obtenidas por ablación con láser; presentan una nueva clase de fotoluminiscencia con promisorios resultados para la obtención de imágenes.

Nanopartículas inorgánicas
Estas nanopartículas han sido estudiadas para sus aplicaciones biomédicas, en especial en el diagnóstico y en el tratamiento ("teranóstica"). Las propiedades de sustancias inorgánicas han sido juiciosamente estudiadas y aplicadas considerando su fase cristalina, diámetro, forma y característica de su superficie.

Nanopartículas semi-conductoras
Las propiedades ópticas de estas partículas dependen del confinamiento cuántico; se llaman quantum cuando su forma es esférica y quantum dots cuando son circulares. El más empleado en quatum-dots es el Cd, como CdSe y CdTe.

Nanopartículas metálicas
Las estructuras nanometálicas han sido llamadas nanoestructuras plasmónicas. El uso más común se encuentra en las nanopartículas de oro como nanorods (nanocilindros) o como esferas, siendo su especial propiedad su absorción óptica o sus propiedades fototérmicas, por lo cual se han empleado en la terapia térmica. Otra aplicación son las nanopartículas de plata en el uso antimicrobiano.

Nanopartículas magnéticas
Están constituidas por óxidos de hierro (Fe₃O₄) que miden de 5 a 50 nm, de aplicación amplia como biosensores, para la obtención de bioimágenes y también diseñadas para la liberación de genes y drogas asistida magnéticamente.

Nanopartículas basadas en silicio
Es uno de los materiales más atractivos por su elevada biocompatibilidad, su tamaño, porosidad, diámetro y gran capacidad para encapsular productos solubles en agua, como drogas o colorantes.

Nanopartículas de sílica
Las partículas de Ormosil (organically modified silica) se han revelado recientemente como las más promisorias. Sirven para la obtención de bioimágenes ópticas en terapias para el cáncer, como transportadores de drogas anticáncer en la terapia fotodinámica y para el transporte de material genético no viral.

Nanopartículas de óxidos, fluoruros y fosfatos
La nanopartículas TiO₂ y CeO₂ se han usado por su actividad antibacteriana; los fluoruros permiten una matriz que se activa por acción de la luz y la superficie puede ser preparada para la incorporación y transporte de drogas.

PEBBLE
Se denomina así a nanotransportadores multifuncionales cuya matriz está constituida por hidrogeles de poliacrilamida, son gel de sílica y decil-metacrilato como agente de entrecruzamiento cuyo diámetro puede oscilar entre 30 y 600 nm. Los creadores del producto señalan las siguientes ventajas:
- Protegen las células de la toxicidad asociada a los colorantes que se le incorporan como sensores.
- Pueden incorporar una amplia plataforma de colorantes e ionósforos y crear un complejo esquema de sensores.
- Aíslan a los colorantes que actúan como sensores de las interferencias proteicas. Nanoclínica Son nanotransportadores que están constituidos por nanopartículas de gel de sílica que pueden encapsular sondas magnéticas o eléctricas y simultáneamente agentes terapéuticos. Pueden crearse también con un cuerpo de óxido de hierro y un agente terapéutico como una hormona peptídica. El uso del microscopio electrónico de transmisión (TEM) permite observar la estructura cristalina de Fe₂ O₃ y la capa de sílica amorfa a su alrededor.

Nanoplexes
La incorporación de carga negativa al conjunto terapéutico permite introducir material genético como ADN cargado negativamente, llevando simultáneamente el trasportador.

Nueva generación de nanotrasportadores

Con mucho énfasis está teniendo lugar actualmente el desarrollo de nuevos nanomateriales que son no tóxicos, no alteran el medio ambiente y están hechos con sustancias naturales. Un ejemplo es el guar gum, un polisacárido natural no iónico obtenido de la leguminosa Cyamopsis tetragonobolus; otros son obtenidos de la goma arábiga y son también marcados como tierras raras o sulfuros de colores u óxido de zinc.

Desafíos y oportunidades multidisciplinarios
La nanomedicina, en un sentido amplio donde la nanobioingeniería es el mayor componente, es una nueva frontera que representa desafíos desde la multidisciplina, ya que abarca desde la correcta formulación de una nanoplataforma hasta la implementación del nanodiagnóstico. Requiere de la estrecha colaboración entre biólogos, químicos, físicos, ingenieros, farmacólogos y médicos. Para los químicos los desafíos y las oportunidades incluyen la producción de nanoformulaciones específicas, química y ambientalmente estables, biocompatibles, que proporcionen sitios para unir o encapsular varias sondas diagnósticas, agentes terapéuticos y grupos que mejoren la producción y circulación de targets. Estos avances nos posicionan ante una nueva era en el diagnóstico y monitoreo de las enfermedades, demostrando que es indispensable introducirse en el conocimiento de la nanomedicina a los efectos de traducir los avances científicos en una mejora real en la atención sanitaria.

Dr. Juan Miguel Castagnino

Director
Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana

Bibliografía

1. Prasad PN. Introduction to Nanomedicine and Nanobioengineering. New Jersey: John Wiley & Sons; 2012.         [ Links ]

2. Yitzhak Rosen, Noel Ehman, editors. Biomaterials Science. New York: CRC Press; 2012.         [ Links ]

3. Bhattacharya S, Mazumber B. Virosomas: a novel strategy for drug delivery and targeting. Biopharm Int Suppl 2011; 24: 519-4.         [ Links ]

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