TOXICOLOGÍA

Hidroarsenicismo crónico regional endémico en Argentina

Chronicendemic regional hydroarsenicism in Argentina

Hidro-arsenicismo cronico regional endemico na Argentina

 

Edda Cristina Villaamil Lepori^1,2a

¹ Farmacéutica.
² Dra. de la UBA-Área Toxicología.
^a Cátedra de Toxicología y Química Legal, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires. Junín 956 - piso 7 (1113) Buenos Aires. Argentina. E-mail: evillaam@ffyb.uba.ar

CORRESPONDENCIA E-mail: evillaam@ffyb.uba.ar

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Resumen

La contaminación natural del agua de consumo humano con Arsénico (As) en Argentina tiene más de 100 años de antigüedad y aún no ha sido solucionada. Numerosos trabajos científicos ponen de manifiesto que el problema del As afecta en Argentina alrededor de cuatro millones de personas. El HACRE (hidroarsenicismo crónico regional endémico), patología provocada por la ingesta crónica de As en el agua y los alimentos, provoca afecciones de piel (leucodermia y/o queratosis), cáncer de piel, pulmón, vejiga, riñón, entre otros, alteraciones en el desarrollo, afecciones cardiovasculares, neurotoxicidad y diabetes. Dada la importancia del tema se señalan los avances en el conocimiento científico sobre el As en Argentina, especialmente en los últimos años. Se desarrollan diversos aspectos como los niveles actuales de As en aguas en el país y la contaminación de alimentos por la utilización de estas aguas. En población de Argentina, se evalúan biomarcadores de exposición, el perfil metabólico, biomarcadores y polimorfismos genéticos implicados en la susceptibilidad a la toxicidad del arsénico, biomarcadores de efecto, genotoxicidad, y evaluaciones del riesgo carcinógeno, relacionadas con la exposición al As. La evidencia recopilada en esta actualización no deja dudas sobre la gravedad del problema y del riesgo a la salud por la exposición crónica al As para una gran parte de los habitantes del país.

Palabras clave: Arsénico; Hidroarsenicismo crónico regional endémico; Perfil metabólico; Susceptibilidad; Riesgo carcinógeno.

Summary

The natural contamination of drinking water with arsenic (As) in Argentina has been known for more than 100 years, and still has not been solved. Numerous scientific studies showed that the problem of As in Argentina affects about four million people. The HACRE (chronic regional endemic hydroarsenicism), caused by chronic ingestion of As in water and food causes skin lesions (leukoderma and/or keratosis), cancer in the skin, lungs, bladder, kidney, and others, developmental effects, cardiovascular disease, diabetes and neurotoxicity. Given the importance of the subject, progress in scientific knowledge about the problem of As in Argentina, especially in recent years, is pointed out. Various aspects will be developed, such as current levels of As in water in various regions of Argentina and food contamination by use of water with arsenic. In Argentina's population, biomarkers of exposure, metabolic profile, biomarkers and genetic polymorphisms involved in the susceptibility to arsenic toxicity, biomarkers of effect and genotoxic and carcinogenic risk assessments related to arsenic exposure are evaluated. The evidence compiled in this update leaves no doubt about the severity of the problem and the risk to health due to chronic exposure to As for a large proportion of the country's inhabitants.

Key words: Arsenic; Chronic regional endemic hydroarsenicism; Metabolic profile; Susceptibility; Carcinogenic Risk.

Resumo

O conhecimento da contaminacao natural da agua potavel com Arsenico (As) na Argentina tem mais de 100 anos e ainda nao foi resolvido. Inumeros estudos cientificos demonstraram que o problema do As na Argentina afeta cerca de quatro milhoes de pessoas. O HACRE (hidro-arsenicismo cronico regional endemico) patologia causada pela ingestao cronica de As na agua e na comida leva a sofrer doencas da pele (leucodermia e/ou ceratose), cancer de pele, pulmao, bexiga, rim, dentre outros, alteracoes no desenvolvimento, afeccoes cardiovasculares, neurotoxicidade e diabetes. Devido a importancia do assunto serao desenvolvidos os avancos do conhecimento cientifico sobre o problema do As na Argentina, especialmente nos ultimos anos, tais como niveis atuais de As nas aguas do pais e a contaminacao de alimentos pelo uso destas aguas. Na populacao da Argentina sao avaliados biomarcadores de exposicao, perfil metabolico, biomarcadores e polimorfismos geneticos envolvidos na susceptibilidade a toxicidade do arsenico, biomarcadores de efeito, genotoxicidade e avaliacao do risco carcinogenico, relacionadas com a exposicao ao As. A evidencia reunida nesta atualizacao nao deixa duvidas sobre a gravidade do problema e os riscos para a saude devido a exposicao cronica ao As para uma grande parte dos habitantes do pais.

Palavras-chave: Arsênico; Hidro-arsenicismo crônico regional endêmico; Perfil metabólico; Susceptibilidade; Risco carcinógeno.

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Introducción

El conocimiento de la contaminacion natural del agua de consumo humano con Arsenico (As) en Argentina lleva mas de 100 anos de antiguedad ^(1-4) y aun no ha sido solucionado. Existe suficiente evidencia cientifica que indica que gran parte del territorio argentino presenta agua con niveles de As perjudiciales para la salud (50 a mas de 3000 µg/L) y son comparables a los niveles reportados en regiones asiaticas como Bangladesh, India. Por otra parte, restan muchas regiones que aun no han sido exploradas, siendo importante la incertidumbre existente sobre la real magnitud de la problematica del HACRE (hidroarsenicismo cronico regional endemico) en el pais ⁽⁵⁾. Numerosos trabajos se llevaron a cabo a partir de ese entonces y pusieron de manifiesto que el problema del As afecta en Argentina un area mas grande de lo que inicialmente se pensaba. En Argentina, alrededor de cuatro millones de personas estan expuestas a altos niveles de As en el agua de bebida, en base al limite de 10 µg/L que establece la Organizacion Mundial de la Salud ^(6-8), siendo la mas grande poblacion de Latinoamerica expuesta ⁽⁹⁾. Los efectos en la salud ocasionados por el As estan bien documentados en Argentina ya desde principios del siglo XX. El caso mas conocido de la patologia provocada por la presencia del As en el agua de bebida y alimentos contaminados, es el de Belle Ville en Cordoba. El alto numero de casos de HACRE en la ciudad de Belle Ville determino que esta afectacion se conociera como "enfermedad de Belle Ville" en 1913, ano en que Goyenechea y Pusso la relacionaron con el consumo de agua con As ^(2)(10).
Es sabido del riesgo para la salud que presenta la exposicion cronica al As provocando el hidroarsenicismo cronico regional endemico la cual es una patologia frecuente en la Argentina ^(11)(12). El arsenico inorganico (AsI) fue clasificado por la International Agency for Research on Cancer (IARC) ⁽¹³⁾ como un agente carcinogenico para humanos en base a estudios epidemiologicos que relacionan la ingestion de arsenico en el agua de bebida y el desarrollo de cancer. En el ano 2001, la poblacion argentina expuesta se estimaba en aproximadamente un millon de personas (3% de la poblacion del pais) mientras que actualmente la poblacion que habita en areas con aguas arsenicales es de alrededor de cuatro millones de habitantes, mas del 10% de la poblacion del pais ⁽⁹⁾. Esta enfermedad, resultado de la exposicion cronica al As presente en el agua de consumo, a concentraciones mayores de 10 µg/L y en los alimentos luego de un periodo variable de exposicion, incluye afecciones en la piel como leucodermia y/o queratosis palmo-plantar, otras patologias mas graves como diabetes, arteriopatias y aumento de la incidencia de cancer de piel y de organos internos (esofago, estomago, higado, colon, pulmon, vejiga, prostata). Se ha reportado ⁽¹⁴⁾ que las expresiones no carcinogenicas del arsenicismo pueden ser frecuentes y clinicamente identificables en poblaciones expuestas por aproximadamente 10 anos mediante ingestion de agua con concentraciones de As de 100 µg/L. Varios estudios han demostrado que en la poblacion infantil expuesta durante el periodo prenatal y posnatal se afecta el desempeno neurologico ^(10)(15). El problema se presenta en todos los lugares donde no hay plantas apropiadas de potabilizacion del agua de consumo domiciliario y en zonas rurales con poblacion dispersa. En el ano 2000, el Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiologica no tenia incluido el HACRE como problema de salud publica, y a la fecha no se ha implementado la notificacion obligatoria de la patologia a nivel nacional. Se estima que la maxima concentracion tolerable de As en el agua es de 10 µg/L, valor recomendado por la Organizacion Mundial de la Salud ^(6-8). En el ano 2007 el Codigo Alimentario Argentino (CAA) ⁽¹⁶⁾, en los Articulos 982 y 983 incorporo un valor guia de As en agua de 10 µg /L como nivel maximo a lograr en 5 anos en las regiones endemicas pero llegado el ano 2012 el CAA mediante la Resolucion Conjunta 34/2012 y 50/2012 ⁽¹⁷⁾ prorrogo por cinco anos la implementacion del nuevo valor guia de As en agua (10 µg/L) para consumo humano, por falta de sustento cientifico que amerite la incorporacion, "… hasta contar con los resultados del estudio -Hidroarsenicismo y Saneamiento Básico en la República Argentina - Estudios básicos para el establecimiento de criterios y prioridades sanitarias en cobertura y calidad de aguas...". Esto significa que se permiten hasta 50 µg/L.
Las areas arsenicales identificadas en el ano 2006 sumaban alrededor de 435.000 km2 ⁽¹⁰⁾. Otros autores senalan que la llanura Chaco - Pampeana, en Argentina, es considerada como la region mas extensa del mundo (1x106 km2), afectada por la presencia de As en aguas subterraneas ^(18-20).
En Santiago del Estero en el 43% de los departamentos (n=24) las aguas de bebida contienen As en niveles mayores a 50 µg/L. Esta investigacion encontro que, dentro de la poblacion estudiada, un alto porcentaje de personas esta seriamente expuesta al As por el agua de bebida y los alimentos cocinados, hecho demostrado por las concentraciones de As en el agua, los alimentos, y la elevada excrecion de As en orina ^(10)(21)(22). Teniendo en cuenta la importancia del tema se desarrollaran los avances en el conocimiento cientifico sobre el problema del As en Argentina, especialmente en los ultimos anos, tratandose los siguientes topicos: identificacion de regiones argentinas con hidroarsenicismo (niveles de As en aguas), contaminacion de los alimentos debido a la utilizacion de aguas arsenicales, estudios sobre biomarcadores de exposicion y efecto (genotipico, y sobre la reproduccion y salud infantil), variaciones geneticas que afectan la susceptibilidad a enfermar, evaluaciones de riesgo, perfil metabolico y riesgo de aparicion de cancer y de otras patologias.

Regiones argentinas con hidroarsenicismo y concentraciones de As en aguas

Son numerosos los datos de As en aguas de consumo humano en diversas provincias y regiones del pais. Muchos trabajos se refieren a aguas subterraneas o acuiferos, o superficiales sin aclarar el uso de dichas fuentes. Debe considerarse que en muchas regiones las aguas subterraneas, y a veces las superficiales, son la unica fuente tanto para uso animal como para consumo humano. Se han detectado altas concentraciones de As en aguas en la llanura Chaco-Pampeana, en la region andina de Cuyo, en la region central y en el noroeste del pais. Concentraciones de As en agua de bebida de hasta 1000 µg/L se han identificado en una alta proporcion de aguas provenientes de pozos subterraneos. Cordoba, Santiago del Estero y Chaco son las provincias con las mas altas concentraciones de As ^(9)(23-31).
La zona mas afectada de Argentina, es sin duda la region Chaco-Pampeana donde al menos el 20% de los habitantes tienen ademas necesidades basicas insatisfechas. En general, la pobreza es mucho mayor en las llanuras de la region del Chaco, en comparacion con la llanura Pampeana. Alrededor del 17% de la poblacion total vive en comunidades rurales con menos de 2.000 habitantes, mientras que casi el 12% vive en asentamientos dispersos, con menos de 50 habitantes ^(23-27). Los acuiferos poco profundos con altas concentraciones de As son el unico recurso disponible de agua potable durante todo el ano para la mayoria de la poblacion rural. El As en la llanura Chaco-Pampeana en el centro de Argentina cubre una superficie de unos 10 millones de km2. Las provincias mas afectadas de la region incluyen Santiago del Estero, Chaco, Salta, Tucuman, Cordoba, Santa Fe y La Pampa ⁽³²⁾. Esta gran region es una de las mas densamente pobladas de Argentina, siendo la calidad del agua subterranea para el consumo humano baja, debido a las elevadas concentraciones de As ^(28)(33-34). Ya en la decada del 80 Nicolli et al. ⁽²⁸⁾ senalaron que el 82% de las muestras de agua analizadas en la region Chaco-Pampeana excedian los 10 µg/L que recomienda la Organizacion Mundial de la Salud (WHO). Cordoba, Santiago del Estero y Chaco son las provincias con las mas altas concentraciones de As ^{(9) (10)(23-31)}.
En la Tabla I se muestran datos reportados de concentraciones de As en aguas argentinas y el tipo de agua.

Tabla I. Concentraciones de As en aguas en diferentes regiones/provincias de Argentina

REGION DE LA PUNA
Se han detectado altas concentraciones de As en aguas (1500 µg/L) en el noroeste del pais con una alta proporcion de aguas provenientes de pozos subterraneos ⁽⁵⁴⁾. Segun se observa en la Tabla I, se hallo As en aguas de bebida, en una region andina cercana a Chile, en concentraciones elevadas, senalando los autores ^(9)(41) exposiciones al As a traves de diferentes fuentes de agua potable y un aumento de su concentracion en el tiempo. El 61% de los 46 pozos analizados contienen mas de 10 µg/L y una concentracion maxima de 2000 µg/L. Concha et al. ⁽³⁷⁾ senalan niveles de As en agua de red (200 µg/L), en San Antonio de los Cobres y en agua de manantial, ambas aguas utilizadas para beber. En Jujuy se detectaron niveles de As en agua para consumo humano de 800 µg/L ⁽²¹⁾ y otras de hasta 2000 µg/L ⁽⁷⁴⁾.

REGION CHAQUENA
Datos de monitoreo de las aguas subterraneas, realizados por el gobierno provincial de Santiago del Estero en 1984, indicaban gran variabilidad espacial en la concentracion de As en el agua. En extendidas zonas, las concentraciones exceden los 400 µg/L, superando de 8 a 40 veces los limites permisibles de As en agua potable en Argentina de 50 µg/L ^(16)(17), o el valor de referencia de la WHO de 10 µg/L respectivamente ^(6-8). En La Banda, Santiago del Estero, durante 1998 se analizaron 65 muestras de agua y durante 1999 otras 27 hallandose concentraciones de As en un rango de 2 a 391 mg/L en 1998, y durante 1999 desde 10 a 4780 µg/L ^(23)(48).
Otros estudios realizados en la region central oeste de la Provincia del Chaco ⁽³¹⁾ informan en muestras de aguas subterraneas de diferente profundidad, que el 88% de las muestras exceden los limites recomendados por la WHO de 10 µg/L. En ciertas regiones de esta provincia se han reportado valores maximos de 800 µg/L ⁽⁵²⁾ y en la ciudad de Taco Pozo 200 µg/L de As en el agua de bebida ^(5)(38)(39) situacion conocida desde hace mucho tiempo y aun no resuelta. Las concentraciones maximas de As mencionadas en aguas subterraneas de Roque Saenz Pena (700 µg/L), son superiores a las del area pampeana sudoccidental (100-500 µg/L) ^(49)(53). En la region central de la provincia del Chaco se hallaron concentraciones de As en aguas de pozos superando el valor guia de 10 µg/L en el 91% de las 45 muestras analizadas y el 73% supera el valor limite del CAA (50 µg/L) ⁽⁵¹⁾.
En Taco Pozo, en el Departamento de Copo y en el Departamento de Robles en la provincia de Santiago del Estero, se hallaron en concentraciones mayores a 2000 µg/L ^(5)(24)(38). En la region oriental de la provincia de Tucuman se han reportado concentraciones maximas de 1660 µg/L ⁽⁶²⁾.

REGION DE CUYO
Las provincias de San Luis, San Juan y Mendoza no escapan a la contaminacion de las aguas de bebida con As, habiendose informado niveles de 170 µg/L en la localidad de Buena Esperanza, provincia de San Luis (72), 280 µg/L en El Encon, provincia de San Juan ⁽¹⁰⁾, y hasta 580 µg/L en el departamento de Lavalle en Mendoza ⁽⁶⁵⁾. En la Provincia de San Juan se informaron concentraciones de As en aguas hasta 357 µg/L ⁽⁴⁷⁾.

REGION PAMPEANA
En la provincia de Cordoba se reporta que el 89,8% de la provincia se encuentra afectada por las elevadas concentraciones de As en agua subterranea, con valores mayores a 10 µg/L y que las regiones este y sureste de la provincia de Cordoba poseen concentraciones altas de As en el agua subterranea, muy por encima de los limites permitidos por las normativas, con una muy alta variabilidad espacial (horizontal y vertical) ⁽⁵⁶⁾. En la region sudoriental de la Provincia de Cordoba, un 46% de las muestras contienen As entre 100 y 316 µg/L ⁽²⁸⁾, y en otros departamentos de la provincia como San Justo, Marcos Juarez, Union, Rio Cuarto, Rio Primero y General San Martin, el As en el agua subterranea se hallo entre < 10 y 4550 µg/L ^{(28)(57)(59)(60)}. Paolini et al. ⁽⁶⁴⁾ reportan que en la llanura pampeana, mas de la mitad de las muestras de agua tienen concentraciones de As superiores a 50 µg/L. En la provincia de La Pampa se identificaron un numero sumamente grande de fuentes de agua con alto nivel de As en zonas rurales ⁽¹⁸⁾. En la provincia de Santa Fe se han caracterizado 3 areas de acuerdo al contenido de As en sus acuiferos: una franja este, proxima al rio Parana, con valores inferiores a 50 µg/L; una franja oeste con valores superiores a 100 µg/L y una franja centro-sur con niveles intermedios de As. En Maximo Paz de un total de 118 mediciones, 29 exceden los 50 µg/L, indicando que el 25% de la poblacion esta expuesta a concentraciones de As en el agua de bebida por encima del limite del CAA ⁽⁶⁹⁾. Los departamentos donde se han registrado niveles de As superiores a 50 µg/L fueron Belgrano, Castellanos, General Lopez, Iriondo, Las Colonias, 9 de Julio, San Cristobal, San Jeronimo, San Martin y Vera. En las regiones centro-norte, centro sur y oeste de la provincia de Santa Fe, sobre 41 muestras de agua analizadas se hallaron valores de As de hasta 780 µg/L ⁽⁷⁰⁾. Considerando la totalidad de la provincia de Santa Fe en 1999, segun datos de Vazquez et al. el 37% de los habitantes consumen aguas con niveles de As superiores a 50 µg/L en un rango de > 50 a >200 µg/L ⁽⁷⁵⁾.
En la provincia de Buenos Aires, en las sierras del Sistema de Ventania, las aguas estan desprovistas de As desde las sierras hasta las areas de circulacion, pero en la region de la costa se han registrado concentraciones de hasta 400 µg/L ⁽⁷⁰⁾. En la cuenca del rio Pergamino- Arrecifes el 40% de las muestras analizadas contienen As en una concentracion promedio mayor al limite fijado por el CCA para aguas de consumo humano ⁽⁶⁶⁾, y presentan niveles de hasta 239 µg/L en la localidad de Vedia ⁽⁶⁷⁾, mientras que en la cuenca del rio Salado, la concentracion de As en aguas subterraneas supera los 100 µg/L. Al suroeste de la provincia se informaron concentraciones de As entre 100 y 300 µg/L con maximas concentraciones en la costa atlantica (100-390 µg/L). En el centro sur de la provincia (Tandil-Balcarce) el As llega hasta 500 µg/L y en Coronel Dorrego hasta 1000 µg/L ⁽⁶⁴⁾. En 152 muestras de aguas de bebida (agua de red) de varias localidades de la provincia de Buenos Aires, se encontro As en un rango desde 0,3 a 187 µg/L, con una mediana de 40 µg/L. El 82% de las muestras presentaron niveles de As superiores al valor limite aceptable de 10 µg/L ⁽⁷⁶⁾. En Bahia Blanca y Punta Alta se avaluo el agua que abastece a una poblacion de aproximadamente 400.000 habitantes de un area de alrededor de 400 km2. Las aguas provienen de fuentes subterraneas y superficiales y se estudiaron 46 puntos encontrandose que superan los niveles guias para As el 97,3% de las muestras subterraneas y el 100% de las muestras en aguas superficiales ⁽⁶⁸⁾.
En la Pampa, en localidades como General Pico, se reportaron resultados de As en 50 pozos (1370 muestras de agua subterranea) que abastecen a la localidad, en niveles de hasta 200 µg/ L ⁽⁴⁶⁾.

REGION PATAGONICA
En la provincia de Chubut se monitoreo la concentracion de As en agua de consumo humano en la red publica de 27 localidades. En 25 localidades, el As estuvo por debajo de 20 µg/L, mientras que en las localidades Garayalde y Camarones se alcanzaron concentraciones de 30 y 50 µg/L, respectivamente ⁽⁷³⁾.

REGION ANTARTICA
En la Antartida altos niveles de As (35 ± 32 µg/g) se detectaron en varias especies de algas obtenidas de la Caleta Potter, en la Isla King George de las Islas South Shetland, llegando en algunos casos a hallarse en concentraciones 20 veces mayores que en otras especies. Los autores lo atribuyen a las caracteristicas geologicas de la region lo cual indica contaminacion de las aguas de la region ⁽⁷⁷⁾. Otro estudio realizado sobre nueve especies de macro algas recolectadas en la Estacion Jubany, cercana a Caleta Potter en la Antartida, tienen la capacidad de acumular As a partir del agua oceanica, siendo la especie Phaeurus antarcticus la que mostro la mayor capacidad de bioconcentracion ⁽⁷⁸⁾. Estos resultados estan indicando que la contaminacion natural por As llega hasta la Antartida.

ARSENICO EN AGUAS DE BEBIDA EN VARIAS PROVINCIAS ARGENTINAS
Durante los anos 2003-2013 fueron investigados los niveles de As en muestras de aguas de pozo y agua de red, utilizadas para consumo humano, procedentes de diversos lugares del pais. La cuantificacion de As se realizo por absorcion atomica-generacion de hidruros de acuerdo al metodo de Navoni et al. ⁽⁷⁹⁾. De agua de pozo se analizaron 147 muestras y de red 170 procedentes de diversos puntos del pais. Los resultados generales se muestran en la Tabla II (datos propios no publicados). Las concentraciones medias en aguas de pozo estuvieron comprendidas entre 7,9 µg/L en Tucuman y 495,8 µg/L en Santa Fe, mientras que en aguas de red entre 6 µg/L en San Juan y 50,7 µg/L en Cordoba.

Tabla II. Arsenico en agua de consumo, de pozo y de red (2003-2013)

Geoquímica de suelos y sedimentos La presencia natural del As en suelos argentinos es de origen volcanico, abarca una extensa zona rica de terrenos arseniferos de la region central y norte del territorio argentino y produce contaminacion de las napas de agua ^(80-83). Es numerosa la bibliografia que hace referencia a los elevados niveles de As encontrados en las aguas en Argentina, asignandosele principalmente un origen geologico ^{(9)(18)(29)(30)(35)(51)(59)(60)(74)(84-88)(90)}. Ademas de haberse determinado la concentracion de As en aguas subterraneas, se han realizado estudios sobre la geoquimica de los suelos y sedimentos ^{(23)(26)(28)(32)(33-34)(84)(91)} y ha resultado que el As en las aguas subterraneas de Argentina proviene de los sedimentos del Cenozoico, constituyentes de los principales acuiferos ⁽³³⁾ y por fragmentos de vidrio volcanico en los sedimentos ⁽³²⁾, y se moviliza bajo condiciones hidrogeoquimicas de alto pH en condiciones aerobicas. Los autores senalan que la llanura Chaco-Pampeana estudiada presenta un mecanismo de movilizacion del As muy diferente al observado en las aguas subterraneas de los acuiferos del sureste de Asia, especificamente respecto a la cuenca de Bengala ⁽³³⁾.

CONTAMINACION POR ARSENICO, DE LOS ALIMENTOS NO PREPARADOS Y COCINADOS Y BIOACCESIBILIDAD
Se han evaluado dos aspectos referentes al As presente en los alimentos, uno cuantificando el As, total e inorganico, en el alimento no preparado o cocido y el otro en los alimentos ya cocinados y listos para su ingesta. Ademas se han llevado a cabo evaluaciones de las ingestas diarias del As en poblacion expuesta y existen estudios sobre la bioaccesibilidad del As presente en los alimentos cocinados.

CONTENIDO DE AS (TOTAL E INORGANICO) EN ALIMENTOS NO PREPARADOS
En estudios realizados en leche de vaca (87)(92), en los cuales estimaron los factores de biotransferencia (BTF,) se encontraron valores de 1,5 x 10-5 y 4,3 x 10-4 dia /litro en Cordoba y cercana a cero en Santa Fe indicando una baja transferencia del As a la leche vacuna. Los niveles de As en las leches procedentes de Cordoba estuvieron entre 0,5 y 7,8 µg/L en zonas de agua de pozos poco profundos con una concentracion media elevada de As de 1550±957 µg/L y entre 0,5 y 2,5 µg/L en leches de regiones con aguas de pozo profundos con concentraciones bajas de As, 64±23 µg/L ⁽⁸⁷⁾.
En otro estudio se midio As en tejidos, rinones, higado, musculo y ubre, y en leche bovina en la provincia de Cordoba ⁽⁸⁸⁾. El agua utilizada por el ganado presentaba una concentracion entre 230 y 2540 µg/L, y se hallo en leche, desde 2,8 a 11 µg/L (media 3,5±2 µg/L), en higado, 27 a 47 µg/kg (media 38±9 µg/kg), en rinon, 24 a 73 µg/kg (media 44±17 µg/kg) y en musculo por debajo del limite de deteccion (0,1 µg/ kg). Estos resultados indican que la leche proveniente de ganado de regiones de HACRE, no contiene elevados niveles de As, por lo cual la ingesta de leche fluida fresca no es una importante via de exposicion alimentaria al As. Otros alimentos en los cuales se hallo As, fue en musculo e higado de llama, alimentos de consumo habitual en el norte argentino (Jujuy) ⁽⁸⁹⁾ siendo la concentracion del As en el agua de la region superior a 200 µg/L ^(25)(41)(84). En musculo la concentracion media encontrada expresada en µg/kg ph (peso humedo) fue de 132 en areas de relativamente baja concentracion de As en el agua (en Abra Pampa), y en areas con altas concentraciones en el agua como Rinconadillas se hallo 114 y en el Moreno 233±41 ⁽²⁷⁾.
Otro alimento que contribuye a la ingesta de As es el arroz. Se analizaron 32 muestras de arroz adquiridas en Buenos Aires hallandose una concentracion mediana de As total (AsT) de 0,296 µg/g ps (peso seco) y de As inorganico (AsI) de 0,104 µg/g ps. En las tres provincias argentinas productoras de arroz, se han detectado elevadas concentraciones de AsT: Entre Rios 0,480; Misiones 0,451 y Corrientes 0,690 µg/g ps ^(93)(94).

CONTENIDO DE AS (TOTAL E INORGANICO) EN ALIMENTOS COCINADOS Y EVALUACION DE LA INGESTA DIARIA
Es sabido que la presencia de As en los alimentos (cultivos, productos de la pesca, carne de ganado, y otros) esta asociada a la presencia de altas cantidades de este elemento en los suelos y en las aguas de riego pero tambien se han desarrollado estudios que muestran que el As puede ser transferido desde el agua con la cual se preparan los alimentos a las comidas preparadas, magnificando asi el contenido de As en la dieta humana ^{(9)(10)(95-97)}.
Ademas, la especie de As puede cambiar durante la preparacion de alimentos, especialmente durante la coccion a alta temperatura, cuando se utilizan procedimientos como asar y freir, modificando la toxicidad del As ⁽²⁷⁾. Vahter et al. ⁽⁹⁹⁾ senalan que de los alimentos preparados de San Antonio de los Cobres en Salta, (As en agua de bebida 200 µg/L), el de mayor contenido de As fueron las sopas, 340 µg/kg (rango 260-430 µg/kg) mientras que en empanadas se hallaron 130 µg/kg, y en polenta 58 µg/kg. Esto corresponde a una ingesta diaria (TDI) de As de 270-370 µg, valores muy elevados y de riesgo toxicologico teniendo en cuenta el valor guia de la ingesta diaria tolerable provisional (ISTP) sugeridos por la Food and Agriculture Organization of the United Nations/World Health Organization (FAO/WHO) de 2,1 µg/kg peso corporal/dia (99). La evaluacion del contenido de As en alimentos preparados del Departamento de Copo, Santiago del Estero, se realizo en dos areas, una de baja exposicion (As en agua <10 µg/L) encontrandose un rango de concentraciones de AsI entre10-40 µg/g ph siendo este entre 67-100% del As total y en otra area de alta exposicion (As en agua entre 400 y 700 µg/L) hallandose entre 520-1330 µg/g ph de AsI, correspondiendo a 94 y 100% del As total. La Ingesta diaria estimada (TDI) en la zona de alta exposicion resulto ser, considerando la poblacion adulta, el consumo de agua y alimentos de 150 µg/dia y en caso de los ninos, 53 µg/dia ^(5)(97), valores ampliamente superados de la ISTP en la region de alta exposicion. Actualmente la FAO/WHO considera que el valor de 2,1 µg/kg/dia, no es apropiado ya que esta en la region del Limite inferior de confianza dosis de referencia BMDL0,5 ⁽⁹⁹⁾ siendo el BMDL0,5 la dosis experimental que se asocia a un 0,5% de incidencia o riesgo extra a desarrollar cancer segun indica la Agencia Catalana de Seguridad Alimentaria (ACSA)⁽¹⁰⁰⁾. La dosis BMDL0,5 propuesta por la European Food Safety Authority (EFSA)es de 2-7 µg As inorganico/kg peso corporal/dia ⁽¹⁰¹⁾. En las localidades de la zona estudiada con niveles de As en aguas de bebida dentro de los limites aceptables, el aporte de As a la TDI fue muy pequeno, siendo en las zonas de HACRE, superada varias veces, 6 en el caso de adultos de 70 kg y 13 veces cuando se trata de ninos de 25 kg. ^(9)(96)(97). La alta exposicion a AsI presente en al agua y los alimentos cocinados, es indicadora de un grave problema de salud de las poblaciones rurales dispersas en el departamento de Copo (region chaquena). Los autores senalan que es necesario tomar medidas urgentes para la provision de agua segura para las poblaciones afectadas, a fin de proteger la salud y el futuro de estos pobladores y especialmente de los ninos ^(9)(96)(97).
Otros estudios de regiones endemicas de Argentina indican que los alimentos preparados con aguas contaminadas con As contribuyen con mas del 50% de la ingesta total de As, y que la preparacion de alimentos con estas aguas aumenta de forma importante su contenido en As ⁽⁵⁾. En la region de Taco Pozo, Chaco con As en el agua de 220 µg/L, se evaluo el contenido de As en alimentos cocinados. El As inorganico (78- 690 µg/g ph) represento mas del 57% del As total, indicando el importante efecto de la preparacion y cocinado de los alimentos con agua de elevados contenidos en As ⁽⁹⁵⁾. En guiso cocinado con aguas con 220 µg/L de As, se encontraron 751 µg/kg ps de AsT y 690 µg/kg ps de AsI. La contribucion a la dosis de exposicion al AsI, para distintos grupos de edades, se situo en adultos entre 0,23 a 0,34 µg/kg pc (peso corporal)/dia, en adolescentes entre 0,29 a 0,43 µg/kg pc/dia y en ninos entre 490 a 740 µg/kg pc/dia, para una porcion de alimento de 350 g en adultos y adolescentes y 200 g para ninos. La exposicion en ninos fue superior a la de adolescentes y adultos, superando entre 1,5 a 2,6 veces el limite maximo recomendado por FAO/WHO ⁽⁹⁹⁾ debido a que presentan una mayor relacion ingesta/ peso corporal ⁽¹⁰²⁾.

ESTUDIOS SOBRE BIOACCESIBILIDAD DEL ARSENICO INORGANICO
Con el objeto de evaluar su bioaccesibilidad, ocho muestras de arroz fueron sometidas a una digestion gastrointestinal in vitro. Las concentraciones de AsT de la fraccion soluble de los arroces crudos variaron entre 0,190 y 0,442 µg/gps (media: 0,309 ± 0,085 µg/g ps). Un alto porcentaje del As total (64%-98%) se solubilizaria tras la digestion gastrointestinal y se encontraria disponible para ser absorbido por el epitelio intestinal. Las concentraciones de AsI oscilaron entre 0,055y 0,122 µg/ gps (media: 0,080 ± 0,023 µg/ gps), siendo bioaccesible entre el 70% y el 90% del AsI. La unica especie inorganica presente fue el As(+V), siendo el acido dimetilarsinico (DMA) la especie mayoritaria cuyas concentraciones oscilaron entre 0,157 y 0,320 µg/g ps ^(93)(94).
La bioaccesibilidad del As de los alimentos preparados de la region de Taco Pozo fue superior al 50%, por lo que una elevada cantidad de As queda disponible para su absorcion intestinal, con lo cual es importante que estos se consideren al momento de efectuar evaluaciones de la exposicion de poblaciones de zonas de HACRE ^(5)(96). En Pastos Chicos (As en el agua 700 a 800 µg /L) el AsT en alimentos se hallo entre 20 y 1920 µg /kg ph, correspondiendo al AsI entre el 82 y el 115%. La fraccion bioaccesible de AsI fue del 63 ± 9% del AsT en los alimentos solidos. La ingesta diaria estimada (TDI) de AsI considerando la ingesta de agua y alimentos excede la ISTP 15 veces ⁽²¹⁾. Los estudios descritos proporcionan evidencia cientifica que apoya la necesidad de una intervencion rapida, al igual que en el caso de algunas zonas endemicas de As en Asia, para reducir la exposicion de las poblaciones afectadas tanto adultas como infantiles. Con el objeto de reducir el riesgo de la exposicion al As y evaluar en forma precisa dicha exposicion, es necesario prestar mas atencion a la contaminacion por As de los alimentos ^{(5)(9)(21)(95-97)(102)}.

Biomarcadores de exposición

Los biomarcadores utilizados para la evaluacion de la exposicion al As, por todas las fuentes, son su concentracion en la orina, el cabello y las unas ^(103)(104), siendo el biomarcador mas usado el As total urinario de acuerdo a lo que senala el Comite Mixto de Expertos en Aditivos Alimentarios (FAO /OMSJECFA)⁽¹⁰⁵⁾. En Argentina se han evaluado los niveles de As en muestras de pelo de individuos de zonas de HACRE los cuales presentaron un valor medio de 4,2 µg As/g (rango: 0,4 a 20,0 µg/g) comparadas con muestras de poblacion no-expuesta, con niveles de As desde 0,09 a 0,28 µg/g ⁽⁸²⁾. Un reciente trabajo realizado en cabello analizo 20 muestras provenientes de Almirante Brown, Chaco, con As en aguas de bebida entre 50-900 µg/L. Se determinaron diferentes especies del As por micro-Fluorescencia de Rayos-X, radiacion de Sincrotron (SR-µXRF) y energia alrededor del borde Ká del As (XANES), encontrandose las especies As(+III), As(+V) y DMA(+V). Las concentraciones de As Total en µg/g correspondientes a medias, mediana, minima y maxima fueron 8,4; 5,8; 0,1 y 30,2 respectivamente ⁽¹⁰⁶⁾ indicando alta exposicion. Evaluando poblacion de la provincia de Salta, en San Antonio de los Cobres con contenidos de As en aguas de 200 µg/L, Vather et al. ⁽⁹⁸⁾, encontraron niveles medios de AsI urinario entre 14 y 256 µg/L y de As total entre 18 y 258 µg/L, concluyendo los autores que el AsI fue la principal especie arsenical ingerida por la poblacion. Varios estudios epidemiologicos se valieron del As urinario como marcador de la exposicion a este elemento ^{(5)(76)(82)(107)}. Por exposicion cronica el As urinario (AsU) llega a un valor estacionario el cual se correlaciona con la concentracion de As en el agua de bebida. Asociado a esto, la facilidad de recoleccion de una muestra no invasiva hace que el AsU resulte conveniente como marcador de exposicion. En Argentina en la region chaquena, se llegaron a encontrar orinas humanas con un contenido de As de casi 4000 µg/g creatinina ^{(5)(76)(107)(108)}.
Las concentraciones de As en las aguas de bebida se correlacionaron con los niveles de excrecion del AsI urinarios de una poblacion de un area de baja exposicion 11-335 µg/g creatinina, y de otra con alta exposicion 68- 3918 µg/g creatinina (coeficiente de correlacion r= 0,86; n = 65; 99% confianza) ⁽⁹⁶⁾. Se evaluaron 650 personas de 19 localidades de las provincias de Santiago del Estero y Chaco expuestas a As en las aguas de bebida (192 muestras; As entre 1,7 a 2055 µg/L). Mas del 80% de la poblacion estuvo expuesta al As, evaluada mediante el AsU (> 5000 µg/g creat), superando el nivel de la reportada en Latinoamerica y siendo comparable a la descripta en otras regiones endemicas de hidroarsenicismo en el mundo ⁽¹⁰⁸⁾.

Variabilidad del perfil metabólico del arsénico urinario, polimorfismos y susceptibilidad Perfil metabólico del arsénico urinario y polimorfismos enzimáticos

PERFIL METABOLICO DEL ARSENICO URINARIO
Los metabolitos urinarios del As, el As inorganico (AsI) (As+III y As+V), el acido metilarsonico (MMA) y el acido dimetilarsinico (DMA), y sus proporciones estan relacionadas con los efectos adversos para la salud por la exposicion cronica al As. Estos porcentajes de eliminacion presentan variaciones en la poblacion humana expuesta y hay evidencias de que varios factores lo afectan. El perfil de excrecion urinarios de los metabolitos (%AsI, %MMA y %DMA) presenta variaciones geneticas de acuerdo a los patrones de metilacion dentro de familias, donde solo el 30% de las diferencias metabolicas (medida por la relacion MMA:DMA) puede explicarse por factores como el nivel de exposicion, el tabaquismo, el sexo, el polimorfismo genetico, la etnia y otros ^{(37)(109-115)}.

POLIMORFISMOS ENZIMATICOS Y SUSCEPTIBILIDAD
Los resultados encontrados sobre polimorfismo en pobladores de San Antonio de los Cobres (expuestos a aguas con As aprox. 200 µg/L), indican que el polimorfismo de la 3 metilarsenico-transferasa AS3MT, y posiblemente de la glutation-S-transferasa-M1 (GSTM1), glutation-S-transferasa-T1 (GSTT1), metiltetrahidrofolato homocisteina metil-transferasa (MTR) y metilentetrahidrofolato- reductasa (MTHFR), serian responsables en gran parte de las variaciones interindividuales observadas en el metabolismo del As, en el perfil de excresion y en la variabilidad de la susceptibilidad que presenta la poblacion de zonas de hidroarsenicismo ⁽¹¹²⁾.
El mismo grupo de investigadores ya habian encontrado que la eficiencia de la metilacion del As, en la misma poblacion estudiada, es estable en el tiempo y no encontraron diferencias en los niveles de excrecion de los metabolitos en un mismo individuo dentro del mismo dia ⁽¹¹⁶⁾. El perfil de metilacion del As urinario y el polimorfismo genetico de la metilentetrahidrofolato-reductasa (MTHFR) y glutation-S-transferasa (GST) fue investigada en 10 sujetos de San Antonio de los Cobres, zona de HACRE en Salta. Se encontro que la poblacion con la variante alelica TT/AA de la MTHFR 677/1298 excreta una proporcion significativa mas alta del AsI y una menor proporcion de DMA. Las mujeres con el genotipo nulo de la GSTM1 eliminan una proporcion significativa mayor de MMA (de mayor riego toxicologico) que las que poseen el genotipo activo. Los autores no encontraron asociacion entre el polimorfismo de la GSTT1 y la metilacion del As pero si encontraron evidencia que indica que la MTHFR y la GSTM1 estan involucradas en el metabolismo del As en humanos y que el polimorfismo en los genes que codifican estas enzimas puede jugar un importante rol en la susceptibilidad para la toxicidad del As ^{(113) (114)}. Los autores senalan que en la poblacion estudiada, los portadores del genotipo activo GSTM1 (glutation S-transferasa) presentan una disminucion del % MMA urinario mientras que en los que presentan el genotipo nulo, se observa un incremento significativo del % MMA y disminucion del % DMA equivalente a un aumento de la susceptibilidad a que se desarrolle la patologia propia del As. Respecto al polimorfismo de la GSTT1, Steinmaus et al. ^(113)(114) estiman que no parece estar asociado con las variaciones de los porcentajes de los productos metabolicos del As (perfil metabolico). Otro polimorfismo que afecta el perfil de excrecion urinaria de los metabolitos del As es el de la enzima metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR), cuya variante alelica MTHFR 222Val se ha asociado con baja actividad enzimatica y altos niveles de homocisteina plasmaticos lo cual disminuye la relacion DMA/MMA con el consiguiente aumento de la susceptibilidad de enfermar ^(112)(114). Resultados similares en la poblacion expuesta estudiada antes mencionada se observaron respecto a la metil-transferasa (MTR) y en menor grado con la colina dehidrogenasa (CHDH) y la metiltransferasa reductasa (MTRR) ^(112)(117).
Metabolitos de As en orina fueron evaluados en 45 casos de cancer de pulmon de zonas de Cordoba expuestos al As y 75 controles no expuestos ⁽¹¹⁸⁾. La media del % de MMA fue mayor en los casos que en los controles (17,5% frente a 14,3%, p=0,01). Estos resultados indican que los riesgos de cancer de pulmon podrian ser mas altos en aquellos con un alto % de MMA urinario y que tambien son portadores de las variantes alelicas rs234709 y rs4920037 de la cistationina-beta-sintasa (CBS). Este estudio es el primero en reportar una asociacion entre las diferencias individuales en el metabolismo del As y el cancer de pulmon, la principal causa de mortalidad relacionada con el As. Estos resultados se suman a la creciente evidencia de que la variacion en el metabolismo del As juega un papel importante en la susceptibilidad de enfermar por la exposicion al As ⁽¹¹⁸⁾.

POLIMORFISMOS DE LA AS (+III) METILTRANSFERASA (AS3MT)
El genotipo de la AS3MT es probablemente un factor que predispone a una mayor susceptibilidad para la toxicidad del As, por lo cual la distribucion alelica de los polimorfismos de la AS3MT deberia ser tomado en cuenta en las evaluaciones de riesgo. Los polimorfismos de la AS3MT predicen significativamente el metabolismo del As, lo que sugiere que una alteracion polimorfica de la AS3MT afectara el perfil metabolico del As y puede estar presente en cualquier poblacion del mundo. Los polimorfismos de la AS3MT ligados a la eficiencia de la metilacion se asociaron con una menor expresion del gen AS3MT. La evaluacion de los polimorfismos es de importancia para la evaluacion de riesgos de la exposicion al As, debido a que una baja eficiencia de la metilacion se relaciona con un mayor riesgo de cancer ^(119)(120).
Se ha demostrado que las variaciones en el gen de la As3MT son las que mas influencian el balance de metabolitos urinarios. Engstrom et al. ⁽¹¹²⁾ han identificado en una poblacion de San Antonio de los Cobres, variantes alelicas asociadas con bajos porcentajes de MMA y altos de DMA que conducen a una relacion mas alta para la segunda etapa de metilacion (conversion de MMA en DMA), lo cual disminuye el riesgo del desarrollo del cancer tipico de este elemento. Esta situacion no es igual para toda la poblacion expuesta cronicamente al As en Argentina, ya que estudiando otras regiones del norte argentino (Taco Pozo) con concentraciones de As en aguas de bebida similares, y donde se han estudiado las mismas variantes alelicas en el gen de la As3MT, se han observado excreciones de MMA muy elevadas y bajas concentraciones de DMA ⁽⁵⁾. Es posible que en ciertas comunidades se hayan desarrollado mecanismos de proteccion mediante variantes polimorficas, u otras, resultado de una adaptacion a las adversas condiciones ambientales, mientras que en otras, con probablemente mayor movilidad poblacional, no permanezcan el tiempo suficiente como para que esto ocurra o que participen otros factores no investigados. Otro reporte en el cual se estudiaron 202 mujeres del norte argentino, expuestas y no expuestas al As en el agua de bebida (3,5−200 µg/L) indica que se hallo que el As urinario (suma de los metabolitos) estaba positivamente asociado a la longitud relativa del telomero en sangre y que los habitantes con fracciones medias de AsI y MMA mas altas, mostraron un aumento significativo de la longitud del telomero con el aumento del As urinario, respecto a las que presentaban una media mas baja. Los hallazgos de este estudio sugieren que parte de la carcinogenicidad del As puede ser a traves de la ampliacion lapso de vida de las celulas premalignas por el alargamiento de los telomeros. Los autores ⁽¹²¹⁾ senalan ademas, que las portadoras del haplotipo AS3MT que metabolizan al As en forma mas lenta (metabolismo mas toxico), mostraron asociaciones positivas mas fuertes entre la exposicion al As y la longitud de los telomeros, en comparacion con los no portadores (interaccion arsenico urinario y haplotipo p=0,025) y concluyen que el As en el agua potable influye en la longitud de los telomeros, ya que un metabolismo mas rapido (genera menor toxicidad) y disminuye la elongacion del telomero relacionado con el As. Esto puede ser un mecanismo para el desarrollo carcinogenico del As ⁽¹²¹⁾.

POLIMORFISMOS DE LA AS (+III) METILTRANSFERASA (AS3MT), GENOTIPO Y ETNIA
La influencia del nivel de exposicion al As sobre el metabolismo humano se estudio en residentes del Chaco y Santiago del Estero. El amplio rango de valores de AsUde 18 a 4103 µg /g de creatinina) se correlaciono positivamente (Rs = 0,38, p <0,0001) con el % de MMA urinario, y negativamente (Rs = -0,32, p<0,001) con el porcentaje de DMA urinario. Cuanto mas elevada la exposicion, mayor fue el %MMA y menor el de DMA urinarios, con lo cual es mayor el riesgo de enfermedad de estas poblaciones. La edad, el genero y la presencia del polimorfismo T860C tambien mostraron tener influencia sobre el metabolismo del As. La existencia de poblaciones con niveles de exposicion tan elevados aumenta, no linealmente sino exponencialmente, el riesgo de desarrollar las patologias relacionadas al As ⁽¹²²⁾.
Un trabajo reciente llevado a cabo por un grupo de investigadores locales, senala la influencia del nivel de exposicion del As sobre el perfil metabolico urinario (%AsI, %MMA y %DMA), en poblaciones cronicamente expuestas de la region Chaco-Pampeana, y como afecta la presencia del polimorfismo T860C en el gen que codifica la arsenito-metiltransferasa y la relacion con el genotipo [salvaje (WT) o heterocigoto (H)] de la poblacion estudiada. Los niveles de excrecion urinaria de As estuvieron comprendidos entre 18 mg/g a 4103 mg/g de creatinina. Se hallo ademas una clara influencia de la edad, sexo y nivel de exposicion ⁽¹²²⁾ la influencia de la presencia del polimorfismo T860C sobre el perfil metabolico del As ⁽¹²³⁾. La influencia del nivel de exposicion mostro diferencias entre individuos portadores de los genotipos tipo WT y el H. El perfil metabolico de individuos portadores del genotipo WT esta influenciado por el nivel de exposicion, mientras que los individuos con el genotipo H no lo estan. Los autores concluyen que el nivel de exposicion parece tener una influencia significativa en el perfil metabolico urinario (aumento del % MMA) de individuos portadores del genotipo WT. En contraste, los individuos que portan el genotipo H no modificarian el perfil de excrecion (% MMA) por el aumento del nivel de exposicion al As ⁽¹²²⁾.
Habitantes de San Antonio de los Cobres, en general son portadores de un haplotipo de la AS3MT relacionado con una reduccion del riesgo para la salud debido a la rapida excrecion del As y una menor eliminacion del metabolito monometilado (MMA). En la poblacion estudiada, se encontro una significativa alta frecuencia del haplotipo de la AS3MT comparado con diferentes grupos de indigenas. Aun cuando la estratificacion de la poblacion fue insuficiente (346 vs. 122), estos datos sugieren la posibilidad de que, durante miles de anos, haya ocurrido una seleccion natural para tolerar el estres ambiental al As aumentando la frecuencia de las variantes protectoras de la AS3MT. Los autores estiman que se necesitan mas estudios para confirmar esta hipotesis (124). La etnia puede jugar un papel clave y proporciona informacion relevante para poblaciones heterogeneas por lo cual se realizo un trabajo caracterizando un grupo de 70 ninos de escuelas rurales de las provincias del Chaco y Santiago del Estero que estuvieron expuestos a altos niveles de As. Los resultados demuestran que los linajes maternales amerindios estan presentes en el 100% de las muestras, mientras que el componente amerindio transmitido a traves de la linea paterna es menos del 10%. El analisis de correlacion demostro que el origen etnico y la proporcion de los metabolitos del AsU, MMA y DMA no estan asociados. Las diferencias metabolicas, serian parte de un proceso de adaptacion a las condiciones ambientales ⁽¹²⁵⁾.

ALTERACIONES DEL PERFIL METABOLICO Y SALUD INFANTIL
Varios estudios se centraron en los efectos del As y de sus metabolitos sobre la reproduccion en Argentina. Un importante estudio realizado en 11 mujeres embarazadas en el noroeste de Argentina, mostro que el As (200 µg /L en el agua potable) atraviesa facilmente la placenta lo cual planteo preocupacion por la exposicion fetal. Al final de la gestacion el 90% el AsU fue DMA en comparacion con el 70% en mujeres no embarazadas (p<0,001)⁽³⁹⁾. La metilacion del As esta aumentada durante el embarazo siendo el DMA la especie mayormente transferida el feto ^{(38)(39)(126)}.
Mediciones de As en leche materna indican que a alta exposicion (As en el agua de bebida ~200 µg/L), la concentracion en 10 muestras se encontro en baja concentracion (2,3 µg/kg ph) ⁽³⁹⁾. Estos hallazgos sugieren que las medidas de proteccion se producen durante el embarazo y despues del parto asegurando que no aparezcan efectos adversos para la salud infantil ^{(38) (39)}. En el mismo estudio fueron evaluadas 96 mujeres y ninos de dos pueblos en el norte de Argentina (Rosario de Lerma), uno con alto As en el agua de bebida (200 µg/L) y el otro con baja exposicion (0,65 µg As/L). Los ninos tuvieron un % de AsI urinario significativamente mas elevado que las mujeres (50%% vs. 32%) siendo ademas considerablemente mayores que los resultados obtenidos en otros grupos no expuestos estudiados (13% en ninos). De acuerdo a los autores, esto indicaria que los ninos serian menos sensibles que los adultos a la toxicidad inducida por el As ya que los metabolitos metilados se unen menos a los constituyentes de los tejidos que el AsI. En los ninos, el % de AsI en la orina disminuyo, mientras que el % deDMA aumento, indicando esto una induccion de la metilacion con el aumento de la exposicion actuando asi como mecanismo de proteccion.

Biomarcadores de efecto, genotoxicidad y daño al DNA

A pesar del conocimiento del efecto genotoxico y carcinogenetico del As en la poblacion humana, son pocos los trabajos publicados en Argentina, pero sus resultados ponen de manifiesto sus deletereos efectos. Un aumento significativo del intercambio de cromatidas hermanas fue descripto en poblacion argentina que consumia agua con As en una concentracion de 130 µg/L ⁽¹²⁷⁾. Otro trabajo senala que los resultados de pruebas de genotoxicidad en individuos de Santiago del Estero expuestos a As, donde las concentraciones de As en el agua de bebida fueron elevadas, presentaron aumento en el indice mitotico, un incremento en la inestabilidad cromosomica evaluado por el test de intercambio de cromatidas hermanas, observandose modificaciones en el indice de replicacion, obtenido por mediciones de la cinetica de proliferacion celular, y un incremento en la frecuencia de micronucleos, evidenciando el efecto de aneunogenicidad y/oclastogenicidad del As ^(10)(11).
Muestras de orina y sangre fueron recolectadas de una poblacion de la provincia de Santiago del Estero evaluandose en las primeras el contenido de AsU como marcador de exposicion y el dano producido al ADN mediante el ensayo de electroforesis de celulas unicas (test del cometa) en sangre como indice de genotoxicidad. De la poblacion total estudiada (n=65), el 41,54% fueron ninos. El 57% de la poblacion infantil presento valores de AsU superiores al valor maximo de referencia (hasta 40 µg/g creatinina) con un valor maximo de 3918,1 µg/g creatinina. La evaluacion genotoxica en sangre revelo que los ninos expuestos a elevados niveles de As presentaron un porcentaje de celulas con alto dano al ADN significativamente mayor comparado con aquellos con AsU menores al valor de referencia (32,79 ± 3,32 % vs. 9,77 ± 6,59%; p<0,001) ^(5)(108).
Ademas se hallo correlacion entre el porcentaje de dano al ADN (test cometa) y la excrecion urinaria de la poblacion con alta y baja exposicion (r= 0,66 p<0,005) ⁽¹⁰⁸⁾. Bartolotta et al. ⁽¹²⁹⁾ determinaron el potencial riesgo genotoxico asociado con la exposicion ambiental a As inorganico a traves del agua potable, evaluando la frecuencia de micronucleos (MN) en celulas bucales exfoliativas en poblaciones rurales de Santiago del Estero y en poblaciones urbanas de Buenos Aires. El grupo expuesto en Santiago del Estero (en las localidades La Firmeza y Santos Lugares) mostro un aumento significativo en la frecuencia de MN en las celulas en comparacion con los controles no expuestos (Monte Quemado y Urutau) (p=0,0005) y en los grupos de Buenos Aires, los individuos de Navarro (grupo expuesto) mostro una diferencia significativa en comparacion con los controles provenientes de la Ciudad Autonoma de Buenos Aires (p=0,0002).
En otras publicaciones sobre investigaciones realizadas tambien en residentes de Santiago del Estero, se determino el nivel de exposicion mediante el contenido de As en muestras de orina (n=32) de una region de hidroarsenicismo y sobre muestras de descamacion bucal se valoro la frecuencia de MN. Los resultados fueron comparados con la frecuencia de MN en personas no-expuestas al As (n=8) resultando que los pobladores de la region endemica tuvieron una elevada exposicion al AsI (AsU=1665 µg/g creat., rango 224-3684), significativamente diferente (p<0,0001) a la de los pobladores no expuestos (AsU=15 µg/g creat., rango 8-25) y que la frecuencia de MN fue superior (p<0,01) en la poblacion expuesta (valor medio: 4,1±0,5 MN/1000 celulas vs. no expuestos: 2,1±0,7 MN/1000 celulas). Ademas se observo una reduccion de celulas micronucleadas a niveles de exposicion muy elevados (> 1000 µg/L en el agua de bebida), posiblemente por la iniciacion de procesos apoptoticos debido a la alta toxicidad del As ^(5)(107).

Relación entre exposición al As y desarrollo de cáncer y de otras patologías no-carcinógenas y evaluaciones del riesgo carcinógeno

RELACION EXPOSICION AL ARSENICO, DESARROLLO DE CANCER Y EVALUACIONES DEL RIESGO CARCINOGENO
Desde la decada del 90, investigaciones realizadas en Argentina y en otros paises, han demostrado los efectos carcinogenos por la exposicion al As. Aunque gran parte de los hallazgos se basaron en estudios retrospectivos de casos y controles o estudios ecologicos que carecian de los datos individuales de exposicion, se encontro consistente asociacion entre exposiciones a altas concentraciones de As en el agua de bebida y el riesgo de cancer ^{(129) (130)}.
Se encontro alta mortalidad por cancer de vejiga, pulmon y rinon asociado a exposicion arsenical en el agua de bebida en la provincia de Cordoba ^{(129) (131)}. Un estudio de caso se llevo a cabo en Argentina y Chile, en el cual se examinaron alteraciones cromosomicas en casos de tumores de vejiga en 123 individuos expuestos al As en el agua de bebida. Los tumores de vejiga en los individuos con niveles mas altos de exposicion al As mostraron mayores niveles de inestabilidad cromosomica. La mayoria de las alteraciones cromosomicas asociadas con la exposicion al As tambien se asociaron con el estadio y el grado de avance tumoral, aumentando la posibilidad de que los tumores de vejiga de los sujetos expuestos al As se comporten mas agresivamente que los tumores de individuos no expuestos ⁽¹³²⁾. Estudios realizados entre 1996 y 2000 en la provincia de Cordoba, senalan un aumento de la mortalidad por cancer de vejiga cuando las aguas de pozos estan contaminadas con concentraciones moderadas de As. Cuando los autores utilizaron el consumo de agua de pozo como medida de la exposicion, y una ventana de tiempo para el uso del agua de pozo de mas de 50 anos antes de la entrevista, se observo asociacion con un mayor riesgo de desarrollo de cancer de vejiga. Este estudio sugiere un menor riesgo de cancer de vejiga para el As que las previstas en otros estudios, pero se suma a la evidencia de que la latencia para los canceres de vejiga inducidos por el As puede ser mas largo de lo que se pensaba ⁽¹³³⁾.
Otro trabajo realizado en habitantes de San Antonio de los Cobres (114 expuestos y 114 no-expuestos) y residentes en EE.UU. (23 casos y 49 controles) evaluo los productos de metilacion del AsU, resultando que aquellos individuos expuestos al As que excretan una alta proporcion de MMA son mas susceptibles de desarrollar un cancer asociado a la exposicion arsenical ⁽¹¹⁹⁾. En una investigacion realizada en Cordoba se hallo elevada mortalidad de cancer de rinon, tanto en hombres como mujeres, expuestos a As en el agua (178 µg/L). Este estudio sugiere que el riesgo de cancer de rinon alcanzo su punto maximo alrededor de los 10 anos y se mantuvo elevado durante al menos 25 anos despues de cesada la exposicion a alto nivel de As en el agua de bebida. La ingesta de As aumenta el riesgo de canceres de pulmon y rinon pero no hallaron una clara asociacion entre exposicion al As y mortalidad por cancer de piel o higado ⁽¹³¹⁾. Varias investigaciones se han centrado en realizar evaluciones de riesgo a fin de evaluar el aumento de los riesgos del cancer de vejiga y otros canceres, y mas recientemente, la exploracion de la forma en que podria estar relacionada la exposicion con los marcadores de susceptibilidad como es el factor de crecimiento transformante-á (TGF-á) ⁽¹¹⁵⁾, o como el polimorfismo modifica el metabolismo ⁽¹³³⁾ y como aumentan las aberraciones cromosomicas y los micronucleos inducidos por la exposicion cronica al As ^{(5) (132)}.
La mortalidad promedio (defunciones/100.000 habitantes) por tumores carcinogenos en la Provincia de Buenos Aires fue mayor en los varones que en las mujeres: vias respiratorias (310 frente a 76), vias urinarias (44 frente a 11) y piel (21 frente a 11), respectivamente. Las concentraciones de As en aguas de bebida (n= 152) de 52 localidades de la provincia de Buenos Aires se ubicaron en un rango amplio, desde 0,3 hasta 187 µg/L, con una mediana de 40 µg/L. El 82% de las muestras presentaron niveles de As superiores al valor limite aceptable de 10 µg/L, y mas de la mitad de ellas provenian de agua de red. Las zonas de mayor concentracion de As y pobreza, junto con la falta de agua de red, presentaron un riesgo relativo incrementado de 2 a 4 veces ⁽⁷⁶⁾. Tambien en el departamento Comandante Fernandez, de la Provincia del Chaco, Fernandez et al. ⁽⁵⁵⁾, realizaron una evaluacion del riesgo carcinogenico (R), obteniendo para el As un valor mayor a 1 caso cada 10.000 habitantes para el 82,2% de la poblacion y mayor a 1 caso cada 1.000.000 de habitantes para el 100% de la poblacion. Los resultados de la evaluacion de mas de 600 individuos de la 19 localidades de la llanura Chaquena, permitio evaluar el riesgo carcinogenico, resultando que mas del 50% de las localidades presentaron un coeficiente de peligrosidad mayor a 1 y un elevado riesgo carcinogenico en el 74% de las localidades. Es esperable un mayor numero de casos de cancer, debido a la exposicion al As, en los centros urbanos por ser los sitios mas densamente poblados. Estos resultados califican a la region como de urgencia ambiental y de salud publica ⁽⁷⁶⁾.
De 118 mediciones de arsenico en agua la poblacion rural de Maximo Paz, desde 2001 hasta 2005 inclusive, 29 exceden 0,050 mg/L, indicando que la poblacion esta expuesta a concentraciones de arsenico en el agua de bebida por encima de los limites recomendados. La dosis de exposicion calculada excede en tres veces la dosis de referencia de IRIS, que es 3x10-4 mg/kg/dia. La exposicion a esta dosis sugiere que 1,5 casos de cancer de piel pueden suceder cada 1000 habitantes ⁽⁶⁹⁾.

RELACION ENTRE LA EXPOSICION AL ARSENICO Y OTRAS PATOLOGIAS NO-CARCINOGENAS
En el departamento Comandante Fernandez de la Provincia del Chaco, Fernandez et al. ⁽⁵⁵⁾, realizaron una evaluacion del riesgo no-carcinogeno (HQ) en funcion a la exposicion arsenical y encontraron que fue mayor a 1 para el 93% de los residentes. De acuerdo a estos resultados la presencia de As en las aguas subterraneas destinadas al consumo humano, representan un alto riesgo para la salud de los pobladores que residen en la zona. Poco se ha investigado en la poblacion argentina expuesta cronicamente al As, la incidencia de otras patologias tales como la diabetes mellitus, cardiopatias, alteraciones vasculares o neuropatias sensorio-motoras, entre otras. Son necesarias investigaciones en residentes de Argentina a fin de evaluar la incidencia de estas otras patologias no bien conocidas como consecuencia de la exposicion arsenical.

RELACION EXPOSICION AL ARSENICO, EMBARAZO Y NEONATOS
Los recien nacidos son mas sensibles a los efectos deletereos del As. Si sus madres han estado expuestas al As durante la etapa gestacional, son inevitables en los neonatos ciertas alteraciones como trastornos cardiacos irreversibles, conductuales, cognitivos y discapacidades motoras. Ademas, la exposicion arsenical induce estres oxidativo, disminucion de la produccion de ATP, provocando inmadurez estructural y funcional de las celulas nerviosas, lo que lleva a un desarrollo del cerebro inadecuado o a una alteracion del comportamiento ⁽¹³⁴⁾. Son escasos los trabajos sobre estos efectos en poblacion humana argentina. La exposicion durante el embarazo ha provocado efectos adversos sobre la reproduccion en las madres y trastornos en el desarrollo cognitivo de los ninos estudiados ^(126)(135). Estudios recientes han examinado los posibles mecanismos de toxicidad que provocan efectos adversos para la salud, incluyendo la genotoxicidad, el estres oxidativo y la reparacion del dano ^{(107)(108)(112)(117)(136)(137)}.

Conclusiones

Es evidente la amplia informacion existente en Argentina sobre la identificacion de regiones con hidroarsenicismo y de las concentraciones de las fuentes de aguas para el consumo humano. Ademas del problema de la ingesta de aguas arsenicales, ha cobrado importancia el aporte de los alimentos a la ingesta total, especialmente cuando estos son preparados con aguas contaminadas, y la importante bioaccesibilidad del As inorganico presente en estos alimentos de acuerdo a los datos existentes. Una serie de estudios realizados en America Latina no solo han ayudado a vincular la exposicion al As y los efectos adversos sobre la salud, sino tambien explorando los mecanismos de la aparicion de enfermedades subyacentes y las susceptibilidades individuales.
Los abundantes estudios realizados en poblacion humana residente en el pais, han permitido contar con herramientas para evaluar los factores que afectan la suceptibilidad a enfermar tales como biomarcadores, polimorfismos, geno y fenotipos, niveles de exposicion, entre otros, como consecuencia a la ingesta cronica de arsenico. Asimismo se desprenden de esta revision los aportes de nuevos indicadores y bioindicadores que permitiran evaluar las variables que afectan la toxicidad del As en los seres humanos, a fin de estimar adecuadamente el impacto sobre la salud y ayudar a prevenir la patologia propia de este toxico. No cabe duda de la alta exposicion al As y del alto riesgo de desarrollar cancer, u otras enfermedades, de las poblaciones argentinas de zonas de HACRE, lo que ha quedado demostrado por los trabajos aqui citados. Urge abastecer de agua segura a los habitantes de estas regiones.
Toda la informacion recabada no hace mas que calificar a las regiones de HACRE en Argentina como de urgencia ambiental y senalar la gravedad del problema de salud publica, lo cual requiere una definitiva solucion.

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Recibido: 25 de agosto de 2014
Aceptado: 9 de enero de 2015