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Acta bioquímica clínica latinoamericana

versión impresa ISSN 0325-2957

Acta bioquím. clín. latinoam. vol.49 no.4 La Plata dic. 2015

 

BIOQUÍMICA CLÍNICA

Inflamacion subclinica en diabetes tipo 1 infanto-juvenil

Subclinical inflammation in children and adolescents with type 1 diabetes

Inflamação subclínica em crianças e adolescentes com diabetes tipo 1

 

Adela Victoria Abregu1, Teresita del Rosario Carrizo2, Elba Irma Diaz2, Maria Susana Velarde2, Maria Cristina Fonio3, Maria Cristina Bazan4

1 Dra. en Bioquimica.
2 Bioquimica.
3 Bioquimica Especialista en Hematologia.
4 Dra. en Medicina.
Catedra de Practica Profesional, Facultad de Bioquimica, Quimica y Farmacia, Universidad Nacional de Tucuman. Balcarce 747 – San Miguel de Tucuman (4000). Argentina.

CORRESPONDENCIA DRA. ADELA VICTORIA ABREGÚ Pasaje Puerto Argentino 1368 SAN MIGUEL DE TUCUMÁN (4000) Tel: 0381-4241217- Fax: 0381-4310994 E-mail: vabregu@fbqf.unt.edu.ar/ 3814241217@arnet.com.ar


Resumen

En ninos y adolescentes con diabetes tipo 1 (DT1) puede aparecer precozmente un estado de inflamacion subclinica. El objetivo del trabajo fue determinar los niveles plasmaticos de moleculas proinflamatorias en una poblacion infanto-juvenil con DT1, sin evidencias clinicas de complicaciones vasculares y correlacionar estos parametros entre si y con el grado de control glucemico y tiempo de evolucion de la enfermedad. Se estudiaron 42 pacientes con DT1 (21M/21F), de 10 a 13 anos, que se compararon con un grupo control. Se evaluaron: recuento de leucocitos, formas solubles de E-selectina (sE-S) y molecula de adhesion celular vascular 1 (VCAM-1), mieloperoxidasa (MPO), TNF-á, Fibrinogeno (Fg) y uPCR. Los datos se expresaron como mediana y rango intercuartil. Los diabeticos presentaron niveles aumentados de: sE-S [108 (69-150) vs. 68 (52-86) ng/mL, p=0,003], VCAM-1 [785 (732-835) vs 712 (658-758) ng/mL, p=0,04], uPCR [1,00 (0,67-1,70) vs. 0,20 (0,18-0,87) mg/L, p=0,01]. No se observaron diferencias en las moleculas estudiadas segun el grado de control glucemico y tiempo de evolucion de la enfermedad. La uPCR se correlaciono con glucemia en ayunas, HbA1c, sE-S y VCAM1. Los niveles elevados de uPCR, sE-S y VCAM-1 sugieren un estado proinflamatorio asociado a activacion endotelial en ninos con DT1, potenciando el riesgo de enfermedad vascular.

Palabras clave: Diabetes; Inflamación subclínica; Moléculas de adhesión; uPCR; Riesgo cardiovascular.

Summary

In children and adolescents with type 1 diabetes (T1D), clinical manifestations of vascular complications are uncommon; however, endothelial disturbance and a pro-inflammatory state can emerge early. The objectives of this work were: I) to determine plasma levels of proinflammatory molecules in a  T1D pediatric population with no clinical evidence of vascular complications; II) to correlate these parameters with each other, and with glycemic control degree and disease duration. Forty-two patients with T1D (21 M/21W), aged 10 and 13 years and an evolution time not more than 6 years were compared with a control group. The biochemical parameters evaluated were: WBC, sE-S and VCAM-1, MPO, TNF-á, hsCRP and plasma Fg. Glycemic control was performed by determining fasting glucose and HbA1c. Data were expressed as the median and interquartile range. Increased levels of sE-S [108 (69-150) vs. 68 (52-86) ng/mL, p=0.003], VCAM-1 [785 (732-835) vs. 712 (658-758) ng/mL, p=0.04], hsCRP [1.00 (0.67-1.70) vs. 0.20 (0.18- 0.87) mg/L, p=0.01] were found in diabetic patients compared with the control group. No differences in the studied molecules were observed when diabetic patients were grouped according to glycemic control degree and evolution of the disease. hsCRP correlated with fasting glucose, HbA1c, sE-S and VCAM-1. High hsCRP, sE-S and VCAM-1 levels suggest a proinflammatory state associated with endothelial activation in children and adolescents with T1D, potentiating the risk of vascular disease.

Key words: Diabetes; Subclinical inflammation; Adhesion molecules; hsCRP; Cardiovascular risk.

Resumo

Em crianças e adolescentes com diabetes tipo 1 (DT1), um estado de inflamação subclínica pode aparecer de forma precoce. O objetivo do trabalho foi determinar os níveis plasmáticos de moléculas pró-inflamatórias em uma população infanto-juvenil com DM1 sem evidências clínicas de complicações vasculares e correlacionar estes parâmetros, entre si com o grau de controle glicêmico e tempo de evolução da doença. Foram estudados 42 pacientes com DM1 (21M/21F), de 10 a 13 anos, que foram comparados com um grupo controle. Foram avaliadas a contagem de leucócitos, formas solúveis de E-selectina (sE-S) e molécula de adesão celular vascular 1 (VCAM-1), mieloperoxidase (MPO), TNF-á, fibrinogênio (Fg) e PCRus. Os dados foram expressos como mediana e intervalo interquartil. Os pacientes diabéticos apresentaram níveis aumentados de SE-S [108 (69-150) vs. 68 (52-86) ng/mL, p=0,003], VCAM-1 [785 (732-835) vs. 712 (658-758) ng/mL, p=0,04], PCRus [1,00 (0,67-1,70) vs. 0,20 (0,18-0,87) mg/L, p=0,01]. Não foram observadas diferenças nas moléculas estudadas segundo o grau de controle glicêmico e tempo de evolução da doença. O PCRus foi correlacionado com glicemia em jejum, HbA1c, sES e VCAM1. Os níveis elevados de PCRus, sE-S e VCAM-1 sugerem um estado pró-inflamatório associado com a ativação do endotélio em crianças com DM1, aumentando o risco de doença vascular.

Palavras-chave: Diabetes; Inflamação subclínica; Moléculas de adesão; PCRus; Risco cardiovascular.


 

Introducción

La diabetes tipo 1 (DT1) es una enfermedad común de la infancia y su prevalencia va en aumento en todo el mundo (1). Además, ha sido reconocida como un factor de riesgo importante de enfermedad cardiovascular (ECV). Recientes estudios han mostrado que la presencia de inflamación subclínica y disfunción endotelial juega un papel importante en el desarrollo precoz de complicaciones vasculares en la diabetes (2) (3). Uno de los mecanismos que explicaría la inflamación crónica en la diabetes es el estado de hiperglucemia que conduce a la mayor síntesis de productos finales de la glicosilación (AGEs), los que activan macrófagos, aumentan el estrés oxidativo y promueven la síntesis de citoquinas proinflamatorias como interleuquina 1 (IL-1), interleuquina 6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-á), que favorecen la síntesis de reactantes de fase aguda como el fibrinógeno (Fg) y la proteína C-reactiva (PCR) (4).
Además, la hiperglucemia per se, es crucial para el aumento de la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio, particularmente la molécula de adhesión intracelular 1 (ICAM-1), molécula de adhesión vascular endotelial 1 (VCAM-1) y E-Selectina (sE-S) (5). La ICAM-1 en condiciones normales está presente en concentraciones muy bajas, mientras que VCAM-1 y Eselectina solo se expresan en presencia de activación endotelial. Las formas solubles de estas moléculas están en la circulación y diversos estudios revelan que se encuentran elevadas en pacientes con obesidad, dislipidemias, hipertensión arterial y diabetes (2) (6) (7). La mieloperoxidasa (MPO) presente en leucocitos y macrófagos se caracteriza por poseer potentes propiedades oxidantes y proinflamatorias, reduciendo la biodisponibilidad del óxido nítrico (NO) derivado del endotelio y sus propiedades vasodilatadoras y anti-inflamatorias (8-10). El TNF-á es una citoquina proinflamatoria que ejerce también un efecto deletéreo sobre la homeostasis vascular por diferentes mecanismos, como la disminución de la biodisponibilidad del NO, estimulación de la expresión de moléculas de adhesión y aumento de la apoptosis celular (11) (12).
La PCR sintetizada principalmente en el hígado participa activamente en el proceso aterogénico, detectándose su presencia en lesiones ateroscleróticas. Se demostró que disminuye la expresión de la óxido nítrico sintetasa en células endoteliales e induce la producción de células inflamatorias. Además, la PCR promueve la captación de LDL por los macrófagos y facilita la adhesión y transmigración de los leucocitos al estimular la expresión de moléculas de adhesión y la secreción de la proteína quimioatrayente de macrófagos 1 (MCP-1) (13) (14). El Fg es una proteína de fase aguda, que por acción de estímulos proinflamatorios como las IL-1 e IL-6, puede incrementar 2 a 20 veces su valor normal. Está relacionado con los procesos de inflamación, aterosclerosis y trombogénesis, incrementando el riesgo cardiovascular (15). La DT1 comienza principalmente en la infancia; los pacientes se enfrentan a un temprano riesgo cardiovascular y al presente los estudios de estas moléculas en niños y adolescentes son escasos y de resultados divergentes. Por ello, el objetivo de este trabajo fue investigar la presencia de inflamación subclínica en niños con DT1 sin complicaciones vasculares, mediante la determinación de los niveles plasmáticos de sE-S, VCAM-1, MPO, TNF-á, uPCR y Fg, comparados con un grupo control y su relación con el grado de control glucémico y tiempo de evolución de la enfermedad.

Materiales y Metodos

Con un diseño observacional, analítico y de corte transversal se estudiaron 42 pacientes con DT1, 21 mujeres y 21 varones, que concurrieron al Servicio de Endocrinología del Hospital del Niño Jesús de San Miguel de Tucumán (Argentina) durante el período 2012-2013, con edades entre 10 y 13 años y un tiempo de evolución de la enfermedad menor a 6 años, que fueron tratados con insulina corriente y NPH y que no presentaban retinopatía ni nefropatía. Dichos pacientes fueron comparados con un grupo control constituido por 15 individuos no diabéticos, sin antecedentes familiares de diabetes, de sexo, edad e índice de masa corporal (IMC) semejantes. Todos los pacientes fueron sometidos a una evaluación clínica completa, consignando datos de peso, talla, IMC, tiempo de evolución de la enfermedad, examen cardiovascular con registro gráfico y antecedentes familiares de diabetes y/o enfermedad cardiovascular. La ausencia de retinopatía fue confirmada por examen oftalmológico con estudio de fondo de ojo. La presencia de nefropatía fue descartada mediante la determinación de microalbuminuria por método inmunoturbidimétrico (DCA 2000, Siemens, EEUU). Ninguno de los niños incluidos en este protocolo presentaba enfermedades inflamatorias o infecciosas, ni hipertensión arterial al momento del estudio, como tampoco patologías hepáticas, renales agudas o crónicas, síndrome de malabsorción, hipotiroidismo u otra endocrinopatía. El protocolo del presente trabajo fue aprobado por el Comité de Docencia e Investigación del Hospital del Niño Jesús. Además, los padres o responsables de cada niño firmaron un consentimiento escrito autorizando la participación de los mismos en este estudio.
A toda la población investigada se le tomó una muestra de sangre venosa, previo ayuno de 8 h, que fue analizada en los Laboratorios de la Cátedra de Práctica Profesional, de la Facultad de Bioquímica de la Universidad Nacional de Tucumán. Se realizaron las siguientes determinaciones: recuento de leucocitos (Contador hematológico, Sysmex KX-21, Kobe, Japón); sE-S (ELISA, R&D System, EEUU, con una sensibilidad de hasta 0,1 ng/mL y un coeficiente de variación intraensayo de 4,8% e interensayo de 5,7%), VCAM-1(ELISA, R&D Systems, con una sensibilidad de hasta 0,6 ng/mL, un coeficiente intraensayo de 3,5% e interensayo de 7,7%), MPO (ELISA, Binding Site Ltd, Inglaterra, con una sensibilidad de hasta 0,4 uUI/mL, un coeficiente intraensayo de 5,0% e interensayo de 5,2%), TNF-á (ELISA, R&D Systems, con una sensibilidad de hasta 1,6 pg/mL, un coeficiente de variación intraensayo de 4,6% e interensayo de 5,8%), Fg plasmático (Método de Clauss, Diagnóstica Stago), uPCR (met. quimioluminiscencia, Immulite 2000, Siemens, con una sensibilidad funcional de 0,2 mg/L). El control glucémico se realizó mediante la glucemia en ayunas (Método glucosa-oxidasa, Wiener Lab) y hemoglobina glicosilada (HbA1c, DCA 2000, Siemens, EEUU). De acuerdo a la recomendación de la Asociación Americana de Diabetes, se consideró un valor deseable de HbA1c <8% para un buen control glucémico para este grupo etario (16).
Los datos fueron analizados con el programa SPSS 15.0 para Windows y se expresaron como la mediana y rango intercuartil. El coeficiente de Spearman se utilizó para investigar las correlaciones entre las variables estudiadas. Un valor de p<0,05 se consideró significativo.

Resultados

En la Tabla I se observan las características clínicas y antropométricas de los grupos estudiados. Los pacientes diabéticos presentaron niveles aumentados de sE-S, VCAM-1 y uPCR al ser comparados con el grupo control. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas entre ambos grupos para los valores de leucocitos, MPO, TNF-á y Fg (Tabla II).

Tabla I. Características de las poblaciones estudiadas

Tabla II. Parámetros bioquímicos en pacientes diabéticos y controles.

Cuando se analizaron los pacientes diabéticos según el sexo no se hallaron diferencias significativas en los parámetros evaluados. Al agrupar los pacientes diabéticos de acuerdo con el grado de control glucémico (HbA1c <8% o ≥8%) y al tiempo de evolución de la enfermedad (≤3 o >3 años), no se encontraron diferencias significativas en las moléculas estudiadas. En el análisis con el coeficiente de Spearman se observó que la uPCR se correlacionó con glucemia (r=0,54; p=0,001), HbA1c (r=0,41; p=0,01), sE-S (r =0,47; p=0,004) y VCAM-1 (r=0,41; p=0,02). Además, la sE-S correlacionó con HbA1c (r=0,45; p=0,002).

Discusion y Conclusiones

En el presente trabajo se encontró que los niños con DT1 presentaron niveles elevados de sE-S, VCAM-1 y uPCR al ser comparados con el grupo control. La inflamación subclínica y la activación endotelial tienen un papel importante en el desarrollo precoz de complicaciones vasculares en la diabetes. El aumento de PCR, IL-6, TNF-á y de moléculas de adhesión ICAM- 1, VCAM-1 y sE-S está asociado a nefropatía, retinopatía y ECV, tanto en diabetes tipo 1 como tipo 2 (17). Si bien son numerosos los trabajos que analizan un estado proinflamatorio en pacientes diabéticos adultos, los estudios de moléculas marcadoras de dicho estado en la población infanto-juvenil son escasos y discordantes. El presente trabajo muestra que los niveles de sE-S y VCAM-1 en una población infanto-juvenil con DT1 se encuentran aumentados respecto al grupo control, en coincidencia con otros autores (18) (19). Las investigaciones en pacientes con DT1 informaron diferentes resultados de las moléculas de adhesión, así Devaraj et al. encontraron niveles elevados de sE-S en diabéticos, respecto al grupo control, y además valores significativamente mayores de VCAM-1 en los diabéticos con complicaciones vasculares comparados con aquellos sin complicaciones (20). Sin embargo, Fasching et al. observaron aumento de los niveles de ICAM-1 y VCAM-1 pero no sE-S y una significativa asociación entre los niveles de VCAM-1 y complicaciones microvasculares (21). Estos resultados sugieren que un estado de perturbación endotelial precoz está presente en niños con DT1 sin manifestaciones clínicas de enfermedad vascular. La uPCR es uno de los biomarcadores más aceptado porque refleja apropiadamente el proceso inflamatorio subyacente (17). Los datos obtenidos mostraron que la uPCR está aumentada en niños y adolescentes con DT1 y asociada positivamente con HbA1c. Estos hallazgos son consistentes con varios trabajos previos que demostraron una inflamación sistémica incrementada en niños y adolescentes con DT1 (22-24). Con respecto a la MPO no se encontraron diferencias en los valores plasmáticos en los niños diabéticos en relación a los controles. Estudios realizados en adultos también informaron niveles similares de MPO en diabéticos y no diabéticos (25) (26). Por el contrario, Heilman et al. hallaron niveles elevados de MPO en una población infanto-juvenil con características similares a la estudiada en el presente trabajo, pero, en coincidencia con estos resultados, no encontraron correlación entre MPO y glucemia plasmática, HbA1c ni con la duración de la diabetes (27).
Los trabajos en relación a los niveles de TNF-á en pacientes diabéticos no han sido concluyentes, así se informan niveles aumentados, disminuidos o sin cambios (28-32). En este estudio no se encontraron diferencias en los niveles de TNF-á entre diabéticos y controles. En coincidencia, Zorena et al. en un grupo de niños diabéticos con y sin retinopatía, hallaron valores de TNF-á superiores solo en aquellos con retinopatía, mientras que en los controles sanos esta citoquina resultó indetectable (33). Los niveles elevados de Fg plasmático constituyen un factor de riesgo independiente de ECV en adultos y también en niños. La asociación entre aterosclerosis, reacción inflamatoria y Fg ha sido estudiada desde el punto de vista de los reactantes de fase aguda (34) (35). En este trabajo los resultados mostraron que el Fg plasmático en los niños diabéticos es similar a los controles y no presenta diferencias entre diabéticos con buen y pobre control glucémico. Estos datos concuerdan con Babar et al. (36). No obstante, algunos autores encuentran valores elevados de Fg en niños y jóvenes con DT1 (37) (38). Siendo la PCR y Fg reactantes de fase aguda, la discrepancia en los resultados de ambas moléculas en la población diabética estudiada, podría deberse a la técnica ultrasensible de PCR empleada, que permite detectar un estado de inflamación crónica de bajo grado. Una de las limitaciones de este estudio es su diseño transversal que permite establecer asociación pero no causalidad y aunque el número de sujetos estudiados es pequeño, los datos obtenidos proveen resultados preliminares para niños diabéticos argentinos, que deben ser confirmados por posteriores investigaciones. Los niveles elevados de uPCR, sE-S y VCAM-1 sugieren un estado proinflamatorio asociado a activación endotelial en niños y adolescentes con DT1, potenciando el riesgo de enfermedad vascular.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen a la fundación Infantil de Endocrinología del NOA (FIDENOA) y a Wiener-Lab por la donación de reactivos empleados en la realización de este trabajo. Este estudio fue financiado en forma parcial por un subsidio otorgado por el Consejo de Investigación de la Universidad Nacional de Tucumán (CIUNT).

DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES

Los autores de este trabajo dejan constancia que no existen conflictos de intereses en relación con el mismo.

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Recibido: 27 de marzo de 2015
Aceptado: 22 de octubre de 2015

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