INMUNOLOGÍA

Crioglobulina con propiedad crioaglutinina en un paciente con linfoma esplénico de zona marginal

Cryoglobulin with cold agglutinin properties in a patient with splenic marginal zone lymphoma

Crioglobulina com propriedade crioaglutinina em um paciente com linfoma esplênico de zona marginal

 

Marcelo García, Pablo Bresciani^2a, Romina Mulazzi^3b, Verónica Marcos^4b, Sofía Aguirre^1a, Silvia Gasparini^5ac, Alejandra Vellicce^6b, Leticia Madalena^7ac, Jorge Rey^8abc

¹ Bioquímico.
² Jefe de Sección. Jefe de Trabajos Prácticos. Bioquímico.
³ Médico.
⁴ Técnico en Hemoterapia e Inmunohematología.
⁵ Jefe de Sección. Jefe de trabajos Prácticos. Especialista en Bioquímica Clínica. Área Hematología.
⁶ Jefe de Departamento. Doctor en medicina.
⁷ Profesor adjunto. Doctor en bioquímica.
⁸ Profesor adjunto. Jefe de División. Bioquímico.
^a Departamento de Bioquímica Clínica. Facultad de Farmacia y Bioquímica. UBA.
^b Departamento de Hemoterapia e Inmunohematología. Hospital de Clínicas José de San Martín. UBA.
^c Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica -INFIBIOC-Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina

CORRESPONDENCIA MARCELO DANIEL GARCÍA Pringles 370 3ºA. (C1183AEF) CIUDAD AUTÓNOMA DE BUENOS AIRES Mail: mdgarcia65@gmail.com

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Resumen

El objetivo del trabajo fue describir un caso de linfoma esplénico de zona marginal (LEZM) con un componente monoclonal que posee propiedades de crioglobulina y crioaglutinina, un hallazgo de muy baja frecuencia. Una paciente con LEZM padeció una anemia hemolítica autoinmune 5 años después del diagnóstico, con hematocrito de 0,15 L/L, hemoglobina 49 g/L, lactato deshidrogenasa 16,82 μkat/L, prueba de Coombs directa positiva con anti- IgG/C3d, bilirrubina total 90,6 μmol/L e indirecta de 58,1 μmol/L. No presentó evidencia clínica ni serológica de infección por VIH, hepatitis B ni C. El proteinograma sérico presentó un pico monoclonal de 14 g/L, con crioglobulinemia positiva a las 24 h, y un criocrito de 30%. La crioglobulina purificada fue de tipo I con un componente monoclonal IgM-lambda, coincidente al observado en suero. El suero, el eluato a 37 °C y la crioglobulina purificada de la paciente presentaron actividad de crioaglutinina con especificidad anti-I, fenómeno producido por la misma inmunoglobulina. El hallazgo de una crioglobulina con propiedades de crioaglutinina en pacientes con LEZM no ha sido descrito previamente en la bibliografía.

Palabras claves: Crioglobulina; Crioaglutinina; Linfoma esplénico de zona marginal; Gammapatía monoclonal.

Summary

The aim of this paper is to describe a case of splenic marginal zone lymphoma (SMZL) with monoclonal component having properties of cryoglobulin and cold agglutinin, a finding of very low frequency. A patient with SMZL suffered autoimmune hemolytic anemia five years after diagnosis, with hematocrit 0.15 L/L, hemoglobin 49 g/L, lactate dehydrogenase 16.82 μkat/L, direct Coombs test with anti-IgG/C3d positive, total bilirubin 90.6 μmol/L and indirect 58.1 μmol/L. She presented no clinical or serological evidence of HIV, hepatitis B or  C infection. Serum protein electrophoresis showed a monoclonal peak of 14 g/L, with positive cryoglobulinemia at 24 hours, and 30% cryocrit. Purified cryoglobulin was type I with a monoclonal IgM-lambda component coincident with that observed in serum. The patient serum, eluate at 37 °C and purified cryoglobulin showed cold agglutinin activity with anti-I specificity, phenomenon produced by the same immunoglobulin. The finding of a cryoglobulin with cold agglutinin properties in patients with SMZL has not been previously described in the literature.

Key words: Cryoglobulin; Cold agglutinin; Splenic marginal zone lymphoma; Monoclonal gammophaty.

Resumo

O objetivo do trabalho foi descrever um caso de linfoma esplênico de zona marginal (LEZM) com um componente monoclonal com propriedades do crioglobulina e crioaglutinina, um achado de muito baixa frequência. Um doente com LEZM sofreu uma anemia hemolítica autoimune cinco anos após o diagnóstico, com hematócrito de 0,15 L/L, hemoglobina 49 g/L, lactato desidrogenase de 16,82 μkat/L, teste de Coombs direto positivo com anti-IgG/C3d, bilirrubina total 90,6 μmol/L e indireta 58,1 μmol/L. Não apresentou evidência clínica ou sorológica de infecção por HIV, hepatite B ou C. O proteinograma sérico mostrou um pico monoclonal de 14 g/L, com crioglobulinemia positiva 24 horas, e um criocrito de 30%. Crioglobulina purificada foi tipo I com o componente monoclonal IgM-lambda, coincidente com a observada no soro. O soro, o eluato a 37 ° C e a crioglobulina purificada do paciente mostraram atividade de crioaglutinina com especificidade anti-I, fenômeno produzido pela mesma imunoglobulina. O achado de uma crioglobulina com propriedades de crioaglutinina em pacientes com LEZM não foi previamente descrito na literatura.

Palavras-chave: Crioglobulina; Crioaglutinina; Linfoma esplênico de zona marginal; Gamopatia monoclonal.

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Introducción

Las crioglobulinas son inmunoglobulinas con capacidad de precipitar a menos de 37 ºC y redisolverse al calentarlas a esa temperatura ^{(1) (2)}. Si bien se postularon diversas hipótesis, los mecanismos involucrados en la crioprecipitación son poco claros ^(3-6). Se clasifican en tres grupos ⁽⁷⁾. Las de tipo I contienen únicamente una inmunoglobulina monoclonal y están asociadas a enfermedades linfoproliferativas. Las de tipo II están compuestas por complejos inmunes entre una inmunoglobulina monoclonal, generalmente IgM con actividad de factor reumatoide y una IgG policlonal. Las de tipo III también son complejos inmunes, pero a diferencia de la anterior, ambas inmunoglobulinas son policlonales. Estas dos últimas clases de crioglobulinas se denominan mixtas y son frecuentes en enfermedades autoinmunes o infecciosas ^(8-20). Pueden producir una vasculitis sistémica, con oclusión de vasos pequeños y medianos por depósito directo o de complejos activadores del complemento ^{(21) (22)}. La vasculitis es frecuente en las crioglobulinas de tipo II, que generalmente se encuentran en baja concentración ⁽²³⁾. El riñón y los nervios periféricos son también vulnerables ⁽⁹⁾ y las manifestaciones sistémicas se asocian con un peor pronóstico ⁽²⁴⁾.
Las crioaglutininas son anticuerpos con capacidad de aglutinar eritrocitos a bajas temperaturas. Las anemias hemolíticas producidas por inmunoglobulinas monoclonales se describieron por primera vez en 1957 ^{(25) (26)}. Pacientes con altos títulos de crioaglutininas pueden estar asociados a componentes monoclonales con actividad anti eritrocitaria ⁽²⁷⁾. La prevalencia del síndrome de aglutininas frías en la población general se estimó en 1/100.000, con un pico a los 70 años de edad, coincidente con la aparición de inmunoglobulinas monoclonales ^{(28) (29)}. En cambio, su prevalencia en gammapatías monoclonales es de 0,17%, llegando a un 1,1% para las de clase IgM. En el 90% de las enfermedades por crioaglutininas se encuentra involucrada la inmunoglobulina IgM y raramente IgA o IgG. Estas moléculas de IgM pueden ser policlonales o monoclonales, cada una de ellas con un origen y pronóstico diferente. Las primeras están relacionadas a patologías infecciosas y son más frecuentes en los niños. Son autolimitantes y el tratamiento de la infección subyacente puede acelerar la resolución. Suelen asociarse con patógenos virales y bacterianos, como Micoplasma ⁽³⁰⁾, Virus de Epstein-Barr ^(31-33) y Legionella. Se han descrito casos de hemólisis por aglutininas frías inducidas por el Virus de la Varicela ^(34-36), Citrobacter ⁽³⁷⁾ e Influenza ^{(38) (39)}. Las segundas, en cambio, se observan en adultos mayores. Es una enfermedad a largo plazo, a menudo resistente al tratamiento y puede estar asociada con un trastorno linfoproliferativo subyacente. El Linfoma Esplénico de la Zona Marginal es un linfoma B no Hodgkin reconocido como entidad clínico-patológica en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud ⁽⁴⁰⁾. Comprende alrededor de un 2% de todas las neoplasias linfoides. Suelen presentarse en individuos mayores de 50 años, con un rango entre 35 y 85 años, y sin preferencia de género ⁽⁴¹⁾.
Cursa con esplenomegalia y linfocitosis ^(42-44). Un 20% de los casos presentan trastornos autoinmunes como anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática y lupus eritematoso sistémico. Generalmente es de curso crónico, indolente o poco agresivo, con una supervivencia de alrededor de 10 años ^{(42) (43) (45)}. Más del 60% de los pacientes permanecen vivos a los 5 años ^{(46) (47)}. Las células neoplásicas se localizan en el bazo, pueden invadir la médula ósea y la sangre periférica ^{(41) (48) (49)} y en menor proporción los ganglios linfáticos periféricos y el hígado ⁽⁴¹⁾. Existen evidencias sobre el papel patogénico potencial de ciertos agentes infecciosos en el desarrollo de esta enfermedad, como la infección por el Virus de la Hepatitis C ^{(44) (50) (51)} y la esplenomegalia hiperreactiva por malaria ^{(52) (53)}. Entre el 8 y el 50% de los pacientes presentan una gammapatía monoclonal de concentración inferior a 3 g/dL ^{(44) (50) (54)}. Varios casos cursan con crioglobulinas y/o crioaglutininas. Sin embargo, es un hecho poco común.
El objetivo del presente trabajo fue describir un caso de linfoma esplénico de zona marginal con un componente monoclonal de clase IgM-lambda con propiedades de crioglobulina y aglutinina fría, un hallazgo de muy baja frecuencia.

Materiales y Métodos

El proteinograma sérico se realizó en un equipo de electroforesis capilar (Minicap, Sebia Inc. EE.UU.). El suero para el estudio de crioglobulinas se extrajo a 37 ºC, conservando esa temperatura durante su separación del paquete globular. La crioglobulina fue detectada observando la precipitación del suero a 4 ºC a las 24, 48, 72 h y 7 días posteriores a la extracción. El criocrito se determinó centrifugando el suero, luego de 7 días de almacenamiento a 4 ºC, a la misma temperatura en tubos de Wintrobe durante 15 min a 2.500 r.p.m. La purificación se realizó a 4 ºC mediante 6 lavados con solución fisiológica y centrifugación a 13.000 r.p.m. durante 10 min. Bajo estas condiciones no se detectó albúmina en el fraccionamiento electroforético. La tipificación se realizó mediante inmunofijación en acetato de celulosa gelatinizado, con buffer comercial para electroforesis de proteínas (Helena Laboratories. Texas. EE.UU.), con antisueros monoespecíficos contra IgM, IgA, IgG, y cadenas livianas kappa y lambda (Sebia Inc. EE.UU.), depositados en papel de filtro sobre cada canal de corrida durante 30 min en cámara húmeda. Luego de 18 h de lavado en solución fisiológica, se coloreó con azul brillante de Coomassie R250 durante 10 min. Los estudios inmunohematológicos de la paciente y de la crioglobulina purificada se realizaron en microcolumnas de gel LISS/Coombs y paneles comerciales de glóbulos rojos (Bio-Rad Laboratories, Inc. California. E.U.A.), con y sin tratamiento previo con papaína.

CASO CLÍNICO
Paciente de 80 años de edad y sexo femenino, diagnosticado con Linfoma No Hodgkin tipo B marginal esplénico en estadio IV-A en el año 2010. Su tratamiento quimioterápico incluyó varios ciclos de Rituximab, Ciclofosfamida, Vincristina y Prednisona (R-CVP), corticoides y Bendamustina. No se realizó esplenectomía. En febrero de 2015 padeció una anemia hemolítica autoinmune, con valores de hematocrito de 0,15 L/L (valor de referencia 0,37-0,47 L/L), hemoglobina 49 g/L (valor de referencia 120-160 g/L), lactato deshidrogenasa de 16,82 μkat/L (valor de referencia 2,04- 4,08 μkat/L), prueba de Coombs directa positiva con anti IgG/C3d, bilirrubina total de 90,6 μmol/L (valor de referencia ≤17 μmol/L) e indirecta de 58,1 μmol/L (valor de referencia ≤12 μmol/L). No presentó evidencia clínica ni serológica de marcadores para los virus de inmunodeficiencia adquirida, hepatitis B ni C. Se realizaron varias transfusiones de sangre para mantener el nivel de hemoglobina en valores iguales o mayores a 90 g/L. La paciente falleció cuatro meses después, luego de varias reinternaciones, por insuficiencia respiratoria de causa infecciosa.

Resultados

El proteinograma realizado en el suero de la paciente presentó un pico monoclonal de 14 g/L (Fig. 1). La detección de crioglobulinas fue fuertemente positiva (+++) a las 24 h, con un criocrito de 30% en el día 7 (Tabla I). La crioglobulina purificada fue clasificada como tipo I por la técnica de inmunofijación con antisueros monoespecíficos, con un componente monoclonal IgM-lambda, similar al componente hallado en el suero (Fig. 2).

Fig.1. Perfiles electroforéticos antes y durante la aparición del pico monoclonal.
Perfiles electroforéticos de la paciente obtenidos por electroforesis capilar sérica antes (a) y durante la aparición del componente monoclonal (b), de 14 g/L.

Fig. 2. Inmunotipificación de la crioglobulina purificada
Perfiles electroforéticos realizados en acetato de celulosa gelatinizado coloreado con Amido-Swartz. 1) Suero de la paciente a 37 ºC. 2) Crioglobulina purificada 3) Inmunofijación con antisueros anti-IgM (M), anti-IgA (A), anti-IgG (G), anti-cadenas livianas kappa (K), y anti-cadenas livianas lambda (L).

Tabla I. Parámetros del paciente antes y durante la aparición de la anemia hemolítica autoinmune (AHAI)

El suero de la paciente presentó actividad de crioaglutinina mediada por una inmunoglobulina de clase IgM, al abolir su comportamiento frente a agentes reductores, con propiedad panaglutinante y especificidad anti I, detectada por incrementar su actividad frente a paneles eritrocitarios de adultos tratados previamente con papaína (Tabla I) (Tabla II). El eluido a 37 °C y la crioglobulina purificada mostraron el mismo comportamiento serológico que la muestra sérica (Tablas I) (Tabla II). Con estos resultados se demostró que la inmunoglobulina monoclonal purificada IgM-lambda presenta propiedades de crioglobulina y aglutinina fría con actividad anti-I.

Tabla II. Reactividad anticuerpo del suero, del eluido y de la crioglobulina purificada.

Discusión y Conclusiones

Se describe una inmunoglobulina monoclonal IgMlambda con propiedad de crioglobulina y aglutinina fría, con actividad anti-I, en un paciente con Linfoma Esplénico de Zona Marginal, un fenómeno de muy baja frecuencia en esta patología. Las crioaglutininas son generalmente anticuerpos monoclonales de clase IgM con afinidad por las glicoproteínas I/i de la superficie de los glóbulos rojos, similar al caso descrito. Se observó una relación entre este tipo de aglutinina y la variante 4-34 del gen IGHV que codifica para el sector variable de las cadenas pesadas ⁽⁵⁵), esto sugiere que ciertas secuencias de aminoácidos pueden tener un papel crítico en el reconocimiento del ligando. En raras ocasiones se hallaron crioaglutininas monoclonales con afinidad por el antígeno eritrocitario Pr. Estas han sido relacionadas con la variante kappa IV del gen de las cadenas livianas ⁽⁵⁵⁾. Algunas también mostraron propiedad de crioglobulina ⁽⁵⁶⁾. El hallazgo de una inmunoglobulina monoclonal de clase IgM con propiedades de crioaglutinina y crioglobulina fue descrito en ciertas enfermedades linfoproliferativas, como la macroglobulinemia de Waldenström y la leucemia linfocítica crónica ^(57-62). Aproximadamente, el 5% de los pacientes con macroglobulinemia de Waldenström tienen aglutininas frías ⁽⁶²⁾, generalmente IgM monoclonal con especificidad para el antígeno eritrocitario I/i. Sin embargo, cuando la molécula es también una crioglobulina de tipo I, la especificidad suele ser diferente. Se describieron varios casos en la bibliografía. Dos de ellos, con cadena liviana lambda, no mostraron afinidad por el grupo de antígenos I/i ^{(63) (64)}.
En otros dos, los anticuerpos tenían afinidad por los residuos de ácido siálico presentes en ciertos antígenos del glóbulo rojo. Además, estos mismos residuos formaban parte de su propia región Fc. De esta manera, se comportaban como anticuerpo anti eritrocitario y autoanticuerpo a la vez. Esta característica permitió postular un mecanismo probable de crioprecipitación y crioaglutinación simultáneas. Este fenómeno fue descrito en una molécula IgM-kappa con actividad anti-Pr2 ⁽⁶²⁾ y en una IgM-lambda con afinidad por el antígeno eritrocitario Gd ⁽⁶⁵⁾. Este mecanismo de crioprecipitación es diferente los propuestos tradicionalmente para las crioglobulinas, como son la modificación estructural de la región variable de las cadenas livianas y/o pesadas ⁽³⁾, la concentración reducida de ácido siálico o galactosa en su molécula ⁽⁴⁾, la glicosilación en el extremo N-terminal del dominio CH3 debida a mutaciones somáticas ocurridas durante una respuesta autoinmune ⁽⁵⁾, las uniones intermoleculares inespecíficas entre las regiones Fc ⁽⁶⁾, o la unión de un factor reumatoideo crioprecipitable a la fracción Fc de una IgG policlonal. En otro caso, por el contrario, la crioprecipitación y aglutinación en frío se debieron solamente a la actividad anticuerpo contra el gangliósido GM3 (II3-Nacetil- neuraminosil-lactosil-ceramida) del eritrocito, sin demostrarse su afinidad por moléculas de IgM (66). Inclusive, se describió un caso donde un anticuerpo IgM-lambda presentó actividad biológica contra el antígeno eritrocitario Pr y también supresora de células progenitoras hemopoyéticas ⁽⁶⁷⁾.
No solo la macroglobulinemia de Waldenström puede presentar crioglobulinas de tipo I con actividad de crioaglutininas. Se describió una gammapatía monoclonal benigna con un desorden linfoproliferativo B de bajo grado cuya crioglobulina de clase IgM-lambda presentaba actividad anti-Pr2 ⁽⁵⁶⁾. También una gammapatía monoclonal esencial de clase IgM-kappa con reactividad para eritrocitos y plaquetas ⁽⁶⁸⁾, y finalmente una paciente con hipoplasia eritroide como única alteración en la biopsia de médula ósea, cuyo componente monoclonal IgM-kappa tenía, además, propiedades supresoras de las células precursoras eritroides ⁽⁶⁹⁾.
El Linfoma Esplénico de Zona Marginal puede cursar con gammapatías monoclonales. Diecinueve de 25 componentes monclonales estudiados (76%) fueron de clase IgM ⁽⁵⁰⁾. Un cierto porcentaje de pacientes presentaron crioglobulinemia ^{(45) (50) (70)}, frecuentemente de tipo II y asociada con infección previa con el virus de la hepatitis C ^{(50) (70) (72)}. En ciertas ocasiones puede cursar con crioaglutininas, también relacionadas a una infección por el mismo virus ⁽⁷²⁾. El caso presentado refiere a una paciente sin antecedentes de infección por el Virus de la Hepatitis C y con una crioglobulina de tipo I, IgM-lambda, con propiedades de aglutinar eritrocitos en frío debido a su afinidad por el antígeno I, que desencadenó el empeoramiento de su situación clínica y posterior fallecimiento. La asociación de estas tres situaciones, tal como las presentadas en este trabajo, no ha sido descrita previamente en la bibliografía.

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Recibido: 28 de julio de 2015
Aceptado: 29 de septiembre de 2015