TRADUCCIONES SELECCIONADAS DEL CLINICAL CHEMISTRY

Predicción del riesgo de Enfermedad Cardiovascular en la mujer: ¿Qué papel tienen los nuevos biomarcadores?

Cardiovascular disease risk prediction in women: is there a role for novel biomarkers?

 

Nina P. Paynter¹,*, Brendan M. Everett¹, Nancy R. Cook¹

¹ Division of Preventive Medicine, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.

* Dirección de correspondencia de este autor: Brigham and Women's Hospital Preventive Medicine, 900 Commonwealth Ave., Boston, MA 02215.
E-mail: npaynter@partners.org.

Traducción: Prof. Dra. Laura Schreier y Bioq. Leonardo Cacciagiú. Departamento Bioquímica Clínica, FFyB-UBA

Este artículo ha sido traducido con el permiso de la AACC. La AACC no es responsable de la exactitud de la traducción. Las opiniones expresadas son las de los autores y no necesariamente de la AACC o de la Revista. Tomado de Clin Chem, 2014, 60 (1): 88-97, con el permiso del editor. Derechos de autor original © Asociación Americana de Química Clínica, Inc, 2014. Al citar este artículo, por favor recurra a la fuente original de publicación en la revista Clinical Chemistry

This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy of the translation. The views presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 201460(1): 88-97, by permission of the publisher. Original copyright © 2014 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article, please refer to the original publication source in the journal, Clinical Chemistry.

El contenido es exclusiva responsabilidad de sus autores y no representa necesariamente las opiniones oficiales de Harvard Catalyst, la Universidad de Harvard y sus centros de salud académicos afiliados, o de los Institutos Nacionales de Salud.

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Resumen

La predicción del riesgo integra las normativas estadounidenses actuales para la enfermedad cardiovascular (ECV) en las mujeres. Aunque existen actualmente algoritmos para la predicción del riesgo para identificar mujeres con alto riesgo de ECV a 10 años, los clínicos y los investigadores se han interesado en el desarrollo de nuevos biomarcadores que podrían mejorar aún más la exactitud de la predicción. Estos biomarcadores han dado lugar a importantes conocimientos sobre la fisiopatología de las ECV, pero los resultados de su capacidad para mejorar la predicción o guiar en la terapia preventiva se han entremezclado. La incidencia de las ECV es menor en mujeres que en hombres y los efectos de una serie de biomarcadores tradicionales sobre el riesgo CV difieren en mujeres y en hombres. Ambos factores influyen en la capacidad de predecir con precisión el riesgo de ECV.
Se revisan los aspectos propios de la predicción de riesgo de ECV en las mujeres, se discuten los desafíos estadísticos para mejorar la predicción del riesgo, y se discute una serie de biomarcadores en diferentes etapas de desarrollo con un rango de rendimiento en la predicción.
Para mejorar el riesgo de ECV, se han evaluado una variedad de biomarcadores de diferentes vías fisiopatológicas. Mientras que muchos se han estudiado de forma incompleta o no han demostrado mejorar la predicción del riesgo en las mujeres, otros, como la troponina T de alta sensibilidad han mostrado ser prometedores en la mejora de la predicción del riesgo. El aumento de la inclusión de mujeres en los estudios de ECV será crucial para proporcionar oportunidades para evaluar biomarcadores futuros.

Summary

Risk prediction is an integral part of the current US guidelines for cardiovascular disease in women. Although current risk prediction algorithms exist to identify women at increased 10-year risk of cardiovascular disease (CVD), clinicians and researchers have been interested in developing novel biomarkers that might improve predictive accuracy further. These biomarkers have led to important insights into the pathophysiology of CVD, but results for their ability to improve prediction or guide preventive therapy have been mixed.
The incidence of CVD is lower in women than men, and the effects of a number of traditional biomarkers on CVD risk differ in women compared to men. Both of these factors influence the ability to accurately predict CVD risk.
We review the distinctive aspects of CVD risk prediction in women, discuss the statistical challenges to improved risk prediction, and discuss a number of biomarkers in varying stages of development with a range of performance in prediction.
A variety of biomarkers from different pathophysiologic pathways have been evaluated for improving CVD risk. While many have been incompletely studied or have not been shown to improve risk prediction in women, others, such as high-sensitivity troponin T, have shown promise in improving risk prediction. Increasing inclusion of women in CVD studies will be crucial to providing opportunities to evaluate future biomarkers.

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Abreviaturas no comunes

ECV: Enfermedad Cardiovascular
HR: Hazard ratio
NRI: reclasificación neta categórica
IDI: integrated discrimination improvement
AUC: Área bajo la curva ROC
ARIC: Atherosclerosis Risk in Communities
ORX: razón de probabilidad para x
ORY: razón de probabilidad para y
Lp-PLA2: Fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas
Lp(a): lipoproteína (a)
ApoA1: apolipoproteína A-I
ApoB: apolipoproteína B-100
apo(a): apolipoproteína (a)
WHS: Women's Health Study
BNP: Péptido Natriurético tipo B
NT-proBNP: N-terminal prohormona de BNP
CHS: Cardiovascular Health Study
DHS: Dallas Heart Study
SNP: Polimorfismo Nucleótido Simple
CAC: Calcificación de Arteria Coronaria

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de muerte tanto en hombres como en mujeres ⁽¹⁾. Sin embargo, la ECV ocurre más tarde en la vida de las mujeres, con una incidencia de aproximadamente 20 por 1000 personas por año, en mujeres entre 65 y 74 años de edad, que es similar a la tasa de los hombres aunque 10 años más joven (55-64 años) ⁽²⁾. Esta discrepancia se debe principalmente a la diferencia en la tasa de enfermedad coronaria, que es aproximadamente 17 por 1.000 personas-año en mujeres de, 75 a 84 años de edad, e igual a la tasa en hombres de 55 a 64 años. La incidencia de accidente cerebrovascular en las mujeres es sólo ligeramente inferior a la de los hombres antes de los 80 años y supera la incidencia de los hombres después de los 80 años. En las mujeres, el riesgo de ECV acumulado a lo largo de la vida también se ha reportado más bajo, con 31% de riesgo de eventos cardiovasculares en una mujer de 45 años que presente al menos 2 factores de riesgo en comparación con un 50% de riesgo en un hombre con características similares (3). Sin embargo, las estimaciones del riesgo a lo largo de la vida que se reportaron incluyen sólo hasta los 75 años de edad, por lo tanto pueden subestimar el verdadero riesgo de por vida para las mujeres, debido a su mayor esperanza de vida y el retraso en la enfermedad.

ECV en mujeres: relación con los factores de riesgo tradicionales

Además de las diferencias entre mujeres y hombres con respecto al momento de la ECV, también hay diferencias en relación con los factores de riesgo y la incidencia de ECV. Los factores de riesgo tradicionales como presión arterial, colesterol total y HDL, diabetes y tabaquismo predicen las enfermedades cardiovasculares tanto en las mujeres como en los hombres. Sin embargo, datos del Emerging Risk Factors Collaboration sugieren un riesgo de enfermedad coronaria asociado con diabetes significativamente mayor en las mujeres que en los hombres [hazard ratio (HR) para las mujeres, 2,59; HR para los hombres, 1,89, p<0,0001] ⁽⁴⁾. Un patrón similar se observó con la relación entre diabetes y accidente cerebrovascular isquémico (HR para las mujeres, 2,83; HR para los hombres, 2,16, p=0,0089). Huxley y Woodward examinaron publicaciones de 75 estudios de cohorte y encontraron que el riesgo relativo de ECV para fumadores actuales en comparación con no fumadores fue 25% mayor en las mujeres que en los hombres (p<0,0001) ⁽⁵⁾.
En contraste con diabetes y tabaquismo, el Emerging Risk Factors Collaboration no encontró evidencias de diferencias en la relación entre el HDL o colesterol no-HDL y riesgo de ECV entre hombres y mujeres en un estudio utilizando datos individuales de 102 estudios de cohortes prospectivos ⁽⁶⁾. Otros estudios tampoco han mostrado evidencia de diferencia en el riesgo asociado con ECV y presión arterial para los hombres y mujeres ⁽⁷⁾.

Predicción

El modelo de predicción de riesgo más ampliamente utilizado es la puntuación o score original de Framingham para enfermedad coronaria ⁽⁸⁾ y la versión simplificada utilizada en las guías del Adult Treatment Panel III ⁽⁹⁾. Este modelo incluye tabaquismo, presión arterial, uso de tratamientos antihipertensivos, colesterol total y HDL, edad y sexo. La presencia de diabetes está incluida en el modelo original y se clasifica en las guías como un equivalente de alto riesgo. Más recientemente, la cohorte de Framingham se utilizó para crear un score de riesgo total de ECV, que utiliza los mismos factores de riesgo para predecir resultados combinados que incluyen enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, enfermedad arterial periférica o insuficiencia cardíaca ⁽¹⁰⁾. Los mismos factores de riesgo también se utilizaron en un score adicional de Framingham desarrollado para predecir el riesgo de enfermedad cardiovascular a 30 años⁽¹¹⁾. El modelo de riesgo utilizado en las guías europeas, el SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), incluye edad, presión arterial, tabaquismo y colesterol y proporciona el riesgo para los hombres con una aclaración que va a ser sobreestimado para las mujeres ⁽¹²⁾ .
El score de riesgo de Reynolds que se desarrolló en una cohorte de mujeres incluye tabaquismo, presión arterial, colesterol total y HDL, edad y sexo, además de antecedentes familiares de infarto de miocardio, proteína C reactiva de alta sensibilidad y hemoglobina A1c para las mujeres con diabetes ⁽¹³⁾. La historia familiar es un fuerte y consistente factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares, la historia de padres que sufrieron un ataque cardíaco prematuro aumenta el riesgo en las mujeres en un 70% ⁽¹⁴⁾.
Se ha demostrado que la proteína C reactiva, un marcador de inflamación, se asoció con un mayor riesgo de ECV en múltiples cohortes en hombres y mujeres, aunque la asociación fue ligeramente más fuerte en los hombres que en las mujeres (p=0,015) ⁽¹⁵⁾. Los valores de hemoglobina A1c proporcionan información adicional más allá del diagnóstico de diabetes, mejorando la predicción de ECV en mujeres con diabetes ⁽¹⁶⁾. En su conjunto, el score de riesgo de Reynolds demostró mejorar la predicción de riesgo en comparación con el score de riesgo de Framingham en hombres ⁽¹⁷⁾, así como en una cohorte independiente de mujeres ⁽¹⁸⁾. Aunque en las guías de tratamientos se recomienda el score de riesgo de Framingham, también se acepta el score de riesgo de Reynolds ⁽¹⁹⁾.

Consideraciones estadísticas para mejorar la predicción

Los efectos del agregado de nuevos biomarcadores en la capacidad de predicción de un modelo depende de muchos factores, además de la relación entre el marcador y el desarrollo de la enfermedad, incluyendo la fortaleza del modelo de base y la incidencia (o prevalencia) de la enfermedad en la población en estudio. Debido a que muchos de los factores son diferentes en hombres y en mujeres, la evaluación del rendimiento de los modelos puede variar según el sexo, dependiendo de la medida de la capacidad de predicción que se está evaluando. A continuación se describen varias medidas de la capacidad predictiva típicamente reportadas, incluyendo c-estadística, la mejora en reclasificación neta categórica (NRI), el NRI continuo, y la mejora de discriminación integrada (IDI), y se examinan los desafíos de cada medida para mostrar mejoras en la predicción de la ECV en mujeres.

Diferencias iniciales importantes entre hombres y mujeres

Como se describió anteriormente, dada la misma distribución de edad, la incidencia de las enfermedades cardiovasculares es mucho menor en las mujeres que en los hombres. En los datos de Framingham, la incidencia de enfermedad coronaria total (incluyendo angina de pecho) en 10 años entre las mujeres de 45-49 años fue de 5% en comparación con el 11% entre los hombres en el mismo rango de edad ⁽⁸⁾. La fortaleza del modelo basal utilizando los factores de riesgo tradicionales es a menudo un poco más fuerte en las mujeres.
A pesar de tener menor riesgo absoluto de enfermedad, la capacidad de discriminación de los scores de predicción del riesgo de ECV se observó que es mayor en las mujeres que en los hombres, medido por el área bajo la curva ROC (AUC) o c-estadística. Con el score de riesgo de Framingham ⁽⁸⁾, el c-estadística es de 0,77 para las mujeres y 0,74 para los hombres. Lo mismo ocurre para el score de Framingham para enfermedad coronaria "dura" (0,83 en mujeres y 0,79 en los hombres), un modelo que fue validado en varias cohortes ⁽²⁰⁾ y en el estudio de Riesgo de Ateroesclerosis en Comunidades (ARIC), para mujeres y hombres tanto blancos como negros ⁽²¹⁾. El score de riesgo de Reynolds tuvo un c-estadística de 0,81 en el conjunto original de población validada ⁽¹³⁾ y 0,76 en una cohorte independiente de mujeres sanas ⁽¹⁸⁾. Esto deja efectivamente menos margen para la mejora en la predicción por nuevos biomarcadores. Además, los efectos de varios nuevos marcadores puede ser algo diferente en mujeres y hombres para muchos de los biomarcadores descritos a continuación.

c-estadística

El c-estadística es la probabilidad de que el riesgo previsto para un caso elegido al azar sea superior a la de un control seleccionado al azar y se basa sólo en rangos. Esta medida, por lo tanto, no se ve afectada por la incidencia de la enfermedad o por la calibración del modelo, que se define como el grado de coincidencia entre la predicción y la observación del riesgo ⁽²²⁾. Sin embargo, está afectada por la fortaleza del modelo basal, así como por el tamaño del efecto del nuevo predictor. Para ilustrar la importancia de la fortaleza del modelo basal y del tamaño del efecto del nuevo predictor en la estimación del riesgo, puede ser utilizado un ejemplo.
Se puede pensar en el modelo basal como una sola variable, x, que es una combinación lineal de todos los factores de riesgo tradicionales. El tamaño del efecto para x, o la razón de probabilidad de x (ORX), puede ser tan baja como 2 para enfermedades con pocos predictores o tan alta como 16 o incluso 25 para modelos fuertes como el score de riesgo de Framingham. Asumiendo normalidad para nuestro único marcador se puede relacionar la ORX a c-estadística. Por ejemplo, un modelo con c-estadística de 0,80 correspondería a un ORX de 10,8 per 2 unidades SD, similar a la comparación de los tercilos superiores e inferiores de un marcador de riesgo. A un c-estadística de 0,7 correspondería un ORX de 4,4 per 2 SD.
Como se muestra en la figura 1A, el cambio en c-estadística está afectado tanto por la fuerza del modelo de base (ORX) como por la fuerza de un nuevo factor de predicción y representado por la razón de probabilidad de y (ORY) per 2 unidades SD. Esta figura se aplica tanto para hombres como mujeres debido a que la diferencia en las tasas de incidencia no afecta a c-estadística. Si el modelo de base (ORX) es más fuerte, como en las mujeres, el cambio en c-estadística será más pequeño, incluso con el mismo tamaño del efecto para y. Por ejemplo, si el modelo de base tiene un ORX de 16 per 2 SD (que corresponde a un c-estadística de 0,84), entonces un nuevo marcador de riesgo con un ORY de hasta 3 exhibiría un cambio en c-estadística de sólo 0,02. Alternativamente, si el modelo base tiene una ORX de sólo 3 per 2 SD (con una c-estadística de 0,65), entonces la misma ORY de 3 daría lugar a un aumento mayor de 0,06. Si el OR para un nuevo marcador es de 1,5, que es lo más similar que se suele ver, incluyendo los factores de riesgo tradicionales, el cambio en c-estadística sería sólo 0,003 para una ORX de16. Por lo tanto, el cambio en c-estadística puede parecer pequeño, incluso para los nuevos marcadores que están fuertemente asociados con el resultado ⁽²³⁾.

NRI continuo

El NRI continuo se utiliza para examinar si el riesgo estimado de casos es mayor en el modelo nuevo que en el antiguo y si el riesgo estimado es menor para los controles ⁽²⁴⁾. Debido a que no se ve afectado por la incidencia de la enfermedad ni por la fortaleza del modelo de base (Fig. 1B), el gráfico es el mismo para hombres y mujeres y el efecto del nuevo marcador es una función sólo de ORY. En consecuencia, el NRI continuo se comporta más como una medida del efecto que como una medida de mejora del modelo ⁽²⁵⁾. El NRI continuo sería similar tanto en hombres como en mujeres para los marcadores con los mismos puntos fuertes de asociación. Una prueba del NRI continuo es similar a una prueba de OR por sí misma, a pesar de que se basa únicamente en rangos y por lo tanto puede ser menos potente ⁽²⁶⁾. Aunque se sugirió como una alternativa para evaluar la mejora ⁽²⁴⁾, no parece añadir nueva información para la prueba de asociación ⁽²⁷⁾.

Figura 1. Efecto sobre las medidas continuas del modelo ajustado por agregado del nuevo predictor y con ORY al modelo existente de la variable x con ORX.
(A), Cambio en c-estadística en mujeres y hombres; (B), NRI continuo en mujeres y hombres; (C), IDI en mujeres con incidencia=5%, (D), IDI en hombres con incidencia=10%.OR se expresan por 2 unidades SD. Los valores de ORY se indican en el panel A del recuadro.

Mejora de discriminación integrada

La IDI es la diferencia entre el modelo nuevo y viejo del promedio de las predicciones de riesgos entre los casos y controles ⁽²⁵⁾. Mide cuánto más alto es el riesgo estimado en los casos vs control y si esta diferencia es mayor en el nuevo modelo. La IDI se ve afectada ligeramente por la fuerza del modelo basal pero también se ve afectada por la incidencia de la enfermedad. Las figuras 1, C y D, representan el efecto del agregado de un predictor a modelos con incidencia general de la enfermedad de 5% y 10%, lo que representa más o menos las diferentes tasas de incidencia de enfermedades cardiovasculares en hombres y mujeres. Como se muestra, dado el mismo ORX y ORY, la IDI es mayor cuando la incidencia de la enfermedad es mayor. Esto se debe a que cuando el riesgo es más alto, las diferencias de riesgos también son mayores. Por lo tanto, un nuevo marcador de enfermedad cardiovascular generalmente tendría un menor impacto en la IDI en las mujeres en comparación con los hombres cuando se evalúan las mismas edades.

NRI categórico

Cuando se utilizan los estratos de riesgo y las medidas categóricas de reclasificación del riesgo, como suele ser el caso para las enfermedades cardiovasculares, la incidencia de la enfermedad y la fortaleza del modelo de referencia son dos factores determinantes de la influencia de los nuevos marcadores. Por ejemplo, si se utiliza el estrato de riesgo 3, definido como riesgo predicho a 10-años de 0% a < 5% , de 5% a < 20% , y ≥ 20%,entonces, para un marcador con la misma ORY, el porcentaje de individuos que se reclasifican en nuevos estratos de riesgo será diferente para hombres y mujeres (Fig. 2 , A y B). Esto se debe a que la distribución en categorías de riesgo para el modelo de base depende de la incidencia global. Si el riesgo es muy bajo en el grupo en estudio, entonces la mayoría de las personas se incluyen en el estrato más bajo, mientras que si el riesgo es muy alto, entonces muchos se incluyen en el estrato de riesgo más alto. A menos que el nuevo marcador sea muy fuerte, puede haber poca capacidad de cambiar los estratos en estas circunstancias. Cuando los estratos de riesgo se sitúan en la incidencia global, como en los ejemplos mencionados, entonces no habría más reclasificación. El NRI categórico basado en estos estratos de riesgo, que mide si los casos se reclasifican hacia arriba en los estratos más altos de riesgo, y los controles hacia abajo, también difiere por las 3 características, como se muestra en la figura 2, C y D. El NRI puede ser más bajo para las mujeres si la incidencia global es menor y pocas son reclasificadas. Aunque estos resultados dependen en gran medida de los estratos de riesgo particularmente usados, si se eligen cuidadosamente para corresponder a los riesgos y beneficios del tratamiento, entonces van a tener diferentes implicancias clínicas para la toma de decisiones de tratamiento en mujeres y en hombres.

Figura 2. Efecto sobre las estadísticas de reclasificación (3 categorías con los puntos de corte del 5%y el 20%) del agregado del nuevo predictor y con ORY al modelo existente de la variable x con ORX.
(A), Porcentaje reclasificado en mujeres con incidencia=5%; (B), porcentaje reclasificado en hombres con incidencia=10%; (C), NRI en mujeres con incidencia=5%; (D), NRI en hombres con incidencia=10%. OR se expresa por 2 unidades SD. Los valores de ORY se indican en el panel Adel recuadro.

Implicancias para la evaluación de la predicción del riesgo en mujeres

Como puede observarse, las medidas de mejora de un modelo pueden ser muy diferentes en hombres y mujeres. Dado el mismo tamaño del efecto para un nuevo marcador, el cambio en el c-estadística sería menor en mujeres, debido a la fuerza del modelo de base, mientras que en general el NRI continuo sería similar en hombres y mujeres. La IDI sería menor en mujeres, ya que es una función de diferencias de riesgo absoluto, mientras que el NRI categórico dependería de los estratos de riesgo particulares utilizados y de cómo se comparan con la incidencia global de la enfermedad. La comprensión de estas diferencias fundamentales entre hombres y mujeres en los determinantes epidemiológicos y del rendimiento estadístico de los modelos de predicción de riesgo puede ayudar a guiar los esfuerzos futuros en investigación.

Biomarcadores

Para que un marcador tenga utilidad en la predicción de riesgo de ECV debe estar asociado con el riesgo de ECV y añadir predicción más allá de los modelos recomendados actualmente. Una característica clave adicional para el uso de cualquier biomarcador es la capacidad de medirlo de forma fiable, segura, a un precio razonable y en un tiempo que permita tomar decisiones clínicas. Los puntos importantes de cada uno de estos parámetros incluyen el tipo de muestra biológica que debe ser recogida, los métodos de recolección y requisitos para la manipulación de la muestra antes de su análisis, las herramientas analíticas necesarias para medir los biomarcadores de interés, y la fiabilidad y reproducibilidad de la prueba en sí . Estos desafíos prácticos a veces se abordan en paralelo con la evaluación epidemiológica de asociación y predicción.
Hemos seleccionado biomarcadores en diferentes etapas de evaluación para ilustrar una serie de desafíos y resultados en la utilidad de la predicción del riesgo (Tabla 1). Algunos, como la troponina cardíaca medida con ensayos de alta sensibilidad, y los scores de calcificación de las arterias coronarias, se han estudiado en múltiples poblaciones y muestran mejoras constantes en la predicción. Otros, como los péptidos natriuréticos, han demostrado asociaciones sólidas con ECV en varias cohortes, pero su impacto en la precisión de la predicción fue evaluado sólo en pocos estudios, con resultados controversiales. También se incluyeron biomarcadores que miden diferentes aspectos de los predictores tradicionales, como las medidas alternativas de lípidos. Muchos biomarcadores que eran prometedores no se consideraron clínicamente útiles, en parte debido a los desafíos de ser seguros, con bajo costo y accesibles para su determinación. La Fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas (Lp-PLA2) y la lipoproteína(a) [Lp(a)], como se discute a continuación, podrían tener mayor utilidad para la predicción si disminuyera su variabilidad en la determinación.

Tabla 1. Resumen de los biomarcadores seleccionados

Medidas alternativas de lípidos

Además de las medidas tradicionales de colesterol, otras medidas alternativas de lípidos incluyendo las apolipoproteínas AI (ApoA1) y B-100 (ApoB) y Lp(a) fueron relacionadas con ECV. Cada partícula de LDL, IDL y VLDL contiene una molécula de ApoB, y la ApoA1 es la apolipoproteína principal contenida en las partículas de HDL. Estas apolipoproteínas se consideraron superiores a las medidas de lípidos estándar para la predicción del riesgo de enfermedad cardiovascular ⁽²⁸⁾. AMORIS (Apolipoprotein-Related Mortality Risk), uno de los más grandes estudios prospectivos para examinar estos parámetros lipídicos, encontró que ApoB fue un predictor más fuerte que LDL en infarto de miocardio fatal en ambos sexos (29). Una revisión cuantitativa de 23 estudios prospectivos en 2006 halló que Apo A1, Apo B, y la relación apo B/apo A1 tenían, cada uno asociaciones moderadamente fuertes con el riesgo de enfermedad coronaria, con poca diferencia en el efecto entre hombres y mujeres, ya sea para Apo A1 o Apo B ⁽³⁰⁾. Mientras que el colesterol no-HDL se encontró que era tan predictivo como Apo B cuando se consideran por separado en el Estudio de Salud de las Mujeres (WHS), ambos Apo A1 y Apo B se incluyeron en el modelo Reynolds ⁽¹³⁾. Sin embargo, a pesar de su fuerte correlación con las medidas tradicionales de colesterol, el agregado de estas medidas a modelos de predicción de riesgo es poco probable que mejore la predicción del riesgo.
La Lp(a) consta de una partícula de ApoB unida a una apolipoproteína (a) [apo(a)]. Aunque los estudios epidemiológicos mostraron resultados contradictorios, algunas de las variaciones pueden ser debidas a la valoración por diferentes ensayos. Utilizando un ensayo independiente del tamaño de la isoforma de apo (a) y del número de repeticiones del Kringle IV tipo 2, el WHS encontró que concentraciones extremadamente altas de Lp(a) se asociaban con mayor riesgo cardiovascular, especialmente en las mujeres con elevado colesterol LDL ⁽³¹⁾. Lo mismo se observó en la Escala de riesgo de Reynolds, desarrollado en la misma cohorte, donde la Lp(a) fue predictiva entre aquellos sujetos con ApoB mayor a 100 mg/dL. Sin embargo, un estudio posterior encontró un aumento gradual en el riesgo de infarto de miocardio con concentraciones crecientes de Lp(a) que no se limitaban sólo a los sujetos con colesterol elevado ⁽³²⁾. En un meta-análisis posterior de 126.634 participantes en 36 estudios prospectivos se encontraron asociaciones con enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular isquémico ⁽³³⁾, con efectos similares en mujeres y hombres con enfermedad coronaria, con un riesgo relativo de 1,16 por unidad de desvío estándar en mujeres (IC 95%, 1,07-1,26) y de 1,13 (IC 95%, 1,07- 1,19) en hombres (p=0,45).
A pesar de la promesa de estos marcadores relacionados con lípidos, generalmente los estudios no apoyan una utilidad superior sobre la medida de lípidos estándar. En un meta-análisis de datos individuales de 37 cohortes prospectivas, ninguno de ellos, incluyendo ApoA1, ApoB, y Lp(a), aportó a la predicción de riesgo en hombres o mujeres ⁽³⁴⁾.

Fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas

La Lp-PLA2 es una enzima producida por las células inflamatorias y se asocia con las proteínas aterogénicas circulantes (35). Alrededor del 80% de la enzima se une a LDL y el 20% restante está ligado a HDL y VLDL. La actividad enzimática de Lp-PLA2, pero no la masa de enzima, se relacionó con partículas de LDL pequeñas y densas en el plasma humano ⁽³⁶⁾. Se cree que la Lp-PLA2 juega un papel dual en la aterosclerosis, con propiedades tanto proaterogénicas como antiinflamatorias ⁽³⁷⁾. Las concentraciones de Lp-PLA2 entre aquellos sujetos sin enfermedad coronaria correlacionan positivamente con la edad, colesterol LDL y colesterol total mientras que con HDL se asocian negativamente. Sin embargo, la Lp-PLA2 no se correlaciona con el índice de masa corporal o marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva y la interleuquina-6 ^(38)(39).
Los datos epidemiológicos apoyaron en gran medida el papel de la Lp-PLA2 en la predicción tanto de enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular. En un meta-análisis de 14 estudios examinados, incluyendo un total de 20.549 pacientes, el OR estimado ajustado para Lp-PLA2 elevada y ECV fue 1,60 (IC 95%, 1,36-1,89) ⁽⁴⁰⁾. No hubo evidencia significativa de heterogeneidad por tipo de ensayo, presencia de enfermedad cardiovascular al inicio del estudio, o antecedente de accidente cerebrovascular; sin embargo, la asociación entre Lp-PLA2 y ECV parecía ser más débil en la prevención primaria frente a las secundaria (OR; 1,37; IC 95%, 1,10-1,70 vs OR; 2,12, IC 95%, 1,28-3,52). El análisis encontró modestas inconsistencias entre los estudios, sin embargo, éstos se debieron en parte a medidas de diferentes asociaciones. La Lp-PLA2 Studies Collaboration ⁽⁴¹⁾ encontró que si bien la actividad de Lp-PLA2 y su masa eran menores en las mujeres que en los hombres, no hubo pruebas de una diferencia por sexo en la relación entre la Lp-PLA2 y enfermedad coronaria o un derrame cerebral.
La masa y la actividad de Lp-PLA2 son afectadas por el uso de la terapia hormonal y tienden a ser más bajas entre las mujeres con este tratamiento ⁽⁴²⁾. Los datos del WHI-OS (Women's Health Initiative Observational Study) demostraron que la Lp-PLA2 se asoció con el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico, un efecto que fue mayor entre las mujeres que actualmente no utilizan la terapia hormonal ⁽⁴³⁾. Sin embargo, un análisis de las enfermedades cardiovasculares, que incluyó tanto los accidentes cerebrovasculares y las enfermedades cardíacas reveló que la masa de Lp-PLA2, pero no la actividad, se asoció con ECV en mujeres, y esta asociación se mantuvo entre las mujeres que no usaban terapia hormonal (HR; 1,75, IC 95% , 1,20 - 2,54 en el cuartil más alto vs el más bajo) ⁽⁴²⁾. Sin embargo, ni la masa ni la actividad mejoran el rendimiento predictivo sobre los factores de riesgo tradicionales. En general, estos ensayos también sufren de una limitada reproducibilidad, dando lugar a una falta de calibración en diferentes estudios, lo que limita gravemente su utilidad clínica ⁽⁴⁴⁾. En un meta-análisis de datos individuales de 37 cohortes prospectivas, ni la masa ni la actividad de Lp-PLA2 contribuyen a la predicción del riesgo en hombres o mujeres ⁽³⁴⁾.

Péptidos natriuréticos

Los péptidos natriuréticos son hormonas producidas en el miocardio en respuesta al estrés de pared del corazón. El péptido es producido y luego escindido a una pro hormona de 108 aminoácidos. Luego, se escinde nuevamente a la forma biológicamente activa - péptido natriurético tipo B (BNP) y el fragmento amino-terminal inactivo, pro hormona N-terminal de BNP (NT-proBNP). Tanto el BNP como el NT-pro BNP se incrementan notablemente en los pacientes con insuficiencia cardíaca y han ganado un amplio uso en el diagnóstico de la insuficiencia cardíaca como causa de la disnea en pacientes con dificultad para respirar ^(45)(46). Sin embargo, las concentraciones de BNP y NT-pro BNP que están dentro del intervalo de referencia demostraron una fuerte asociación con los resultados cardiovasculares adversos, incluyendo infarto de miocardio, ictus y muerte cardiovascular ^(47)(48). De hecho, un reciente meta-análisis demostró que los individuos de la población general con concentraciones de BNP o NT-pro BNP en el tercilo superior de la distribución tenían 2,5 veces más riesgo de incidencia de ECV en comparación con aquellos en el tercilo inferior [riesgo relativo, 2,68 (IC 95% 2,07-3,47)] ⁽⁴⁹⁾. Estos efectos se mantuvieron sin cambios cuando los casos de insuficiencia cardíaca ya no se cuentan como incidencia de ECV. No se observaron diferencias en los riesgos relativos entre las mujeres, pero, como se señala más adelante, la incidencia ECV en relación a diferencias por sexo no fueron bien estudiadas.
La capacidad de BNP y NT-pro BNP para mejorar los índices de rendimiento de los algoritmos de predicción del riesgo fue probada en sólo unos pocos estudios, y los resultados han sido desiguales. Aunque BNP / NT-pro BNP mejoraron la predicción del riesgo en un estudio de hombres de edad avanzada y en otra cohorte de mujeres, no lograron mejorar los índices de discriminación en las 2 poblaciones, incluyendo tanto a hombres como mujeres ^{(48, 50-52)}, y mejoró la predicción cuando se combinaron con otros biomarcadores en un score de multimarcadores. Una minoría de los eventos cardiovasculares reportados en estos estudios se produjo en mujeres, y en algunos estudios se limitaron a los hombres ⁽⁴⁸⁾. Por otra parte, si bien las mujeres tienen un menor riesgo absoluto de ECV que los hombres, también parecen tener mayores concentraciones basales de péptidos natriuréticos ^(53)(54). Por lo tanto, si bien BNP o NT-proBNP pueden ser utilizados para mejorar la estratificación del riesgo cardiovascular, en mujeres sin ECV preexistente no fue bien estudiado aún.

Ensayos de troponinas cardíacas de alta sensibilidad

La troponina cardiaca se ha convertido en el goldstandard para el diagnóstico de infarto de miocardio, con las guías de consenso que definen una troponina "anormal" como cualquier concentración por encima del percentil 99 en una población sana de referencia ⁽⁵⁵⁾. Sin embargo, los ensayos tradicionales para troponina cardíaca I y T no son analíticamente lo suficientemente sensibles para detectar la troponina circulante en los individuos más sanos. Recientemente, una nueva generación de ensayos altamente sensibles para la troponina cardíaca permitieron la detección en circulación de la troponina I, como mucho, en un 80% de los individuos sanos, con una imprecisión analítica aceptable (<10% de CV en el límite superior del intervalo de referencia), aunque las tasas de detección son más bajas para la troponina T cardíaca ⁽⁵⁶⁾.
En prevención primaria de una población de mujeres, las concentraciones detectables de troponina T cardíaca, realizada con un ensayo de alta sensibilidad, se asociaron con un criterio de valoración cardiovascular compuesto (infarto, ictus y muerte cardiovascular) en las mujeres con diabetes tipo 2, pero no en mujeres sin diabetes ⁽⁵⁷⁾. En prevención primaria y población general, la capacidad de estos nuevos ensayos de alta sensibilidad para troponinas cardíacas ha sido probada en los estudios ARIC, el Estudio de Salud Cardiovascular (CHS) y Estudio Cardíaco Dallas (DHS) para mejorar la predicción del riesgo cardiovascular. En el estudio ARIC, las concentraciones de troponina cardiaca T circulantes mostraron una fuerte asociación con la incidencia de enfermedad coronaria, y el agregado de la troponina T cardíaca de alta sensibilidad en el modelo de predicción de riesgo de enfermedad coronaria del ARIC mejoró significativamente el AUC, la IDI y el NRI en la cohorte, específicamente en las mujeres ⁽⁵⁸⁾. En el CHS, De Felippi y colaboradores observaron mejoras de clasificación, moderadas pero significativas, y de discriminación para la muerte cardiovascular ⁽⁵⁹⁾. Troponina T, medida nuevamente con un ensayo de alta sensibilidad, también se asoció con la mortalidad cardiovascular y por todas las causas, reportado en el DHS ⁽⁶⁰⁾. En el único estudio realizado en una cohorte compuesta exclusivamente por mujeres, el WHS, entre las mujeres con diabetes tipo 2, pero no en mujeres sin diabetes se observó una asociación con resultados cardiovasculares adversos, como se señaló anteriormente ⁽⁵⁷⁾. En todos los estudios, CHS, ARIC, DHS no se observó interacción por sexo.

Marcadores genéticos

Los mayores avances se han hecho en la búsqueda de variantes genéticas asociadas a enfermedades complejas. Los resultados recientes del CARDIoGRAMplusC4D [Coronary A Rtery DIsease Genome wide Replication and Meta-analysis (CARDIoGRAM) plus the Coronary Artery Disease (C4D) Genetics] identificaron 46 polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) asociados con la enfermedad coronaria ⁽⁶¹⁾. Sin embargo, con pequeños efectos de las asociaciones con SNP individuales (OR que van desde 1,04 hasta 1,28), se sugirió que pueden ser necesarios muchos más SNPs para identificar un riesgo genético sustancial, que requiere tamaños de muestra de más de cerca de un millón ⁽⁶²⁾.
Múltiples estudios examinaron el efecto incremental de añadir marcadores genéticos conocidos para mejorar la predicción del riesgo utilizando uno de dos enfoques. El primer enfoque examinó el score de riesgo genético basado en los SNPs asociaciados con ECV. Un estudio a gran escala en la cohorte WHS no mostró ninguna mejora en la predicción del riesgo de ECV mediante un score basado en 13 SNPs relacionados con ECV, incluyendo el SNP replicado más consistentemente en 9p21.3 (frecuencia alelo de riesgo del 49% y HR 1,16) ⁽⁶³⁾. Se observaron resultados similares usando un score de 13 SNP en 7 cohortes europeas ⁽⁶⁴⁾ y la cohorte de Framingham ⁽⁶⁵⁾. En la cohorte de Framingham, se observó una moderada mejora para la predicción de las enfermedades cardíacas mediante el score de 13 SNP, mientras que la predicción del riesgo de ECV se mantuvo aun después de la adición de 16 SNPs identificados posteriormente ⁽⁶⁵⁾. Otro score de 13 SNP fue examinado en las cohortes de Framingham, ARIC, y de Rotterdam para la predicción de las enfermedades cardíacas, y la mejora se encontró sólo en la cohorte ARIC ⁽⁶⁶⁾.
El segundo enfoque añade SNPs asociados con factores de riesgo de ECV. No se obtuvo ninguna mejora en la predicción del riesgo de ECV basada en el score de 102 SNPs, en la cohorte WHS ⁽⁶³⁾ o 101 SNPs en la cohorte de Framingham (65). Scores basados en SNPs asociados con las concentraciones de lípidos no mejoraron la predicción del riesgo de enfermedad coronaria en las cohortes de los estudios Whitehall II y en el Estudio Británico Salud y Corazón de Mujeres ⁽⁶⁷⁾.

Calcificación de arterias coronarias

La calcificación de las arterias coronarias (CAC), obtenida por tomografía computarizada, es la medida de imagen que ha mostrado el efecto más consistente en la predicción de la ECV. Un score mayor a 0 (cero) indica la presencia de algo de placa aterosclerótica calcificada, con puntos de corte más altos utilizados para el significado clínico. Las mujeres tienen scores más bajos que los hombres, demostrado en un estudio de cohorte donde se encuentra un score mayor de 0 sólo en el 30% de las mujeres frente al 60% de los hombres (p<0,0001) ⁽⁶⁸⁾. En el mismo estudio, el HR de enfermedad coronaria asociado con un score CAC en el tercilo superior de los scores detectables en comparación con una CAC de 0 fue de 17,7 en los hombres (CAC, ≥250) y 7,2 en las mujeres (CAC, ≥113). El efecto del score de CAC en la predicción se evaluó en la cohorte MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis), en el cual el agregado del score CAC para el modelo de riesgo de Framingham en toda la cohorte aumentó el AUC 0,76 a 0,81 (p<0,001) (69). Los resultados de predicción estratificados por sexo no se mostraron. Además, se plantearon las inquietudes sobre el costo y el riesgo de exposición a la radiación ⁽⁷⁰⁾.

Conclusiones

Además de ofrecer conocimientos sobre las vías biológicas, los biomarcadores pueden tener utilidad en la predicción de riesgo de ECV en las mujeres, pero existen desafíos. Es de gran importancia comprender los aspectos singulares de la predicción de riesgo de ECV en las mujeres, incluyendo la menor incidencia de ECV debido a la edad de inicio más tardía, los modelos más actuales de riesgo, y las diferencias en los efectos de los biomarcadores, así como los efectos de esas diferencias sobre la evaluación de predicción del riesgo. Varias tendencias actuales pueden ayudar en la identificación de nuevos biomarcadores útiles. En primer lugar, existe una creciente conciencia pública de que la ECV es una enfermedad importante en las mujeres y que los marcadores de riesgo y predictores de ECV deben ser evaluados en las mujeres, lo que resultara en un creciente número de mujeres incluidas en los estudios de investigación de ECV. En segundo lugar, el desarrollo de nuevos métodos estadísticos para la evaluación de la predicción puede ayudar a determinar cuáles pueden tener mejor utilidad clínica. Por último, con la promesa de nuevos biomarcadores y tecnologías se ofrecen nuevas oportunidades tanto para la comprensión fisiopatológica como para la mejora en la predicción del riesgo. En conjunto, estos factores pueden llevar a una mejora en la predicción temprana de riesgo de ECV en las mujeres.

Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requisitos: (a) contribuciones significativas a la concepción y el diseño, adquisición de datos, o análisis e interpretación de datos, (b) la redacción o la revisión del artículo de contenido intelectual, y (c) la aprobación final del artículo publicado.

Declaraciones de los autores o los posibles conflictos de interés: Al momento de la presentación de manuscritos, todos los autores completaron las declaraciones de un posible conflicto de la forma de interés. Los posibles conflictos de interés:
Empleo o liderazgo: Ninguno declarado.
Rol de consultor o asesor: Ninguno declarado.
Propiedad de archivo: Ninguno declarado.
Honorarios: Ninguno declarado.
Financiación de la Investigación: N.P. Paynter, KL2 Medical Research Investigator Training (MeRIT) award from Harvard Catalyst, the Harvard Clinical and Translational Science Center (National Center for Research Resources and the National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health Award 8KL2TR000168-05); N.R. Cook, National Heart, Lung, and Blood Institute, grant number 1R01HL113080 on risk prediction.
Testimonio de Expertos: Ninguno declarado.
Patentes: Ninguna declarada.

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