TEMA DE INTERES

THE NATIONAL ACADEMY OF CLINICAL BIOCHEMISTRY
Guías de práctica del laboratorio clínico

Uso de marcadores tumorales en cáncer de testículo, próstata, colorrectal, mama y ovario. Guías de práctica del laboratorio clínico. Capítulo 6

 

EDITADO POR
Catharine M. Sturgeon
Eleftherios P. Diamandis

Catharine M. Sturgeon
Department of Clinical Biochemistry, Royal Infirmary of Edinburgh, Edinburgh, Reino Unido.
Michael J. Duffy
Department of Pathology and Laboratory Medicine, St Vincent’s University Hospital and UCD School of Medicine and Medical Science, Conway Institute of Biomolecular and Biomedical Research, University College Dublin, Dublin, Irlanda.
Ulf-Håkan Stenman
Department of Clinical Chemistry, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finlandia.
Hans Lilja
Departments of Clinical Laboratories, Urology and Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10021.
Nils Brünner
Section of Biomedicine, Department of Veterinary Pathobiology, Faculty of Life Sciences, University of Copenhagen, Dinamarca.
Daniel W. Chan
Departments of Pathology and Oncology, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, MD.
Richard Babaian
Department of Urology, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX.
Robert C. Bast, Jr
Department of Experimental Therapeutics, University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX.
Barry Dowell
Abbott Laboratories, Abbott Park, IL.
Francisco J. Esteva
Departments of Breast Medical Oncology, Molecular and Cellular Oncology, University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX.
Caj Haglund
Department of Surgery, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finlandia.
Nadia Harbeck
Frauenklinik der Technischen Universität München, Klinikum rechts der Isar, Munich, Alemania.
Daniel F. Hayes
Breast Oncology Program, University of Michigan Comprehensive Cancer Center, Ann Arbor, MI.
Mads Holten-Andersen
Section of Biomedicine, Department of Veterinary Pathobiology, Faculty of Life Sciences, University of Copenhagen, Dinamarca.
George G. Klee
Department of Laboratory Medicine and Pathology, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN.
Rolf Lamerz
Department of Medicine, Klinikum of the University Munich, Grosshadern, Alemania.
Leendert H. Looijenga
Laboratory of Experimental Patho-Oncology, Erasmus MC-University Medical Center Rotterdam, and Daniel den Hoed Cancer Center, Rotterdam, Holanda.
Rafael Molina
Laboratory of Biochemistry, Hospital Clinico Provincial, Barcelona, España.
Hans Jørgen Nielsen
Department of Surgical Gastroenterology, Hvidovre Hospital, Copenhagen, Dinamarca.
Harry Rittenhouse
Gen-Probe Inc, San Diego, CA.
Axel Semjonow
Prostate Center, Department of Urology, University Clinic Muenster, Muenster, Alemania. Ie-Ming Shih Departments of Pathology and Oncology, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, MD.
Paul Sibley
Siemens Medical Solutions Diagnostics, Glyn Rhonwy, Llanberis, Gwynedd, Reino Unido.
György Sölétormos
Department of Clinical Biochemistry, Hillerød Hospital, Hillerød, Dinamarca.
Carsten Stephan
Department of Urology, Charité Hospital, Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Alemania.
Lori Sokoll
Departments of Pathology and Oncology, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, MD.
Barry R. Hoffman
Department of Pathology and Laboratory Medicine, Mount Sinai Hospital, and Department of Laboratory Medicine and Pathobiology, University of Toronto, Ontario, Canadá.
Eleftherios P. Diamandis
Department of Pathology and Laboratory Medicine, Mount Sinai Hospital, and Department of Laboratory. Medicine and Pathobiology, University of Toronto, Ontario, Canadá.

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The National Academy of Clinical Biochemistry Board of Directors aprobó este documento (PID 6278) en enero de 2011.
La NACB es la Academia de la Asociación Norteamericana de Bioquímica Clínica.

Este documento ha sido traducido con permiso de la National Academy of Clinical Biochemistry (NACB). La NACB no se hace responsable de la exactitud de la traducción. Los puntos de vista presentados son los de los autores y no necesariamente los de la NACB.

 

TABLA DE CONTENIDOS

1. Introducción

2. Marcadores Tumorales en Cáncer de Testículo

3. Marcadores Tumorales en Cáncer de Próstata

4. Marcadores Tumorales en Malignidad Colorrectal

5. Marcadores Tumorales en Cáncer de Mama

6. Marcadores Tumorales en Cáncer de Ovario

Referencias

Agradecimientos

Apéndice

 

Capítulo 6

Marcadores tumorales en cáncer de ovario

Michael J. Duffy, Francisco J. Esteva,Nadia Harbeck, Daniel F. Hayes y Rafael Molina

 

Antecedentes

En los Estados Unidos, el cáncer de ovario se encuentra entre las cuatro enfermedades malignas que causan más muertes en mujeres, quienes tienen una probabilidad de 1 en 59 de desarrollar la enfermedad durante toda su vida (397). En todo el mundo, la incidencia del cáncer de ovario fue estimada en 204.499 casos por año con unas 124.860 muertes (398).

La mortalidad global por cáncer de ovario sigue siendo pobre a pesar de nuevos agentes quimioterapéu-ticos, que han mejorado la tasa de sobrevida a 5 años de manera significativa (118). La razón principal es la falta de éxito en diagnosticar cáncer de ovario en estadio temprano, ya que la gran mayoría de los pacientes con carcinoma de ovario en estadio avanzado mueren a causa de la enfermedad. Por el contrario, si el cáncer de ovario se detecta precozmente, el 90% de las personas con enfermedad bien diferenciada confinada al ovario sobreviven. Además, generalmente faltan biomarcado-res que puedan predecir de manera confiable el comportamiento clínico y la respuesta al tratamiento. La búsqueda de marcadores tumorales para la detección temprana y la predicción del resultado en carcinoma de ovario es, por lo tanto, de gran importancia y representa uno de los temas críticos en el estudio del cáncer de ovario.

A pesar de que el cáncer de ovario a menudo es considerado una sola enfermedad, está compuesto por varias categorías de tumores epiteliales relacionadas pero diferentes, entre los que se incluyen tumores de superficie, tumores de los cordones sexuales (estro-mas) y tumores de células germinales (399). Dentro de cada categoría hay distintos subtipos histológicos, de los cuales los tumores epiteliales (carcinomas) son los más comunes y se dividen de acuerdo a clasificaciones de la Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) y de la OMS en cinco tipos histológicos: serosos, mu-cinosos, endometrioides, de células claras y transicio-nales (400). Los distintos tipos de cáncer de ovario no son sólo diferentes desde el punto de vista histológico sino que también están caracterizados por diferente comportamiento clínico, origen tumoral y patrón de expresión genética. Sobre la base de la prevalencia y mortalidad, el carcinoma seroso es el más importante y representa a la mayoría de los carcinomas de ovario primarios con un resultado desalentador (401). Por consiguiente, a menos que se especifique lo contrario, el carcinoma seroso es el que generalmente se considera cáncer de ovario.

La búsqueda de biomarcadores más efectivos depende de una mejor comprensión de la patogénesis del cáncer de ovario (es decir, los eventos moleculares en su desarrollo). Sobre la base de una revisión de estudios clínicopatológicos y moleculares recientes, se ha propuesto un modelo para el desarrollo de carcinomas de ovario (402). En este modelo, los tumores epiteliales de superficie se dividen en dos amplias categorías designadas como tumores de tipo I y tipo II, que se corresponden con dos secuencias de origen tumoral. Los tumores de tipo I tienden a ser neoplasmas de bajo grado que surgen de modo progresivo a partir de tumores borderline mientras que los tumores de tipo II son neoplasmas de alto grado para los cuales no se han identificado lesiones precursoras reconocibles morfológicamente, el así llamado desarrollo "de novo". Ya que los tumores serosos son los tumores epiteliales de superficie más comunes, el carcinoma seroso de bajo grado es el tumor de tipo I y el carcinoma seroso de alto grado es el tumor prototípico de tipo II. Además de los carcinomas serosos de bajo grado, los tumores tipo I están compuestos por carcinomas mucinosos, carcinomas endometrioides, tumores de Brenner malignos, y carcinomas de células claras. Los tumores tipo I están asociados con cambios moleculares distintivos que rara vez se hallan en los tumores de tipo II, como las mutaciones BRAF y KRAS para tumores serosos, las mutaciones KRAS para tumores mucinosos, y catenina beta, mutaciones PTEN y MSI para tumores endometrioides. Entre los tumores tipo II se incluyen el carcinoma seroso de alto grado, tumores mesodérmicos malignos mixtos (carcinosarcoma), y carcinoma indiferenciado. Existen datos muy limitados acerca de las alteraciones moleculares asociadas con los tumores tipo II, excepto las mutaciones p53 frecuentes en carcinomas serosos de alto grado y tumores mesodérmicos malignos mixtos (carcinosarcomas). Este modelo de carcinogénesis ofrece una plataforma molecular para el descubrimiento de nuevos marcadores de cáncer de ovario.

Para preparar estas guías, se revisó la literatura relevante al uso de los marcadores tumorales en cáncer de ovario. Se le prestó particular atención a las revisiones entre las que se incluyen revisiones sistemáticas, pruebas prospectivas aleatorias que incluían el uso de marcadores, y guías emitidas por paneles de expertos. Cada vez que fue posible, las recomendaciones de la NACB estuvieron basadas en evidencia disponible (es decir, tuvieron base en la evidencia).

Marcadores actualmente disponibles para el cáncer de ovario

Los marcadores tumorales basados en tejidos y fluidos para cáncer de ovario que se estudian más ampliamente se presentan en la lista de la Tabla 15, la que también sintetiza la fase de desarrollo de cada marcador y el LOE para su uso clínico. El sistema de gradación del LOE se basa en un informe previo que describe el marco para evaluar la utilidad clínica de los marcadores tumorales (120). La siguiente discusión se centró principalmente en el CA125, que es el único marcador que se ha aceptado para uso clínico en cáncer de ovario. El panel de la NACB no recomienda la utilización clínica de otros biomarcadores en el diagnóstico, detección o control de cáncer de ovario ya que todos los otros marcadores se encuentran en la fase de evaluación o en la de investigación/desarrollo.

Tabla 15. Marcadores en suero actualmente disponibles para Cáncer de Ovario

Marcador de Cáncer Usos Propuestos Fase del desarrollo Loe¹ Referencias

CA 1252	Diagnóstico diferencial de masas pélvicas. Control de tratamiento con quimioterapia	Uso clínico aceptado Uso clínico aceptado	I.M	(407)(411) (407)(408)(411) (428)(623)(624) (625)(626)(627)
Her-2/neu	Marcador tisular para predicción de pronóstico y resultado del tratamiento	Evaluación	IV	(628)
Akt-2	Marcador tisular para predicción del pronóstico	Investigación/ descubrimiento	V	(500)
Inhibina	Detección	Evaluación	IV	(505)(507)(508)
HLA-G	Diagnóstico diferencial	Investigación/ descubrimiento	V	(629)
TATI	Control del tumor	Investigación/ descubrimiento	IV,V	(480)
CASA	Control del tumor, predicción del pronóstico	Investigación/ descubrimiento	IV	(473)(482)(483) (484)(630)
TPA	Control de tumor	Investigación/ descubrimiento	IV	(472)(473)
CEA	Control de tumor	Investigación/ descubrimiento	IV	(473)
LPA	Detección	Evaluación	IV,V	(474) (631)
PAI-1	Predicción pronóstica	Investigación/ descubrimiento	V	(485) (486)(632)
Interleukina-6	Predicción pronóstica	Investigación/ descubrimiento	IV	(487)(488)(489)
Calicreínas 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 15	Diagnóstico diferencial, control del tumor, predicción pronóstica	Investigación/ descubrimiento	IV,V	(445) (446)(447) (448) (449)(450) (451)(452)(453) (454)(455)(456) (457)(458)(459) (460)(461)(462) (463)(464)(465)
hCGBcf	Predicción pronóstica	Evaluación	III,IV	(491)(492)
Prostasina	Diagnóstico diferencial	Investigación/ descubrimiento	IV	(470)
Osteopontina	Control del tumor	Investigación/ descubrimiento	III,IV	(468)(469) (633)(634)
HE43	Diagnóstico diferencial de masas pélvicas. Terapia de control	En uso clínico en algunos centros	III, IV	(635)(636)(637)
Proteínas cinasas activadas por mitógenos	Marcador tisular para predicción de pronóstico	Investigación/ descubrimiento	V	(504)(505)
Proteína 2 de unión al factor de crecimiento parecido a la insulina (IGFBP-2)	Predicción pronóstica	Investigación/ descubrimiento	IV	(638)
RSF-1	Predicción pronóstica	Investigación/ descubrimiento	V	(512)(513)
NAC-1	Predicción pronóstica	Investigación/ descubrimiento	V	(516)(518)

¹ LOE (120), nivel 1, evidencia de un estudio controlado simple, de alto poder y prospectivo que está diseñado específicamente para evaluar al marcador, o la evidencia de un meta-análisis, análisis en conjunto o visión general de los estudios de nivel II o III; nivel II, evidencia de una estudio en el que los datos del marcador están determinados en relación con la prueba terapéutica prospectiva que se realiza para evaluar la hipótesis terapéutica pero que no está diseñada específicamente para evaluar la utilidad del marcador; nivel III, evidencia de grandes estudios prospectivos; nivel IV, evidencia de pequeños estudios retrospectivos; nivel V, evidencia de pequeños estudios piloto.
² Referir a Tabla 16 para obtener información adicional.
³ HE4 fue aprobado recientemente por la FDA como ayuda para control de las pacientes con cáncer de ovario.

Marcadores tumorales en cáncer de ovario: recomendaciones de la NACB

Varias organizaciones entre las que se incluye la EGTM (403) (404), el American College of Physicians (405), la European Society for Medical Oncology (406), y la NCCN (407) han desarrollado guías para el uso de CA125 como marcador tumoral para el cáncer de ovario. Además, una Conferencia de Consenso de la NIH sobre screening, prevención, diagnóstico y tratamiento del cáncer de ovario se desarrolló en 1994 (408). En la Tabla 16 se sintetizan las recomendaciones de estos grupos. La Tabla también incluye recomendaciones anteriores de la NACB así como recomendaciones actuales basadas en la información que se presenta más abajo y otras guías establecidas.

Tabla 16. Recomendaciones para el Uso de CA 125 como Marcador Tumoral en Cáncer de Ovario por Diferentes Grupos de Expertos

uso	american College of Physicians (405)	EGTM 2005 (404)	esmo (406)	NACB y EGTM 2002 (15)	nccn (639)	Panel NiH (408)	NACB 2008 Recomendación loe		sor**
Screening-sin historia familiar u otros factores de riesgo	No	No	Ninguna publicada	No	Ninguna publicada	No	No	iii	b
Detección temprana en síndromes hereditarios -con ecografía transvaginal (TVUS)	No	sí	Ninguna publicada	sí	Ninguna publicada	sí	sí	iii	b
Diagnóstico diferencial-masa pélvica sospechosa	Ninguna publicada	sí [Mujeres post- menopáu-sicas solamente]	Ninguna publicada	sí [Mujeres post- menopáu-sicas solamente]	sí	sí [Mujeres post- menopáu-sicas solamente]	sí [Mujeres post- menopáu-sicas solamente]	iii/iV	a
Control de terapia	Ninguna publicada	sí	sí	sí	sí	Ninguna publicada	sí	i/ii	a
Detección de recurrencia	Ninguna publicada	sí	sí	sí	sí	sí	sí	iii	b
Pronóstico	Ninguna publicada	No	sí	sí	Ninguna publicada	sí	sí	iii	a/b

Abreviaturas: EGTM: European Group on Tumor Markers; ESMO, European Society for Medical Oncology; NACB National Academy for Clinical Biochemistry; NCCN, National Comprehensive Cancer Network; NIH, National Institutes of Health; Recomendación: Sí o No o Ninguna publicada. *LOE (120): Nivel 1, evidencia de un estudio controlado, único, de alto poder, prospectivo y controlado que está específicamente diseñado para evaluar el marcador, o la evidencia de un meta-análisis, análisis en conjunto o panorama general de estudios nivel II o III; evidencia nivel II de un estudio en el que los datos del marcador están determinados en relación con la prueba terapéutica prospectiva que se realiza para evaluar la hipótesis terapéutica pero que no está específicamente diseñada para evaluar la utilidad del marcador; nivel II, evidencia de grandes estudios prospectivos; nivel IV, evidencia de pequeños estudios prospectivos; nivel V. ***Fuerza de la recomendación (520): A = Alta [Profundizar en la investigación es muy improbable que cambie la confianza del Panel en la estimación del efecto]; B = Moderada [Profundizar en la investigación es probable que tenga un importante impacto en la confianza del Panel en la estimación del efecto y es probable que cambie la estimación; C = Baja [Profundizar en la investigación es muy probable que tenga un efecto importante sobre la confianza del Panel en la estimación del efecto y es probable que cambie la estimación; D = Muy baja [Es muy incierta una estimación del efecto.]

En 1981, Bast y col. identificaron el antígeno CA125 con el desarrollo del anticuerpo monoclonal murino contra la línea celular OVCA 433, que fue derivada de una paciente con carcinoma ovárico seroso (409). Desde ese entonces se ha clonado la molécula CA125 usando una secuencia ADNc parcial que se origina del núcleo peptídico de la molécula identificada (410). Esta nueva molécula de mucina ha sido designada CA125/ MUC16 (gen MUC16) y consiste en una región de repetición en tandem de 156 aminoácidos en el extremo N-terminal y una posible región transmembrana y sitio de fosforilación de la tirosina en el extremo C terminal.

El primer inmunoensayo para CA125, comercializado en 1983 usó el anticuerpo OC 125 tanto para captura como para detección (411) (412). Un ensayo de segunda generación (CA125 II) se desarrolló seguidamente, el que incorporó anticuerpos M11 y OC 125, los que tienen epítopes distintivos no superpuestos. Los ensayos para CA125 han sido adaptados desde entonces para plataformas automatizadas y a pesar de que la mayoría de los fabricantes citan un intervalo de referencia similar, las concentraciones de CA125 pueden variar entre fabricantes debido a diferencias en calibración, diseño del ensayo, y especificidades del reactivo. La falta de un estándar internacional para CA125 detiene el progreso hacia una mejora en la comparación entre métodos, y las comunidades clínicas y de laboratorio deberían trabajar juntas para producir y adoptar tal estándar. Hasta el presente, los valores de diferentes métodos no son intercambiables y en los pacientes que se controlan de manera seriada se debe de tener en cuenta si hay un cambio en la metodología (413).

Los fabricantes deben especificar la preparación estándar con la que se calibra su método y los laboratorios deben indicar el método CA125 usado en sus informes clínicos.

El corte de 35 kU/L para los ensayos CA125 y CA125II se determinó a partir de la distribución de valores en individuos sanos para incluir 99% de normales (414). Los valores tienden a declinar con la menopausia y la edad (415). Se ha informado recientemente que las concentraciones de CA125II varían de 20% a 50% por raza en mujeres postmenopáusicas, con concentraciones en mujeres de África y Asia menores que en mujeres blancas (415). También se pueden hallar variaciones en el ciclo menstrual (412). Se pueden hallar valores elevados en 1% a 2% de individuos sanos normales, 5% de los cuales tienen enfermedades benignas, y 28% de aquellos con cánceres no-ginecológicos (15) (411)(412).

Se recomienda que el análisis se realice inmediatamente después de la centrifugación del espécimen y la separación del suero y el almacenamiento de los especímenes a 4 °C (1 a 5 días) ó -20 °C (2 semanas a 3 meses) en el corto plazo ó -70 °C en el largo plazo para garantizar estabilidad (15). El plasma es un tipo de espécimen aceptable para algunos ensayos, cuando sea indicado por el fabricante. Como en otros inmunoen-sayos, se pueden observar interferencias de ensayos si hay presentes anticuerpos heterofílicos en suero, particularmente luego de la terapia o el uso diagnóstico de anticuerpos monoclonales.

RECOMENDACIÓN 1 DEL PANEL DE CÁNCER DE OVARIO DE LA NACB: MANEJO DE ESPECÍMENES PARA DETERMINACIÓN DE CA125

El análisis se debe realizar inmediatamente después de la pronta centrifugación del espécimen y la separación del suero del coágulo y almacenamiento de los especímenes a 4 °C (1 a 5 días) ó -20 °C (2 semanas a 3 meses) en el corto plazo ó -70 °C en el largo plazo [LOE, no aplicable; SOR, A].

Las recomendaciones del panel actual de la NACB y otros grupos con respecto a la utilidad clínica para CA125 se sintetizan en la Tabla 16 y se describen más abajo.

screening/detección temprana

Entre las mujeres con cáncer epitelial de ovario el 80% tiene niveles de CA125 >35 kU/L, con elevaciones del 50% a 60% en enfermedad estadio I detectada clínicamente, 90% en estadio II, y >90% en estadios III y IV (412) (416). Las concentraciones se correlacionan con la carga y el estadio del tumor. Debido a la falta de sensibilidad y especificidad para una determinación simple del marcador, el panel de la NACB y otras organizaciones con autoridad no recomiendan CA125 para el uso en el screening asintomático de mujeres (15)(403) (405-408). Un Panel de Desarrollo de Consenso de la NIH ha concluido que todavía no hay evidencia acerca de que el CA125 o la ecografía transvaginal reduzcan la mortalidad por cáncer de ovario efectivamente (408). Sin embargo, el mismo panel sí recomendó determinaciones anuales de CA125, además de exámenes pélvicos y ecografías en mujeres con una historia de cáncer de ovario hereditario que tienen un riesgo de vida estimado del 40%, ya que la intervención temprana puede ser beneficiosa.

Se han propuesto un número de abordajes para mejorar la especificidad de CA125 en la detección temprana ya que se necesita una muy alta especificidad (99,7%) para lograr un valor predictivo positivo aceptable del 10% con una prevalencia de la enfermedad del 40 por 100.000 en mujeres mayores de 50 años (417). Entre las estrategias hay secuenciales o de dos etapas que combinan CA125 con ecografías, mediciones longitudinales de CA125, y medición de CA125 en combinación con otros marcadores, como OVX1, M-CSF u otros nuevos biomarcadores descubiertos usando abordajes de perfil proteómico (411)(417-419). Para evaluar el potencial papel de CA125 en el screening para cáncer del ovario en poblaciones asintomáticas, actualmente se encuentran en progreso dos pruebas prospectivas aleatorias importantes en los Estados Unidos (420) y el Reino Unido (421). En total, 200.000 mujeres serán asignadas aleatoriamente a screening con ecografia, screening con CA125 más ecografia, o ningún screening. Estos estudios están adecuadamente preparados para detectar una mejora significativa en la sobrevida entre las mujeres a las que se les realice el screening con mediciones seriadas de CA125 y ecografia transvaginal

RECOMENDACIÓN 2 DEL PANEL DE CÁNCER DE OVARIO DE LA NACB: CA125 EN EL SCREENING

No se recomienda el CA125 para el screening de mujeres asintomáticas [LOE, III; SOR, B].

EL CA125 se recomienda, junto con la ecografia transvaginal, ya que la detección temprana de cáncer de ovario en mujeres con síndromes hereditarios como intervención temprana puede ser beneficiosa [LOE, III; SOR B].

discriminación de masas pélvicas

En contraposición con su uso en la detección temprana, el CA125 es más ampliamente aceptado como complemento para distinguir enfermedad benigna de enfermedad maligna en mujeres, particularmente en mujeres post-menopáusicas que presentan masas ováricas (407) (408) (422), facilitando el triage para cirugías por parte de cirujanos calificados. Las condiciones de benignidad que dan por resultado niveles de CA125 elevados pueden ser un factor de confusión en mujeres pre-menopáusicas. En el Reino Unido, la medición de CA125 es una parte integral del índice riesgo de malignidad (RMI), que forma la base del curso de guías para el paciente para el manejo de masas pélvicas y/o quistes anexiales (423). El RMI se calcula como producto de la concentración de CA125 multiplicada por el estado menopáusico (1 para premenopáusico y 3 para post-menopáusico) multiplicado por el puntaje de la ecografía (0, 1, ó 3 dependiendo de las características de la ecografía). Se usa frecuentemente un corte de 200 ó 250, y a los pacientes con puntajes por encima de este nivel se los deriva a equipos de especialistas ginecológicos. En otros estudios se han informado sensibilidades de 71% a 78% y especificidades de 75% a 94% (414). Las concentraciones elevadas de CA125>95 kU/L en mujeres post-menopáusicas pueden discriminar masas pélvicas malignas de benignas con un valor predictivo positivo de 95% (411). Por consiguiente, sobre la base de la actual evidencia, se recomienda el CA125 como complemento para distinguir masas pélvicas benignas de malignas, particularmente en mujeres post-meno-páusicas. Cuando existe sospecha de tumor de células germinales, particularmente en mujeres menores de 40 años o en mujeres mayores donde las características del scan sugieren un tumor de células germinales, AFP y hCG son también importantes marcadores para el triage, como para tumores testiculares de células germinales.

RECOMENDACIÓN 3 DEL PANEL DE CÁNCER DE OVARIO DE LA NACB: CA125 EN LA DISCRIMINACIÓN DE MASAS PÉLVICAS

Se recomienda el CA125 como complemento para distinguir masas pélvicas sospechosas benignas de las malignas, particularmente en mujeres post-menopáusicas [LOE, III/IV; SOR, A].

CONTROL DEL TRATAMIENTO

La medición seriada de CA125 también tiene una función en el control de la respuesta a la quimioterapia. Las concentraciones de CA125 decrecientes parecen correlacionarse con la respuesta al tratamiento inclusive cuando la enfermedad no es detectable por palpación ni por medio de imagen. En un meta-análisis, las concentraciones seriadas de CA125 en 89% de 531 pacientes se correlacionaron con el resultado clínico de la enfermedad (424-426). Existe consenso general entre las guías actuales en recomendar que se use CA125 para controlar la respuesta terapéutica pero no existe consenso acerca de cómo definir mejor una respuesta basada en el CA125 (404)(427)(428). El Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) define a la respuesta como una reducción del 50% o más en el nivel de CA125 pre-tratamiento que se mantiene durante al menos 28 días (428-431). La muestra pre-tratamiento debe estar al menos dos veces por encima del límite superior del rango de referencia, lo que significa que los pacientes con concentraciones pre-tratamiento entre el límite superior y dos veces el límite superior no son evaluables a través de este criterio. Se recomienda la primera muestra dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento y tomar las muestras siguientes a las 2 a 4 semanas durante el tratamiento y a intervalos de 2 a 3 semanas durante el seguimiento. Se requiere el mismo método de ensayo durante todo el tratamiento y los pacientes que recibieron inmunoterapia (es decir, anticuerpos de ratón) no pueden ser evaluados. Aparte de controlar los agentes quimioterapéuticos, las mediciones de CA125 pueden ser útiles para controlar la terapia debido a que la duplicación de valores está asociada con progresión de la enfermedad y falla del tratamiento en más del 90% de los casos (411). Sin embargo, la progresión de la enfermedad también puede suceder sin aumento en el CA125, y por consiguiente, la presencia del tumor también debe evaluarse por medio del examen físico y el diagnóstico por imágenes (15). Tuxen y cols. (427) sugirieron que la interpretación de los cambios en los niveles seriales de CA125 deben basarse en la estimación estadística que toma en cuenta tanto la variación analítica del método usado como la variación biológica intraindividual de fondo del marcador (432) (433). Los trasfondos teóricos de este procedimiento estadístico se han revisado recientemente en detalle (434). La medición seriada de CA125 para ayudar a controlar la respuesta a la terapia es un segundo uso indicado por la FDA para el marcador. Las pruebas actualmente en progreso, inclusive la prueba OV05 del UK Medical Research Council han sido diseñadas para evaluar el beneficio de la quimioterapia temprana para el cáncer de ovario recurrente, basado sólo en un nivel de CA125 elevado versus la quimioterapia basada en indicadores clínicos convencionales (435). Al estar pendientes los resultados de estas pruebas, es posible que la práctica varíe.

medición de ca125 post-quirürgico: segunda cirugía

Estudios tempranos sobre el CA125 indicaron que era útil desde el punto de vista post-quirúrgico para predecir la posibilidad de que se hallara ese tumor en una segunda operación por lo tanto inicialmente la FDA aprobó los ensayos CA125 para esta indicación (412) (424).

Los aumentos en el CA125 mayores que 35 kU/L luego de la cirugía y la quimioterapia indican que es probable la enfermedad residual (>95% precisión) y que más quimioterapia será necesaria (436). Una segunda laparoscopía es considerada controvertida en la actualidad y se la sugiere solamente para pacientes inscriptas en pruebas clínicas o en situaciones en las que los hallazgos quirúrgicos alterarían el manejo clínico. Se han propuesto controles con la realización de pruebas de CA125 en mujeres con concentraciones de CA125 pre-quirúrgicas elevadas, junto con una historia clínica y un examen de rutina y un examen rectovaginal pélvico en lugar de la cirugía para mujeres asintomáticas luego de la terapia primaria (408).

medición de ca125 POST-QUIRÜRGICO: detección de recurrencia

Las concentraciones de CA125 elevadas, en aumento o duplicadas, predicen la recidiva. Sin embargo, debe notarse que los niveles de CA125 post-quirúrgico por debajo de la concentración del punto de corte no necesariamente excluyen la presencia de la enfermedad.

La GCIG es una organización formada por representantes de 13 grupos internacionales que realizan pruebas clínicas en cáncer ginecológico (437). La GCIG ha definido los criterios de progresión usando mediciones de CA125 seriadas (431) como: concentraciones de CA125 > dos veces el límite superior normal en dos ocasiones en pacientes con niveles de CA125 elevados previos al tratamiento que se normalizan, o pacientes con CA125 en el rango de referencia o concentraciones de CA125 > el valor nadir en dos ocasiones en pacientes con niveles de CA125 elevados previos al tratamiento que no normalizan. Las dos mediciones deben hacerse al menos con 1 semana de diferencia una de la otra (431).

A pesar de que los intervalos de control todavía no están definidos, la práctica corriente sugiere seguir a los pacientes cada 2 a 4 meses durante 2 años y posteriormente con menos frecuencia (407). Los aumentos en CA125 pueden predecir la evidencia clínica o radiológica de recurrencia con un tiempo medio de 2 a 6 meses, a pesar de que no existe evidencia hasta la fecha de que iniciar quimioterapia antes de la recurren-cia clínica mejore la sobrevida (436). La detección temprana de la enfermedad recurrente, sin embargo, permite la evaluación pronta de drogas múltiples disponibles. Ya que sólo una fracción de los pacientes responderán a una sola droga y ya que todavía no se encuentran disponibles pruebas predictivas confiables, los agentes quimioterapéuticos se usan generalmente de manera individual y secuencial para identificar aquellas drogas que son activas contra un cáncer en particular de un paciente. Dada la modesta diferencia entre el tiempo hasta la recurrencia y la sobrevida general, la detección temprana de la recurrencia ofrece un tiempo en el que se puede identificar la terapia paliativa efectiva. Por consiguiente, se recomienda la medición de CA125 en las consultas de seguimiento si los valores fueron elevados inicialmente. Las bajas concentraciones prequirúrgicas no excluyen la posibilidad de que las concentraciones de CA125 pueden aumentar por encima del punto de corte anterior a la recidiva clínica y los aumentos progresivos en CA125 dentro del rango de referencia pueden ser predictivos de recurrencia (438).

RECOMENDACIÓN 5 DEL PANEL DE CÁNCER DE OVARIO DE LA NACB: CA125 EN EL CONTROL DE PACIENTES LUEGO DE LA TERAPIA

Se recomienda la medición de CA125 en las consultas de seguimiento si los valores fueron elevados inicialmente. A pesar de que los intervalos de control están hasta ahora indefinidos, la práctica actual sugiere seguir a los pacientes cada 2 a 4 meses durante 2 años, y luego menos frecuentemente [LOE, III; SOR, B].

RECOMENDACIÓN 4 DEL PANEL DE CÁNCER DE OVARIO DE LA NACB: CA125 EN EL CONTROL DEL TRATAMIENTO

Las mediciones de CA125 se pueden usar para controlar la respuesta a la acción quimioterapéutica. La primera muestra debe ser tomada dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento con posteriores muestras a las 2 a 4 semanas durante el tratamiento y a intervalos de 2 a 3 semanas durante el seguimiento. El mismo método de ensayo debe usarse todo el tiempo y los pacientes que recibieron terapia con anticuerpos anti-CA125 no pueden ser evaluados [LOE, I/II; SOR, A].

PRONÓSTICO

Durante la terapia primaria se recomienda CA125 como potencial marcador pronóstico debido a que las concentraciones de CA125, tanto de modo prequirúrgi-co como post-quirúrgico, pueden tener un significado pronóstico (439-442). Luego de una cirugía primaria y de la quimioterapia se ha observado que, en general, las disminuciones en las concentraciones de CA125 son factores pronósticos independientes y en algunos estudios, el indicador más importante. Los aumentos persistentes indican un pronóstico pobre. En las pacientes que tenían una concentración prequirúrgica de CA125 >65 kU/L, las tasas de sobrevida a 5 años fueron significativamente más bajas y confirieron un riesgo 6,37 veces mayor de muerte comparado con las pacientes que tuvieron valores menores que 65 kU/L (412) (426). Además del nivel medido, la vida media del marcador CA125 indica pronóstico luego de la quimioterapia. Una vida media de menos de 20 días estuvo asociada con sobrevida significativamente mejorada (28 meses vs 19 meses) en comparación con la de más de 20 días (411) (443). La mejora en la sobrevida también se correlaciona con la normalización de CA125 luego de tres ciclos de quimioterapia combinada. Estos hallazgos han sido apoyados por un estudio reciente que sugiere que la vida media de CA125 y CA125 nadir durante la inducción de quimioterapia son predictores independientes de resultado de cáncer de ovario epitelial (444).

OTROS MARCADORES pARA CÁNCER DE OvARIO

Se ha informado un número de otros potenciales marcadores tumorales asociados al tumor en fluidos corporales y tejido de pacientes con cáncer ovárico. A pesar de que estos marcadores experimentales podrían representar nuevos biomarcadores promisorios para futuros screening, diagnóstico y control de cáncer de ovario, es incierto si se transformarán en herramientas clínicas viables (es decir, su utilidad clínica debe ser validada evaluando su sensibilidad y especificidad en grupos más grandes de pacientes con enfermedad en estadio I).

la familia calicreínas

Las calicreinas son un subgrupo de la familia de enzimas de las serinoproteasas que tienen un papel importante en la progresión y metástasis de los cánceres humanos (445). Las calicreínas 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, y 15 en cáncer de ovario han demostrado tener valor para la detección, diagnóstico, predicción y control de dicho cáncer (446-463). La calicreína 4, por ejemplo, se expresa en la mayoría de los carcinomas serosos, pero rara vez en el epitelio de superficie de ovario (449) (450). La expresión de calicreína 4 está asociada con un estadio clínico y grado tumoral mayor en cáncer de ovario: un análisis de sobrevida univariado reveló que los pacientes con tumores de ovario positivos para expresión de calicreína 4 tenían un mayor riesgo de recidiva y muerte (450).

De modo similar, se ha sugerido que calicreína 5 es un útil indicador pronóstico independiente en pacientes con enfermedad en estadio I y II (451). La evaluación de la expresión de calicreína 5 podría ayudar a los oncólogos a determinar quiénes tienen mayor riesgo de recidiva. La expresión de calicreína 7 en tejido de cáncer de ovario está asociada con un peor pronóstico para las pacientes con cáncer de ovario, especialmente aquellas mujeres con enfermedad en menor grado y aquellas en quienes la masa tumoral ha sido reducida de manera óptima (464). Por el contrario, la calicreína 8 (neuropsina u ovasina) (452), la calicreína 9 (465), y la calicreína 11 (462) son marcadores pronósticos favorables para cáncer de ovario. Las pacientes con una expresión de calicreína 8 más alta en sus tumores tienen enfermedad de menor grado, tumor residual más bajo, mayor sobrevida y menor tasa de recurrencia. En un análisis multivariado, una expresión de calicreína 8 más alta estuvo significativamente asociada con una más prolongada sobrevida libre de enfermedad. Así como su rol como marcadores tisula-res, las calicreínas 6, 10 y 11 se pueden detectar en suero, y son potenciales marcadores serológicos de la enfermedad (446) (448) (466). Un análisis completo y paralelo reciente de diferentes calicreínas en cáncer de ovario ha demostrado que las calicreínas 6, 7, 8 y 10 son las cuatro más secretadas en efusiones de cáncer de ovario (467). Estas calicreínas pueden tener implicancias clínicas en el diagnóstico diferencial de carcinoma de ovarios frente a los controles benignos y otros tipos de cáncer.

Osteopontina

La osteopontina fue identificada por primera vez por medio de un abordaje de micromatiz de ADNc para identificar genes "regulados hacia arriba" en células de cáncer de ovario y se halló que es un potencial biomar-cador diagnóstico para cáncer de ovario (468). En el informe original, la expresión de osteopontina fue mayor en cáncer ovárico invasivo que en tumores de ovario borderline, tumores de ovario benignos y epitelio de superficie ovárica normal (468). Los niveles de osteopontina en plasma fueron significativamente más altos en las pacientes con cáncer ovárico epitelial al ser comparados con las controles sanas, pacientes con enfermedad ová-rica benigna, y pacientes con otros cánceres ginecológicos. En un informe más reciente (469), la osteopontina ha demostrado ser menos sensible que el CA125 para predecir la respuesta clínica a la terapia. Sin embargo, la osteopontina aumentó antes que el CA125 en 90% de las pacientes del estudio que desarrollaron enfermedad recurrente, lo que indica que la osteopontina puede ser un complemento del CA125 útil desde el punto de vista clínico para detectar el cáncer ovárico recurrente.

RECOMENDACIÓN 6 DEL PANEL DE CÁNCER DE OVARIO DE LA NACB: CA125 EN EL PRONÓSTICO

Se recomienda la medición de CA125 durante la terapia primaria ya que las concentraciones de CA125, tanto de manera prequirúrgica como post-quirúrgica pueden tener un significado pronóstico. Los aumentos persistentes indican un pobre pronóstico [LOE, III; SOR, A/B].

prostasina

A través del uso del perfil de expresión genética por medio de las micromatices de ADNc, Mok y cols han identificado un gen de la sobre-expresión llamado prostasina que da lugar a un producto de secreción (470). La prostasina se aisló originariamente de fluido seminal humano y sus niveles más altos se hallan en la glándula prostática (471). La prostasina se detectó más fuertemente en el carcinoma de ovario que en tejido ovárico normal. El nivel medio de prostasina en suero fue 13,7 ug/mL en pacientes con cáncer de ovario y 7,5 ug/mL en los sujetos control. En una serie de pacientes con carcinoma de ovario no mucinoso, la combinación de prostasina y CA125 tuvo una sensibilidad del 92% y una especificidad del 94% para detectar cáncer de ovario. A pesar de que este hallazgo es promisorio, se debería investigar la prostasina en más detalle como screening o marcador tumoral, tanto aisladamente como en combinación con CA125.

Antígeno polipéptido tisular

El antígeno polipéptido tisular (TPA) es un poli-péptido de cadena simple que puede representar fragmentos proteolíticos de las citoqueratinas (472). La producción de TPA puede estar asociada con un rápido volumen celular, y se han informado niveles de TPA elevados en suero en pacientes que padecen cánceres y probablemente otras enfermedades (473). En los cánceres de ovario de tipo seroso y mucinoso, los niveles de TPA se correlacionan con el estadio FIGO. Treinta y tres a 50% de los pacientes con enfermedad en estadio I o II, y 88% a 96% de los pacientes con enfermedad estadio III o IV, presentaron TPA en suero elevado. Las mediciones de TPA seriadas se correlacionaron con el curso clínico del cáncer de ovario en 42% a 79% del evento comparado. Estos hallazgos sugieren que el TPA puede ser un potencial marcador para el seguimiento del cáncer de ovario en las pacientes.

Ácido lisofosfatídico

El ácido lisofosfatídico (LPA) se identificó por primera vez en líquido ascítico de pacientes con cáncer de ovario y desde entonces ha demostrado tener una función biológica en el crecimiento celular de cáncer de ovario (474-477).

En un estudio preliminar en un pequeño número de pacientes (474), las concentraciones de LPA en plasma estaban elevadas en 90% de los pacientes con enfermedad en estadio I y 100% de los pacientes con enfermedad avanzada o recurrente en comparación con los controles sin enfermedades aparentes, a pesar de que el 80% de las mujeres con otros cánceres ginecológicos también tenían niveles elevados. Las concentraciones de CA125 parecían complementar los niveles de LPA.

Inhibidor de la tripsina asociado al tumor

Se identificó por primera vez el inhibidor de la tripsina asociado al tumor (TATI) a partir de la orina de pacientes con cáncer de ovario (478). La secuencia de aminoácidos y propiedades bioquímicas de TATI son idénticas a aquellas del inhibidor de la tripsina secretoria del páncreas (479). Con frecuencia se observan concentraciones elevadas de TATI en suero y orina en pacientes posquirúrgicos en enfermedades inflamatorias severas y en distintos tipos de cáncer, especialmente el ginecológico y el pancreático (473). Se pueden observar mayores concentraciones de TATI en cánceres de ovario, especialmente los tipos mu-cinosos. Los niveles elevados de TATI en suero parecen correlacionarse con mayores estadios de la enfermedad. En un informe, la sensibilidad es de sólo 8% en pacientes con estadio I-II y de 62% en los pacientes con estadio III-IV (480). Varios informes sugieren que TATI no es un buen marcador para controlar la enfermedad durante la terapia, ya que TATI tuvo una menor sensibilidad para tumor residual que CA125, y se observa que menos del 50% de los episodios clínicos comparados se correlacionan con niveles de TATI en suero.

CEA

El CEA es un antígeno oncofetal (473) y niveles elevados de CEA en suero a menudo se encuentran en una variedad de enfermedades benignas y cánceres, entre ellos el carcinoma de ovario. La frecuencia de la concentración elevada en el carcinoma varía con el tipo histológico y el estadio de la enfermedad, generalmente siendo más alto en pacientes con cánceres de ovario mucinosos y con enfermedad metastásica. La sensibilidad de CEA como marcador para detectar el cáncer de ovario es de aproximadamente 25%, y el valor predic-tivo positivo de una concentración de CEA elevada es de sólo 14% (473). A pesar de que el CEA no es un marcador para diagnóstico precoz debido a su baja sensibilidad, se la utiliza para determinar la respuesta al tratamiento en pacientes con cáncer de ovario.

Antígeno en suero asociado al cáncer

El antígeno en suero asociado al cáncer (CASA) fue definido inicialmente por un anticuerpo monoclonal que ligaba a un epítope en la mucina epitelial polimórfica (481). Se hallaron niveles de CASA en suero elevados en pacientes en el estadio último del embarazo, en personas mayores, fumadoras y en pacientes con cáncer. El CASA se expresa en todos los tipos histológicos de cáncer de ovario y parece tener una sensibilidad del 46% al 73% en pacientes con cáncer de ovario (473). Sólo unos pocos estudios han indicado que CASA es un potencial marcador útil en el control de cáncer de ovario. Ward y cols informaron que la inclusión de CASA en un panel diagnóstico de tumor podría mejorar la detección de enfermedad residual al aumentar la sensibilidad de 33% a 62% y el valor predictivo negativo de 66% a 78% (482) (483). Solamente un estudio ha demostrado que CASA puede detectar más casos con enfermedad en pequeño volumen que el CA125, y que el 50% de los pacientes con enfermedad microscópica son detectados por CASA solamente (473). Otro estudio ha demostrado que el valor pronóstico del nivel post-quirúrgico de CASA en suero es superior a CA125 y otros parámetros entre los que se incluye la enfermedad residual, tipo histológico, grado del tumor y quimioterapia basada en la cisplatina (484).

PAI-1 y 2

Entre los marcadores fibrinolíticos se encuentran el PAI-1 y el PAI-2, para los que se han informado recientemente valores diagnósticos y pronósticos en cáncer de ovario (485). En este estudio piloto, el PAI-1 pareció ser un factor pronóstico pobre (486), ya que los niveles de PAI-1 en plasma son significativamente mayores en pacientes con cáncer de ovario, y sus niveles se correlacionan con las enfermedades en estadios clínicos más altos. Saber si el PAI-1 se puede usar de manera clínica para el screening y/o control de cáncer de ovario depende de estudios posteriores, entre ellos la correlación existente con los episodios de tratamiento clínico y su comparación con el CA125. En contraposición, la expresión de PAI-2 en tumores ha demostrado ser un factor pronóstico favorable en pacientes con cáncer de ovario (485).

Interleukina -6

Se han detectado niveles altos de interleukina-6 (IL-6) en el suero y líquido ascítico de las pacientes con cáncer de ovario (487). La IL-6 se correlaciona con la carga del tumor, el estadío clínico de la enfermedad, y el tiempo de sobrevida de los pacientes con cáncer de ovario, lo que implica que este marcador puede ser útil en el diagnóstico. Sobre la base de un análisis multivariado, los investigadores han hallado que los niveles en suero de IL-6 tienen valor pronóstico, pero son menos sensibles que el CA125 (488) (489).

hCG

La hCG es producida normalmente por el trofoblasto, y se ha usado clínicamente como marcador en suero y orina para embarazo y enfermedad trofoblástica gestacional (490). Sin embargo, la producción ectópica de hCG ha sido detectada en una variedad de cánceres humanos. Estudios recientes han demostrado que la inmunorreactividad de la hCG total en suero y orina (fragmento urinario beta core, hCG^cf) ofrece un fuerte factor pronóstico independiente en el carcinoma de ovario, y su valor pronóstico es similar al del grado y es-tadío (491) (492). Cuando la hCG en suero es normal, la tasa de sobrevida a 5 años puede alcanzar un 80%, pero es de sólo el 22% cuando la hCG es elevada (491). En los pacientes con estadio III y IV y enfermedad residual mínima, la sobrevida a 5 años es del 75% si la hCG no es detectable, a diferencia del 0% si la hCG es elevada. Del mismo modo, se puede detectar la hCGfficf en orina en el 84% de los pacientes de cáncer de ovario (492). La incidencia de la hCGfficf positiva en orina se correlaciona con progresión de la enfermedad con aumentos observados en una mayor proporción de pacientes en estadios clínicos avanzados. A pesar de que la disponibilidad de este marcador antes de la cirugía podría facilitar la selección de las modalidades de tratamiento, la aplicación clínica de hCG y su subunidad beta libre (hCGp) para el screening y el diagnóstico es limitada. Debido a que distintos tipos diferentes de tumores pueden producir hCG ±hCGp y sólo una pequeña proporción de tumores de ovario los expresan, la detección de hCG ± hCGp en suero ó hCGfficf en orina no constituirá una herramienta específica o sensible para el screening o diagnóstico en cáncer de ovario.

Her-2/neu

El oncogén c-erbB-2 expresa una proteína transmembrana, p105, con actividad de tirosina quinasa, también conocida como Her-2/neu. La amplificación de Her2/ neu se ha encontrado en distintos cánceres humanos, entre ellos el carcinoma ovárico. En el cáncer de ovario, 9% a 38% de los pacientes tienen niveles elevados de p105, el dominio extracelular circulante de la proteína HER-2/neu (493-495). De acuerdo a un informe, la medición de Her2/neu sola o en combinación con CA125 no es útil para diferenciar los tumores ováricos benignos de los malignos (495). No obstante, la elevación de p105 en suero o la sobre-expresión inmunohistoquímica de Her2/neu en tumores se ha correlacionado con un tipo de tumor agresivo, estadios clínicos avanzados, y un pobre resultado clínico (496). El screening para niveles de p105 en aumento por consiguiente podría posibilitar la identificación de un subconjunto de pacientes en alto riesgo (494). Además, la prueba podría ser potencial-mente usada para detectar enfermedad recurrente.

Gen AKT2

El gen AKT2 es uno de los homólogos de v-akt, el oncogén transducido del virus AKT8, que induce linfomas en ratones de modo experimental. El AKT2, que codifica para una serina/treonina proteína quinasa, es activada por los factores de crecimiento y otros encoge-nes como v-Haras y v-src por medio de la fosfatidilinosi-tol 3 quinasa en células ováricas cancerígenas humanas (497)(498). Los estudios han demostrado que el gen AKT2 es amplificado y sobre-expresado en aproximadamente 12% a 36% de los carcinomas de ovario (499501). Por el contrario, no se detectó alteración de AKT2 en 24 tumores benignos o borderline.

Las pacientes con cáncer de ovario con alteraciones de la AKT2 parecen tener peor pronóstico. La amplificación de AKT2 se encuentra más frecuentemente en tumores de alto grado histológico o tumores en estadios avanzados (III ó IV), lo que sugiere que la sobre-expresión del gen AKT2, como c-erbB-2, puede estar asociada a la agresividad del tumor (500).

Proteinasa quinasa activada por mitógeno

La activación de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) se produce en respuesta a distintas señales estimuladoras del crecimiento y como resultado de las mutaciones activadoras de los "up" reguladores, KRAS y BRAF, que se pueden encontrar en muchos tipos de cáncer humano. La activación de la MAPK activa los blancos celulares corriente abajo (502) (503) que incluyen una serie de proteínas celulares y nucleares. Dos estudios han informado que la expresión del MAPK activo en tejido de cáncer ovárico o células de ascitis se correlacionaban con un mejor pronóstico en el estadio avanzado del cáncer de ovario (504) (505).

Inhibina

La inhibina es una glicoproteína miembro de la familia de factor transformador del crecimiento beta (TGF|3). Las inhibinas A y B son heterodímeros que consisten en subunidades idénticas y subunidades A ó B ligadas a enlaces disulfuros (506-508). La inhibina es principalmente producida por las gónadas y funciona como reguladora de la secreción de FSH. La inhibina está asociada con tumores de células granulosas y carcinomas mucinosos a diferencia del CA125, que está asociado con tumores serosos, endometrioides e indife-renciados. Además, la subunidad alfa puede funcionar como un supresor de tumor ovárico. Usar un ELISA para inhibina total en combinación con CA125 ha demostrado detectar la mayoría de los tipos de cáncer de ovario con 95% de especificidad y sensibilidad (507).

Rsf-1

El significado clínico del Rsf-1 en cáncer de ovario se demostró por primera vez analizando una nueva región cromosómica amplificada, la 11q13.5, en genoma de cáncer ovárico usando cariotipo digital. El gen Rsf-1 corresponde a la familia del gen de remodelación de cromatina SWI/SNF y la proteína Rsf-1 se asocia con hSNF2h para formar el complejo de remodelación de la cromatina, RSF (factor de remodelación y espaciador) (509). Se ha demostrado que la Rsf-1 participa en la remodelación de la cromatina (509) y la regulación transcripcional (510) (511). Estudios previos han demostrado que la amplificación y sobre-expresión de Rsf-1 están asociadas con el tipo más agresivo de cáncer de ovario y que los pacientes con amplificación del gen Rsf-1 en sus carcinomas tenían una sobrevida general significativamente más corta (512-514). Son necesarios más estudios multi-institucionales para validar el significado clínico de la amplificación del gen Rsf-1 para la práctica clínica futura.

NAC-1

Los genes dentro de la familia BTB/POZ participan en distintas funciones celulares entre las que se incluyen proliferación, apoptosis, control de transcripción y mantenimiento de morfología celular (515). Se han revelado recientemente las funciones de las proteinas BTB/POZ en cáncer humano ya que varias de las proteínas BTB/POZ como la BCL-6 están implicadas en el desarrollo del cáncer. Luego de analizar los niveles de expresión de genes en los 130 genes BTB/POZ humanos deducidos usando datos de análisis seriado de expresión genética (SAGE), Nakayama y cols han identificado recientemente al NAC-1 como gen BTB/POZ asociado al carcinoma (516). El NAC-1 es un represor de transcripción y está implicado en la auto-renovación y mantenimiento de la pluripotencia de las células madre embrionarias (517). En los carcinomas de ovario, la NAC-1 está significativamente sobre-expresada en carcinoma de alto grado pero no en tumores borderline o cistadenomas benignos. Los niveles de la expresión de NAC-1 se correlacionan con recurrencia tumoral en carcinomas serosos ováricos y la inmunorreactivi-dad intensa por NAC-1 en tumores de ovario primarios predice recurrencia temprana (516) (518). Debido a que el anticuerpo específico de la NAC-1 se encuentra disponible para evaluar los niveles de proteína NAC-1 en secciones de parafina, el marcador solo o en combinación con otros biomarcadores puede ser promisorio para pronóstico y predicción en pacientes con carcinoma de ovario.

RECOMENDACIÓN 7 DEL PANEL DE CÁNCER DE OVARIO DE LA NACB: MARCADORES TUMORALES DISTINTOS DEL CA125

El CA125 es el único marcador que puede ser recomendado para uso en malignidades ováricas serosas. Los nuevos marcadores de cáncer de ovario son promisorios aunque su contribución al estándar corriente de la atención de la salud es desconocido y se necesita investigar en mayor detalle las pruebas clínicas debidamente diseñadas [LOE, no aplicable; SOR, B].

PUNTOS CLAVE: MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER DE OVARIO

El panel de la NACB recomienda el CA125 como el único marcador para uso clínico en cáncer de ovario para las siguientes indicaciones: la detección temprana en combinación con ecografía transvaginal en síndromes hereditarios, diagnóstico diferencial en masa pélvica sospechosa, detección de recurrencia, control de terapia, y pronóstico. El panel de la NACB no recomienda CA125 para el screening de cáncer de ovario. Todos los otros marcadores están en la fase de evaluación o en la fase de investigación/descubrimiento, por lo que el panel de la NACB no recomienda estos biomarcadores para el uso clínico en cáncer de ovario.

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