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Acta bioquímica clínica latinoamericana

Print version ISSN 0325-2957

Acta bioquím. clín. latinoam. vol.49 no.4 La Plata Dec. 2015

 

BIOQUÍMICA CLÍNICA

Ejercicio y redes fisiológicas y bioquímicas en la hipertensión

Exercise training and functional networks of physiological and biochemical variables in hipertensión

Treinamento físico e redes funcionais de variáveis bioquímicas fisiológicas em hipertensão

 

Olga Alicia Nieto-Cárdenas1, Mélida del Pilar Zárate2, Patricia Landázuri3

1 Médica. Doctora en Ciencias Biomédicas. Facultad de Ciencias de la Salud; Universidad del Quindío.
2 Licenciada en Biología y Educación Ambiental. Facultad de Ciencias de la Salud; Universidad del Quindío.
3 Licenciada en Biología-Química. Doctora en Ciencias Biológicas. Facultad de Ciencias de la Salud; Universidad del Quindío. Colombia.

CORRESPONDENCIA DRA. PATRICIA LANDAZURI Kra 15 # 12N ARMENIA, Colombia. E-mail: plandazu@uniquindio.edu.co Telefono y fax 57 6 7539305


Resumen

El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto del ejercicio sobre varios biomarcadores. Por primera vez se investigaron los cambios causados por el ejercicio en algunas variables bioquímicas y fisiológicas utilizando un análisis estructural. Los pacientes hipertensos fueron divididos en grupo de ejercicio (EXG) y grupo de no ejercicio (NoEXG). Se determinaron el perfil lipídico, subpoblacionesde HDL, apoAI, MMP-2 y MMP-9, al inicio del estudio y después de 8 semanas de intervención. Los datos muestran una variación significativa relacionada con el ejercicio en HDL3 (p=0,0236) y la presión sistólica (p=0,0448). También muestran que antes de hacer ejercicio las variables bioquímicas y fisiológicas estaban compartimentalizadas e independientes, mientras que después del ejercicio se establecieron relaciones entre ellas. Este estudio demuestra que un programa de entrenamiento regula la presión arterial y las HDL3, HDL2 y MMP-2. Pero la principal conclusión es que el ejercicio físico es eficaz en la generación o restauración de la red de relaciones entre las variables fisiológicas y las variables bioquímicas tales como presión sanguínea MMP-2, MMP-9, apoA-I, HDL2 y HDL3.

Palabras clave: Ejercicio; Hipertensión; Metaloproteinasas; Matriz extracelular; Subpoblaciones de HDL.

Summary

The aim of this study was to evaluate the effect of exercise on several biomarkers. For the first time, the changes caused by exercise training in physiological relationships were investigated using structural analysis. Hypertensive patients were divided into exercise group (EXG) and not exercise group (NEXG)). Lipid profile, HDL subpopulations, apoAI, MMP-2 and MMP-9 were assessed at baseline and after 8 weeks of intervention. Data show a significant exercise-related variation in HDL3 (p=0.0236) and SBP (p=0.0448). The results showed that, before exercise, biochemical and physiological variables were compartmentalized and independent; while after exercise these  variables were able to establish relationships. This study demonstrates that an exercise training program significantly reduces systemic BP and HDL3 and increases HDL2 and MMP-2. But the main finding is that physical exercise is effective in generating or restoring a network of relationships between physiological variables loke BP and biochemical variables like MMP-2, MMP9, apoA-I, HDL2 and HDL3.

Keywords: Exercise; Hypertension; Metalloproteinases; Extracellular matrix; HDL subpopulations.

Resumo

O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do exercício físico sobre vários biomarcadores. Pela primeira vez, as alterações causadas pelo exercício físico em algumas variáveis bioquímicas e fisiológicas foram investigadas através de uma análise estrutural. Os pacientes hipertensosforam divididos em grupo de exercício (EXG) e grupo de não-exercício (NãoEXG). Perfil lipídico, subpopulações de HDL, apoAI, MMP-2 e MMP-9, foram determinados no início do estudo e após oito (8) semanasde intervenção. Os dados mostram uma variação significativa associada ao exercício em HDL3 (p=0,0236) e pressão sistólica (p=0,0448). Mostram, também, que antes de fazer exercício, variáveis bioquímicas e fisiológicas estavam compartimentadas e independentes, ao passo que após o exercício foram estabelecidas relações entre elas. Este estudo demonstra que um programa de treinamento regula a pressão arterial e HDL3, HDL2 e MMP-2. Mas a principal conclusão é que o exercício físico é eficaz gerando ou restaurando a rede de relações entre variáveis fisiológicas e bioquímicas, tais como a pressão sanguínea MMP-2, MMP-9, apo AI, HDL2 e HDL3.

Palavras-chave: Exercício; Hipertensão; Metaloproteinases; Atriz extracelular; Subpopulações de HDL.


 

Introducción

La hipertension arterial (HA) es considerada el mas importante factor de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) en el mundo y esta asociada con un dano progresivo de organos y con enfermedad arterial coronaria (1) (2). Las metaloproteinasas de la matriz extracelular (MMP) son una familia de endoproteasas que pueden romper varios componentes de la matriz extracelular (MEC); las MMP son responsables de la remodelacion, degradacion y acumulo de productos en la MEC en los organos blanco durante el desarrollo de la enfermedad hipertensiva (3)(4). Algunas MMP tienen particular relevancia en la remodelacion miocardica y vascular en HA y ECV (3-5). Los datos muestran que la MMP-9 tiene potentes propiedades aterogenicas, mientras que la MMP-2 tiene propiedades prohomeostaticas (6-7). La MMP-9 esta involucrada en la enfermedad coronaria porque degrada componentes de la capa fibrosa y causa desestabilizacion de la placa ateroesclerotica (8)(9). La asociacion entre enfermedad coronaria, hipertension y aumento de los niveles sericos de MMP-9 ha sido establecida (10); pero, la funcion de la MMP-2 en la enfermedad coronaria es controversial; sin embargo, esta metaloproteinasa esta presente en condiciones patologicas que requieren remodelacion y restauracion de la MEC y de la homeostasis de los cardiomiocitos (9)(10) y ademas juega un rol clave en las fases de recuperacion del infarto del miocardio. Varios estudios muestran a las lipoproteinas de alta densidad (HDL) como un poderoso predictor epidemiologico de riesgo cardiovascular (RCV). Las HDL incluyen un grupo heterogeneo de subpoblaciones de lipoproteinas (11), que proveen informacion adicional con respecto al RCV (12-14). El mayor componente de las HDL es la apoA-I. Algunos estudios muestran que las MMP-1-3-7 y 12, pero no la MMP-9, pueden degradar la apoA-I de las HDL3 y bloquear el eflujo del colesterol en los macrofagos humanos in vitro (14)(15).
De otro lado, la evidencia ha mostrado que las personas que realizan ejercicio en forma regular tienen menor riesgo de HA, y que el ejercicio disminuye la presion en pacientes hipertensos (16). Ademas, el ejercicio constante mejora algunas de las funciones cardiacas: en efecto, el ejercicio tiene acciones “pleiotropicas” en el sistema cardiovascular (17)(18); sin embargo, los factores responsables de los efectos beneficos del ejercicio aun no se han aclarado. Por lo anterior, el presente estudio fue disenado para evaluar el efecto del ejercicio en biomarcadores como MMP-2, MMP-9, subpoblaciones de HDL y apoA-I. Por primera vez, se investigaron los cambios causados por el ejercicio in las relaciones fisiologicas y bioquimicas utilizando el analisis estructural.

Materiales y Métodos

POBLACIÓN
El estudio incluyo 160 sujetos de investigacion con diagnostico de hipertension esencial, (basado en 3 mediciones de presion arterial mayor 140/90 mmHg), que fueron seleccionados aleatoriamente de la base de datos de RCV de la empresa prestadora de servicios de salud de primer nivel de atencion (RedSalud-Armenia). La Figura 1 ilustra el flujograma de seleccion y participacion de los individuos en el estudio. La elegibilidad de los mismos fue determinada en la visita inicial. Todos las personas seleccionadas continuaron tomando sus medicamentos durante los 4 meses del estudio. Los pacientes con historia clinica de enfermedad coronaria, artrosis y enfermedades cronicas (como cancer, diabetes y enfermedades autoinmunes) fueron excluidos del estudio, al igual que quienes usaban corticoides y tetraciclinas. Los sujetos firmaron el consentimiento informado. Este estudio fue aprobado por el Comite de Etica de la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad del Quindio, Colombia. Todos los procedimientos estuvieron de acuerdo con los principios de la Declaracion de Helsinki.


Figura 1
. Diagrama de flujo para la selección y participacion de los pacientes hipertensos en el estudio.
EXCG = gurpo de ejercicio; No EXCG=grupo de no ejercicio.

PROGRAMA DE INTERVENCIÓN
Consistio en un programa de ejercicio durante 8 semanas. Los sujetos en estudio fueron asignados a un grupo de ejercicio (EXG, n=70) o a un grupo de no ejercicio (NoEXG, n=90) y aportaron una muestra de sangre al comienzo y al finalizar. Cada participante escogio voluntariamente en que grupo estar.

PROTOLOCO DE EJERCICIO FÍSICO
Las personas del grupo de ejercicio se sometieron a un programa de entrenamiento de acuerdo con los siguientes criterios: cada sesion comenzo con 10 minutos de calentamiento, seguidos de 30 minutos de ejercicio aerobico, 10 minutos de estiramiento de todos los segmentos corporales y una corta charla de manejo del RCV. El entrenador superviso todas las actividades. El protocolo de ejercicio incluyo una sesion por 3 dias de la semana, durante un periodo de 8 semanas. La intensidad del ejercicio fue de 60-70% sobre la frecuencia cardiaca maxima. La meta fue completar 150 minutos de ejercicio semanal controlado de moderada intensidad. Los participantes del grupo NoEXG fueron aconsejados para mantener sus actividades habituales durante el estudio, pero tambien recibieron la educacion sobre el manejo de la hipertension durante cada entrevista.

VARIABLES CLÍNICAS
El mismo medico tomo las medidas de las variables clinicas como peso, talla, perimetro abdominal, presion arterial, al comienzo y al final del estudio. El indice de masa corporal (IMC) se calculo con la formula de peso sobre talla al cuadrado (kg/m2). El perimetro abdominal se tomo en un punto medio entre el borde de la ultima costilla y la cresta iliaca. La presion arterial fue tomada dos veces, con la persona en reposo durante 15 minutos y un intervalo de 5 minutos entre las dos mediciones y se calculo el promedio para los analisis del estudio. Los medicamentos antihipertensivos no se cambiaron durante el estudio.

VARIABLES BIOQUÍMICAS
Medición de MMP-2, MMP-9, HDL2, HDL3, APOA-I y perfil lipídico La muestra de sangre se tomo despues de una noche de ayuno. Se pidio a las personas abstenerse de realizar ejercicio 48 horas antes de la toma de la muestra de sangre. Al final del estudio las muestras se obtuvieron 48 horas despues de terminar el ejercicio. Los niveles sericos de MMP-2 y MMP-9 se midieron por ELISA con el Quantikine Immunoassay (R&D Systems Inc., Minneapolis, MN, EE.UU.), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El perfil lipidico se determino en suero usando los valores de referencia segun el ATP III (19). El colesterol total, los trigliceridos y las HDL se midieron por metodos enzimaticos (Human Kits). Para los que tuvieron los trigliceridos por debajo de 400 mg/dL el colesterol LDL (LDL-c) se calculo con la ecuacion de Friedewald (20) y las VLDL = trigliceridos/5. Los niveles sericos de ApoA-I se midieron con la tecnica de nefelometria con anticuerpo especifico de acuerdo con el protocolo del fabricante (BindingSiteR). Las subpoblaciones de HDL se analizaron usando el metodo del precipitado de Gidez, et al. (21) modificado por Berglund, et al. (22). Brevemente, a un volumen de 1000 μL del sobrenadante obtenido en la cuantificacion de HDL total se le agrego un volumen de 100 μL de dextran sulfato (peso molecular de 50000; Genzyme, Cambridge, MA) para tener una concentracion de 0,09 mg/ mL. Se incubaron las muestras por 20 min a temperatura ambiente y se centrifugaron a 5000 rpm 4 °C por 30 min. En el sobrenadante se midieron las concentraciones de HLD3. Y la concentracion de HDL2 se calculo con la diferencia entre la HDL total menos la concentracion del HDL3. En cada ensayo se hicieron 2 mediciones y el promedio se utilizo para los analisis del estudio. Adicionalmente se hicieron controles en intervalos cada 20 muestras. El coeficiente de variacion fue menor de 10% para todos los ensayos. (MMP, perfil lipidico, ApoA-I y subpoblaciones de HDL).

ANÁLISIS ESTADÍSTICOS
Se llevo a cabo un estudio cuasi experimental y comunitario. La muestra se calculo con un error del 5%, con un nivel de confianza del 95%, basada en la prevalencia de hipertension en la poblacion general (20%) de acuerdo a la guia del Ministerio de Salud de Colombia (23). Los datos se presentan con promedio ± desviacion estandar. Las comparaciones de las muestras antes y despues del ejercicio se calcularon usando ANOVA. Un valor de p<0,05 se considero estadisticamente significativo. Se hizo un analisis bivariado para chequear el efecto del ejercicio en el cambio de las variables que mostraron una variacion significativa. Y un modelo de regresion logistica para ver el efecto del ejercicio en las variables que tuvieron variacion significativa, controlando las variables intervinientes. Con los resultados de la regresion multiple y la regresion logistica se llevo a cabo un analisis estructural con el software MicMac para identificar y analizar el poder y la dependencia de las variables y construir los diagramas. El analisis estadistico se hizo utilizando el programa Statgraphics Centurion (version 15).

Resultados

Un total de 266 personas hipertensas se incluyeron en el estudio. Sin embargo, solo 160 acudieron a la cita; de ellas, 90 escogieron voluntariamente el grupo de no ejercicio y 70 el grupo de ejercicio. El analisis final incluyo 125 personas, 35 en el grupo EXG y 90 en el grupo NoEXG (Figura 1). Las caracteristicas de los sujetos del estudio en la linea base estan descritas en la Tabla I.

Tabla I. Características generales de la población – Línea Base (n=160).

Despues de un periodo de dos meses de intervencion, algunas variables clinicas, como presion sistolica (PS) y presion diastolica (PD) y algunas variables bioquimicas (HDL-c) mejoraron en ambos grupos EXG y NoEXG (Tabla II).

Tabla II. Efecto del ejercicio en las variables clínicas y bioquímicas, en todos los sujetos de investigación.

Sin embargo, la presion arterial (PS y PD), disminuyo en ambos grupos; esta reduccion fue mayor en el grupo que hizo ejercicio (13 y 7 mmHg respectivamente), comparada con el grupo que no hizo ejercicio (10 y 5 mmHg respectivamente). Por otro lado, MMP-2, MMP-9 y la HDL2 tuvieron cambios significativos en ambos grupos EXG y NEXG, pero la HDL3 disminuyo significativamente en el EXG comparada con el NoEXG (p<0,05). Los cambios en la MMP-2 y la MMP-9 fueron dependientes del ejercicio solo en las personas que hicieron ejercicio de 150 minutos por semana (odds ratio, 95% CI, 1.96, 2,05), respectivamente (Tabla III).

Tabla III. Efecto del ejercicio en las subpoblaciones de HDL2 HDL3, MMP-2 y MMP-9, en todos los sujetos de investigación.

Como algunas variables cambiaron significativamente en ambos grupos, se llevo a cabo un analisis bivariado y una regresion logistica para establecer el efecto del ejercicio en esos cambios. El analisis bivariado mostro una influencia significativa en la variacion de la HDL3 (p=0,0236) y en la presion sistolica (p=0,0448) (Tabla IV).

Tabla IV. Efecto del ejercicio físico en las variables que tuvieron un cambio significativo.

Con los resultados de la regresion logistica se hizo un analisis de la relacion entre las variables incluidas en el estudio (Tabla V). Las Figuras 2A y 2B muestran las relaciones antes y despues del ejercicio. La direccion y dependencia que muestran las flechas fue determinada por analisis estructural.

Tabla V. Relaciones entre las variables antes y después de ejercicio.


Figura 2
. Relación y significancia de variables antes y después del ejercicio.

Discusión y Conclusiones

La hipertension es una enfermedad cardiovascular que se ha asociado con un aumento del riesgo de infarto y accidente cerebrovascular. Los beneficios del ejercicio en el manejo de la hipertension son bien conocidos e incluyen mejoria del gasto cardiaco, cambios positivos en la estructura de los vasos, aumento del indice arterial (un indice de la rigidez arterial que mide la onda reflejada en la aorta) y en general ha mostrado disminucion de los factores de riesgo cardiovascular (16)(24)(25). Sin embargo, los estudios en hipertension y ejercicio se han enfocado principalmente en la reduccion de la presion, la funcion vascular y el mejoramiento de la condicion fisica cardiovascular, pero pocos de ellos han comparado o evaluado la efectividad del ejercicio o la recuperacion de las relaciones entre las variables fisiologicas y bioquimicas en la hipertension. Este estudio encontro que el ejercicio reduce la presion sistolica y diastolica en ambos grupos. Sin embargo, la reduccion fue mayor en el grupo de ejercicio. El analisis estadistico mostro que en este grupo la disminucion de la presion sanguinea fue resultado del ejercicio. Hay varias explicaciones que soportan la disminucion de la presion arterial en el grupo de no ejercicio. La mas simple es que la participacion en el proyecto mejoro la adherencia al tratamiento; otras explicaciones estan basadas en el proceso de educacion y motivacion recibidas para la prevencion de factores de riesgo; pero la respuesta puede ser una combinacion de varias de ellas, como ha sido demostrado por varios autores (26-28).
De manera similar, en este estudio la concentracion de MMP cambio en ambos grupos: La MMP-2 aumento y la MMP-9 disminuyo, ambas significativamente. Varios estudios han mostrado que las MMP pueden modificarse en la hipertension, asi Zervoudaki, et al. (29), describen que la MMP-2 y MMP-9 aumentaron en respuesta al tratamiento con medicamentos antihipertensivos como el amlodipino, pero Onal, et al. mostraron que la MMP-9 disminuyo en pacientes hipertensos tratados con candesartan y lisinopril (4). En el presente estudio muchos pacientes fueron tratados con terapias similares, por lo tanto, los cambios en los dos grupos de nuevo pueden ser atribuidos a la adherencia al tratamiento y al programa de educacion; pero en el grupo de ejercicio el analisis estadistico mostro que el aumento de la MMP-2 fue resultado del ejercicio. Este ultimo resultado esta de acuerdo con el trabajo de Shiguemoto en ratas, quien demostro un aumento en la actividad de la MMP-2 en ratas cronicamente entrenadas; de igual forma encontro un descenso en la actividad de la metaloproteinasa en ratas ovariectomizadas sedentarias, comparadas con ratas sedentarias no ovariectomizadas (30).
Los resultados de este estudio tambien fueron consistentes con los hallazgos de Shon (31) y Kadoglu (32), quienes concluyeron que el ejercicio reduce la actividad de la MMP-9 en ratas y pacientes diabeticos respectivamente.
Adicionalmente en este estudio, el ejercicio aumento la subpoblacion HDL2 (31,92%, p<0,00008) y disminuyo la subpoblacion HDL3 (15,19%, p<0,00001), como fue publicado previamente (33). Es tentador especular que la reduccion de las HDL3 puede atribuirse a su transformacion en HDL2, debido al afecto protector del ejercicio, sin embargo, se necesita mas sustentacion. A este respecto, Thuahnai concluyo que las particulas grandes de HDL (posiblemente HDL2), promueven mejor el eflujo de colesterol desde las celulas vias receptor SRB1 que las subclases mas pequenas (34). Chei, et al, tambien concluyen que los niveles de colesterol de las pequenas HDL y las HDL medianas estan inversamente asociados con el riesgo de accidente cerebrovascular, mientras que las particulas de HDL grandes no se asociaron con este riesgo (35). Apoyadas en estas observaciones podria especularse que el ejercicio redujo el riesgo cardiovascular de los pacientes del estudio al aumentar las HDL2 y reducir las HDL3, pero de nuevo se requiere mas experimentacion y analisis .Como se relacionan los cambios encontrados en los niveles de MMP-2, MMP-9, HDL2, HDL3 y apoA-I con el ejercicio
Las MMP se han implicado en la progresion de la placa ateroesclerotica, de acuerdo con varios estudios (14)(15)(36-39); las MMP en su forma activa pueden contribuir a la migracion de las celulas musculares lisas con formacion de nueva intima y disrupcion de la placa (40). Algunos estudios como el Lindstedt (14) y Eberini (15) han mostrado que varios miembros de la familia de las MMP (MMP3, MMP7, MMP12) pueden degradar las HDL, especialmente la HDL3, reduciendo su habilidad para promover el eflujo de colesterol desde los macrófagos; esos mismos estudios muestran que la degradación de las subclases de HDL se basa en la hidrólisis de la apoA-I en su región amino terminal. El presente trabajo no tiene evidencia para atribuir la disminución significativa en HDL3 a la acción de MMP, pero esta es una posibilidad que puede ser considerada. Finalmente, el principal hallazgo de este estudio es que los resultados muestran una mejoría en la relación de las variables fisiológicas y bioquímicas en el grupo de ejercicio, comparado con el grupo de no ejercicio (Figura 2A).
Los diferentes modelos estadísticos (especialmente el análisis estructural) usados para analizar los datos de este estudio, indican que un programa de ejercicio físico es efectivo en la generación y restauración de una red de relaciones entre las variables fisiológicas (presión arterial) y bioquímicas (MMP-2, MMP-9, apoA-I, HDL2 y HDL3). En la Figura 2B, por ejemplo se observa una activa relación entre la apoA-I y la HDL. El incremento de la HDL2 y la disminución de las HDL3 influye en la disminución de la presión diastólica y ésta influye en el aumento de la MMP-2, mientras que algunas variables antropométricas como el perímetro abdominal influyen en la disminución de la MMP-9. En un estudio previo utilizando la misma metodología, Nieto, et al. demostraron que existe una relación e integración entre las variables bioquímicas y fisiológicas en individuos jóvenes, lo cual se muestra en la Figura 3 (41). Estos hallazgos y la comparación con resultados previos, sugieren que el ejercicio en personas hipertensas, restaura redes funcionales, entre las variables bioquímicas y fisiológicas y las lleva a estados comparables a los de personas jóvenes sin enfermedades identificadas.


Figura 3
. Relación entre las variables fisiológicas y bioquímicas en individuos jóvenes sin enfermedad demostrada.
IMC: Índice de masa corporal; PS: Presión sistólica, PD: Presión diastólica, CT: colesterol Total; TG: Triglicéridos, ApoA-I: apolipoproteína A-I, HDL2: Lipoproteínas de alta densidad subpoblación 2, HDL3: Lipoproteínas de alta densidad subpoblación 3, MMP-2: metaloproteinasa 2, MMP-9: metaloproteinasa 9. Modificado de Nieto y colaboradores (40).

Sin embargo, este trabajo tiene algunas limitaciones, siendo la principal la duración del estudio que podría explicar por qué no fue posible demostrar cambios en algunas variables. La elección voluntaria del grupo de ejercicio o no-ejercicio es otra limitación de este estudio, que no permite equilibrar número y características de los individuos en los grupos, lo cual fue compensado parcialmente con la selección aleatoria de los pacientes en una base de datos grande, lo cual es característico de un estudio con un diseño cuasi-experimental. El presente estudio refuerza el valor del ejercicio en personas hipertensas y demuestra que un programa de ejercicio reduce significativamente la presión sistólica y las HDL3 e incrementa las HDL2 y la MMP-2. Sin embargo, el principal hallazgo es que el ejercicio genera una significativa mejora en la relación entre variables fisiológicas y bioquímicas en el grupo de ejercicio, comparado con el grupo que no hizo ejercicio. La actividad física fue efectiva en la generación o restauración de una red de relaciones entre variables fisiológicas como la presión sistólica y bioquímicas como las MMP-2, MMP-9, apoA-I, HDL2 y HDL3.

CONFLICTOS DE INTERÉS

No existen conflictos de intereses en relacion con este articulo.

AGRADECIMIENTOS

Este estudio fue financiado por la Universidad del Quindio. Tambien los autores agradecen el apoyo para el analisis estadistico de los profesores Hernando Hurtado y Dolly Garcia.

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Recibido: 15 de noviembre de 2014
Aceptado: 31 de julio de 2015

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