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Acta bioquímica clínica latinoamericana

versión impresa ISSN 0325-2957versión On-line ISSN 1851-6114

Acta bioquím. clín. latinoam. vol.50 no.1 La Plata mar. 2016

 

TRADUCCIONES SELECCIONADAS DEL CLINICAL CHEMISTRY

El desempeño de las ecuaciones de estimación del índice de filtrado glomerular basado en cistatina-C y creatinina depende de las características del paciente

Performance of Cystatin C- and Creatinine-Based Estimated Glomerular

Filtration Rate Equations Depends on Patient Characteristics

 

Jeffrey W. Meeusen1, Andrew D. Rule2,3, Nikolay Voskoboev1, Nikola A. Baumann1, John C. Lieske1,2

1 Departamento de Medicina de Laboratorio y Patología.
2 Departamento de Medicina Interna, División de Nefrología e Hipertensión.
3 División de Epidemiología del Departamento de Investigación de Ciencias de la Salud, Clínica Mayo, Rochester, MN.
* La correspondencia debe dirigirse a este autor a: Division of Nephrology and Hypertension, Mayo Clinic, 200 First St SW, Rochester, MN 55905. Fax 507-266- 7891; e-mail: lieske.john@mayo.edu

Traducción: Dr. Diego Lucero. Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica. Universidad de Buenos Aires.
Este artículo ha sido traducido con el permiso de la AACC. La AACC no es responsable de la exactitud de la traducción. Las opiniones expresadas son las de los autores y no necesariamente de la AACC o de la Revista. Tomado de Clin Chem 2015; 61(10):1265-72, con el permiso del editor. Derechos de autor original © Asociación Americana de Química Clínica, Inc, 2015. Al citar este artículo, por favor recurra a la fuente original de publicación en la revista Clinical Chemistry.


Resumen

Antecedentes: La guía Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) recomienda el uso de un filtrado glomerular estimado (IFGe) basado en cistatina-C para confirmar un IFGe basado en creatinina entre 45 y 59 mL ∙ min-1 ∙ (1,73 m2)-1. Estudios anteriores han demostrado que comorbilidades tales como trasplantes de órganos sólidos influyen fuertemente en la relación entre el índice de filtrado glomerular (IFG) medido, creatinina y cistatina-C. Nuestro objetivo fue evaluar el desempeño de ecuaciones de IFGe basadas en cistatina-C en comparación con IFG medido e IFGe basada en creatinina en diferentes situaciones clínicas. Métodos: Comparamos el rendimiento de la ecuación CKD-EPI 2009, ecuación de IFGe basada en creatinina (IFGeCr), y las nuevas ecuaciones CKD-EPI 2012 basadas en cistatina–C (IFGeCys y IFGeCr-Cys), con el IFG medido (depuración renal de iotalamato) en poblaciones de pacientes totalmente definidas. Los pacientes (n=1.652) fueron clasificados como receptores de trasplantes (de riñón, n=568 u otro órgano, n=319), pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) conocida (n=618), o potenciales donantes de riñón (n=147). Resultados: IFGeCr-Cys mostró el desempeño más consistente a través de diferentes poblaciones clínicas. Entre los potenciales donantes de riñón sin ERC [estadio 2 o superior; IFGe> 60 mL ∙ min-1 ∙ (1,73 m2)-1], IFGeCys y IFGeCr‑Cys demostraron significativamente menor sesgo que IFGeCr; sin embargo, las 3 ecuaciones subestimaron substancialmente IFG cuando IFGe fue <60 mL ∙ min-1 ∙ (1,73 m2)-1. Entre los receptores de trasplante con ERC estadio 3B o mayor [IFGe <45 mL ∙ min-1 ∙ (1,73 m2)-1], IFGeCys mostró un sesgo significativamente mayor que IFGeCr. No se observaron diferencias claras en el sesgo de IFGe entre las ecuaciones dentro del grupo de pacientes con ERC conocida independientemente del rango de IFGe o en cualquier grupo de pacientes con una IFG entre 45 y 59 mL ∙ min-1 ∙ (1,73 m2)-1. Conclusiones: El desempeño de las ecuaciones de IFGe depende de las características del paciente las cuales son evidentes en su presentación. Entre las 3 ecuaciones CKD-EPI, IFGeCr-Cys tuvo un desempeño más coherente en las poblaciones de pacientes estudiados.

Summary

Background: The Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) guideline recommends use of a cystatin C–based estimated glomerular filtration rate (eGFR) to confirm creatinine-based eGFR between 45 and 59 mL ∙ min-1 ∙ (1.73 m2)-1. Prior studies have demonstrated that comorbidities such as solid-organ transplant strongly influence the relationship between measured GFR, creatinine, and cystatin C. Our objective was to evaluate the performance of cystatin C–based eGFR equations compared with creatinine-based eGFR and measured GFR across different clinical presentations. Methods: We compared the performance of the CKD-EPI 2009 creatinine-based estimated GFR equation (eGFRCr) and the newer CKD-EPI 2012 cystatin C–based equations (eGFRCys and eGFRCr-Cys) with measured GFR (iothalamate renal clearance) across defined patient populations. Patients (n = 1652) were categorized as transplant recipients (n = 568 kidney; n = 319 other organ), known chronic kidney disease (CKD) patients (n = 618), or potential kidney donors (n = 147). Results: eGFRCr-Cys showed the most consistent performance across different clinical populations. Among potential kidney donors without CKD [stage 2 or higher; eGFR >60 mL ∙ min-1 ∙ (1.73 m2)-1], eGFRCys and eGFRCr-Cys demonstrated significantly less bias than eGFRCr; however, all 3 equations substantially underestimated GFR when eGFR was <60 mL ∙ min-1 ∙ (1.73 m2)-1. Among transplant recipients with CKD stage 3B or greater [eGFR <45 mL ∙ min-1 ∙ (1.73 m2)-1], eGFRCys was significantly more biased than eGFRCr. No clear differences in eGFR bias between equations were observed among known CKD patients regardless of eGFR range or in any patient group with a GFR between 45 and 59 mL ∙ min-1 ∙ (1.73 m2)-1. Conclusions: The performance of eGFR equations depends on patient characteristics that are readily apparent on presentation. Among the 3 CKD-EPI equations, eGFRCr-Cys performed most consistently across the studied patient populations.


 

Abreviaturas no comunes
IFGe, índice de filtrado glomerular estimado;
CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration;
KDIGO, Kidney Disease Improving Global Outcomes;
ERC, enfermedad renal crónica;
IFGm, IFG medido.

Introducción

El uso del índice de filtrado glomerular estimado (IFGe) calculado en base a la creatinina plasmática se ha convertido en una práctica estándar para evaluar la función renal en la rutina de la práctica clínica. El Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ha desarrollado recientemente 2 ecuaciones de IFGe basadas en cistatina-C (IFGeCys) para complementar la ecuación más antigua basada en creatinina sérica (1). La guía Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) de 2012 (2) recomienda el uso de IFGeCys para confirmar IFGe basado en creatinina (IFGeCr) con valores entre 45-59 mL · min-1 · (1,73 m2)-1. Las 3 ecuaciones CKD-EPI fueron desarrolladas a partir de un conjunto de sujetos que incluyó mayoría de pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) (aproximadamente 70%), junto con una minoría considerable de población sana, como donantes de riñón (aproximadamente 30%), mientras que se excluyeron receptores del trasplante renal (1). La situación ideal sería que una única ecuación fuese capaz de estimar el índice de filtrado glomerular (IFG) con precisión en todas las situaciones clínicas. Sin embargo, estudios previos han demostrado que las comorbilidades, tales como el trasplante de órganos sólidos, influyen fuertemente en la relación entre IFG medido y la creatinina, cistatina-C, o ambos (3)(4).
En el presente estudio, procuramos evaluar el desempeño de las 2 nuevas ecuaciones IFGe basadas en cistatina-C en comparación con IFGeCr y el filtrado glomerular medido (IFGm) mediante la depuración de iotalamato. En estudios previos hemos demostrado que las ecuaciones de IFGeCr se comportan de forma diferente en función de la presentación del paciente (5). Por lo tanto, agrupamos nuestros resultados de acuerdo a las categorías de pacientes fácilmente identificadas en la práctica clínica: donantes de riñón sanos, pacientes con ERC conocida, y receptores de trasplante de órgano sólido.

Población de estudio y métodos

PACIENTES
Se accedió a todos los datos de los pacientes de acuerdo con la Junta de Revisión Institucional de la Clínica Mayo. En el presente estudio se describen consecutivamente 1.652 pacientes estables ambulatorios con pedido clínico de estudio de depuración de iotalamato el cual fue realizado en el Laboratorio de Función Renal de la Clínica Mayo. Los pacientes reclutados consecutivamente incluyeron 887 receptores de trasplantes (568 de riñón; 319 otros órganos), 147 potenciales donantes de riñón (sin ERC conocida antes de la evaluación), y 618 pacientes con ERC (ERC conocida o sospechada y sin trasplante renal) (Tabla I). Se excluyeron aquellos pacientes que se sometieron a evaluación de la función renal para la dosificación de quimioterapia o que eran parapléjicos, cuadripléjicos, menores de 18 años de edad, o amputados, ya que es conocido que estas características alteran la masa muscular (y, por tanto, la generación de creatinina); además, su número fue insuficiente para ser estudiados por separado.

Tabla I. Información demográfica de los pacientes y datos de función renal.a

DEPURACIÓN DE IOTALAMATO, CREATININA SÉRICA, CISTATINA-C SÉRICA, E IFGe
Se midió el filtrado glomerular mediante la depuración de iotalamato no marcado. Se pidió a los pacientes que se presentaran en ayunas y que acudieran temprano el día de la prueba para minimizar las variaciones diurnas y dietarias. El iotalamato fue administrado por inyección subcutánea después de la hidratación oral para mantener un flujo urinario activo, seguido de colecciones de plasma y orina cronometradas para la cuantificación del iotalamato por cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas en tandem (6). La tasa de filtración de iotalamato se normalizó por superficie corporal estimada por la fórmula de DuBois (7).
El IFG calculado se corrigió para la superficie corporal y se normalizó a 1,73 m2. La creatinina sérica se midió con un ensayo enzimático estandarizado en un analizador Roche Cobas (c701 o c501, Roche Diagnostics) y cistatina-C se midió con un ensayo inmunoturbidimétrico (Genciana) trazable a un material de referencia internacional. El IFG se estimó con la ecuación CKD-EPI basada en creatinina (2009) (IFGeCr), con la ecuación CKD-EPI basada en cistatina-C (2012) (IFGeCys), y con la ecuación CKD-EPI (2012) combinada, que incorpora tanto creatinina como cistatina-C (IFGeCr-Cys) (1)(8).

ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Se comparó el desempeño de cada ecuación entre las 3 ecuaciones diferentes y las 4 poblaciones de pacientes diferentes. Las ecuaciones CKD-EPI se desarrollaron mediante el uso de regresión de mínimos cuadrados del log IFG (1). Por lo tanto, las ecuaciones fueron derivadas originalmente para minimizar el sesgo entre log IFGm y el log IFGe a través de todos los niveles de log IFGe. En consecuencia, nuestro análisis de validación replicó esta misma metodología. Los gráficos de comparación se representaron mediante el uso de regresión lineal con log IFGe en el eje x y log IFGm en el eje y. Una argumentación más detallada del enfoque para evaluación el sesgo de IFGe está incluido en el archivo complementario de Métodos, que acompaña a la versión online de este artículo en http://www.clinchem. org/content/vol61/issue10. Se calculó el sesgo en escala logarítmica (4)(5)(9) y se representó como un porcentaje. El sesgo de las ecuaciones se regresionó mediante el uso de un ajuste suave (λ = 1 000 000) para representar gráficamente polarización a través de IFGe para cada población de pacientes. Se comparó la concordancia (porcentaje de coincidencia) entre IFGe <60 mL · min-1 · (1,73 m2)-1 e IFGm <60 mL · min-1 · (1,73 m2)-1 para cada ecuación y cada grupo de pacientes. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software JMP (Instituto SAS).

Resultados

RENDIMIENTO GENERAL DE IFGe
Los datos poblacionales y de función renal se describen en la Tabla I. Los potenciales donantes de riñón fueron significativamente más jóvenes, presentaron mayor probabilidad de ser mujer, tenían concentraciones de creatinina sérica y cistatina-C más bajas, y tenía mayor IFGm en comparación con todas las demás categorías (p<0,001 en todos los casos). No hubo diferencias significativas en la altura, peso, índice de masa corporal, o raza entre las categorías de pacientes y no hubo diferencias significativas en creatinina sérica, cistatina- C sérica o en los valores IFGm entre los pacientes con ERC y los receptores de trasplantes.
Se representó al IFGm en función del IFGe para cada ecuación y grupo de pacientes (Figura 1). La correlación con IFGm fue más débil entre los potenciales donantes de riñón y más fuerte entre los pacientes con ERC (Tabla I). Entre los pacientes con ERC y los receptores de trasplantes, la correlación con IFGm fue significativamente más fuerte para IFGeCr-Cys, pero no IFGeCys, cuando se comparó con IFGeCr (p<0,05).


Figura 1
. Comparación entre IFGm e IFGe según la ecuación y la categoría de pacientes.
Los valores de log IFGeCr (rojo), IFGeCys (azul), y IFGeCr-Cys (verde) se representan en el eje X y IFGm registrado en el eje y para los pacientes con ERC (A), los donantes potenciales (B), receptores de trasplante renal (C ), y receptores de trasplantes de otros órganos (D). La línea discontinua negra representa la línea de tendencia que seguiría una ecuación imparcial.

En general, las 3 ecuaciones subestimaron modestamente el IFGm entre los pacientes con ERC y los receptores de trasplante. La diferencia media entre IFGe y IFGm entre los donantes renales potenciales fue significativamente menor para IFGeCys y IFGeCr- Cys en comparación con IFGeCr (p<0,0001 en ambos casos) (Tabla II). El sesgo medio entre IFGe y IFGm fue ligera, pero significativamente, mayor para IFGeCys y IFGeCr-Cys en comparación con IFGeCr entre los receptores de trasplantes (p<0,01 en todos los casos). No hubo diferencias estadísticamente significativas en el rendimiento de las ecuaciones según el sexo (véase la Tabla Suplementaria 1 online). El sesgo de ecuación disminuyó con la edad entre los receptores de trasplantes no renales para IFGeCr (p=0,02) y IFGeCr- Cys (p=0,02), pero no IFGeCys (p=0,07) (ver Fig. Suplementaria 1 online). No se observaron relaciones significativas con la edad para cualquier otra ecuación o grupo de pacientes.

Tabla II. Porcentaje de sesgo en diferentes poblaciones.a

RENDIMIENTO A LO LARGO DE LOS NIVELES DE IFGe
Todas las ecuaciones de IFGFe tendieron a subestimar IFGm para todas las categorías de pacientes, con diferencias en magnitud dependiendo de la ecuación y del grupo de pacientes (Figura 2). El sesgo fue significativamente menor para IFGeCys y IFGeCr-Cys en comparación con IFGeCr entre los donantes potenciales de riñón, con IFGe>90 mL · min-1 · (1,73 m2)-1 (p<0,001 en ambos casos). Además, el sesgo fue significativamente menor para IFGeCr-Cys (p=0,002), pero no para IFGeCys (p=0,087) en comparación con IFGeCr entre los donantes potenciales, con IFGe entre 60 y 89 mL · min-1 · (1,73 m2) -1 (Tabla II). Entre los receptores de trasplante de riñones y otros órganos, IFGeCys mostró significativamente mayor sesgo (negativo) que IFGeCr para valores entre 30 y 59 mL · min-1 · (1,73 m2) -1 (p<0,01) (Tabla II). Es importante destacar que, el IFGe, ya sea con ecuaciones basada en creatinina o en cistatina-C subestiman sustancialmente IFGm para los IFGm entre 45 y 59 mL · min-1 · (1,73 m2)-1 en todos los pacientes (Tabla II).


Figura 2
. Sesgo de las ecuaciones en función del IFGe.
Sesgo [exp(log IFGe - log IFGm) - 1] representado en función del IFGeCr (A), IFGeCys (B), y IFGeCr-Cys (C) para pacientes con ERC (línea llena), donantes potenciales de riñón (líneas y puntos) , receptores de trasplante renal (puntos), y los receptores de trasplantes de otros órganos (línea discontinua).

RENDIMIENTO CLÍNICO DE LAS ECUACIONES DE IFGE
Finalmente, se comparó la concordancia entre IFGe e IFGm para la clasificación de los pacientes según estadio de ERC para cada ecuación y categoría de pacientes. La clasificación en relación a la IFG fue considerada en todos los estadios de ERC [estadio 1, >90; estadio 2, 60-90; estadio 3a, 45-59; estadio 3b, 30-44; estadio 4, 15-29; y estadio 5, <15 mL · min-1 · (1,73 m2)-1] o en forma dicotómica como > o < 60 mL · min-1 · (1,73 m2)1 (Tabla III). La concordancia entre IFGe <60 e IFGm <60 mL · min-1 · (1,73 m2)-1 fue considerada para cada ecuación de forma independiente y después de confirmar un IFGeCr entre 45 y 59 mL · min-1 · (1,73 m2)-1 con IFGeCys o IFGeCr-Cys.

Tabla III. Concordancia de IFGe con IFGm cuando se clasificó a los pacientes en todos los estadios de ERC ó dicotómicamente como <60 mL · min−1 · (1,73 m2)−1.

La ecuación IFGeCr-Cys mostró significativamente mejor concordancia con IFGm en comparación con IFGeCr entre los posibles donantes de riñón, los pacientes con ERC, y los receptores de trasplante no renal (Tabla III). Entre los posibles donantes de riñón y los receptores de trasplante no renal, IFGeCys también mejoró la clasificación en comparación sólo con IFGeCr. En ambos casos, la mejora en la concordancia se debió principalmente a la reclasificación de pacientes con IFGe <30 ó > 60 mL · min-1 · (1,73 m2)-1 (ver Tabla Suplementaria 2 online). Es importante destacar, que la confirmación de un valor IFGeCr entre 45 y 59 mL · min-1 · (1,73 m2)-1 con IFGeCr‑Cys ó IFGeCys (de acuerdo con las recomendaciones KDGO) mejoró la concordancia con IFGm sólo cuando se clasificó en relación a 60 mL · min-1 · (1,73 m2)-1 como valor de corte en los grupos de ERC y receptores de trasplante no renal.

Discusión

Estos datos respaldan las evidencias previas de que el rendimiento de la ecuación IFGe es fuertemente dependiente de la ecuación del paciente. Sin embargo, en la cohorte actual, las diferencias significativas en el rendimiento de las ecuaciones se limitaron a pacientes con estadio 3B o mayor de ERC [IFG <45 mL · min-1 · (1,73 m2)-1] y pacientes con buena función renal [IFGm >60 mL · min-1 · (1,73 m2)-1]. Las ecuaciones de cistatina-C (IFGeCys y IFGeCr-Cys) muestran un sesgo significativamente menor que IFGeCr entre los donantes potenciales, pero un sesgo significativamente mayor (negativo) que IFGeCr entre los receptores de trasplante. La subestimación del IFGm mediante IFGeCr en donantes es consistente con la mayor masa muscular en donantes sanos que en las poblaciones de pacientes con ERC (10). La subestimación del IFGm mediante IFGeCys en receptores de trasplante es menos clara, pero podría estar relacionado con efectos de la inflamación o inmunosupresores sobre la cistatina-C (11-13).
Estos hallazgos apoyan una estrategia en la que el método exacto utilizado para evaluar el IFG es elegido sobre la base del tipo de paciente que está siendo tratado y de la indicación de la prueba. Por ejemplo, hay ciertas circunstancias en las cuales saber el IFG real del paciente (es decir, el IFGm) es más importante que una predicción de outcomes del paciente. Un ejemplo común es la dosificación de un fármaco depurado por vía renal (14). En esta situación, la estimación precisa del IFG mejorará la seguridad del fármaco (evitar la toxicidad del fármaco) y eficacia (dosis adecuada para el tratamiento). En este estudio, IFGeCr-Cys fue el más cercano al IFGm en todos los grupos de pacientes y rangos de IFGm, y por lo tanto, podría ser el método preferido para tales fines. De hecho, hay evidencias de que IFGeCr-Cys proporciona un rendimiento superior en la dosificación clínica vancomicina (15)(16).
Alternativamente, el IFGe se ha utilizado para establecer el riesgo de enfermedad cardiovascular, hipertensión, y enfermedad renal terminal. Estudios recientes sugieren que IFGeCys es un mejor predictor de morbilidad y mortalidad que IFGeCr (17-20). Por el contrario, se ha reportado que IFGeCr detecta con mayor precisión las mismas asociaciones de factores de riesgo y outcomes que se observan con la reducción de IFGm, en comparación con IFGeCys o IFGeCr-Cys (11, 21-23). La razón es probablemente el riesgo subyacente en relación a la producción del biomarcador u otro factor biológico de la cistatina-C no relacionado con el IFG (24-26). Por lo tanto, ecuaciones de IFGe derivadas de diferentes biomarcadores podrían ser elegidas dependiendo del outcome de interés y / o de la necesidad clínica.
En nuestra cohorte, el efecto neto de confirmar un IFGeCr entre 45 y 59 mL · min-1 · (1,73 m2)-1, ya sea con IFGeCys o IFGeCr-Cys, fue mínima y dependió de la presentación del paciente. Entre los pacientes con ERC conocida, la confirmación mejoró significativamente la clasificación adecuada de los pacientes con IFGm <60 mL · min-1 · (1,73 m2)-1. Sin embargo, estos pacientes ya estaban diagnosticados con ERC, y el significado clínico de la prueba confirmatoria es cuestionable. Sólo 4 potenciales donantes de riñón tenían IFGm reducido, <60 mL · min-1 · (1,73 m2)-1, y al menos 2 (50%) habrían sido aún mal clasificados como si tuviesen IFGe >60 mL · min-1 · (1,73 m2)-1 independientemente de la ecuación que se usara.
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. El tamaño de nuestra cohorte fue inferior a la utilizada para ob
tener las ecuaciones de CKD-EPI, y tuvo muy poca diversidad racial/étnica. Sin embargo, este grupo representa un grupo relativamente grande de pacientes con diagnósticos clínicos bien definidos, valores de cistatina-C y creatinina séricas estandarizados e IFGm determinado por el método de depuración de iotalamato que fue utilizado para desarrollar las ecuaciones de CKD-EPI.
En el futuro, un cambio conceptual podría ser útil. Ecuaciones tales como IFGeCr-Cys, que se desempeña razonablemente bien en todos los grupos de pacientes, podrían ser utilizadas para estimar el IFG en tratamientos de pacientes que dependan críticamente del IFGm (por ejemplo, la dosificación de vancomicina). Por otro lado, si es importante conocer el pronóstico de paciente (por ejemplo, el riesgo de progresión de la ERC o muerte), se podrían desarrollar modelos de atención alternativos que incorporen marcadores biológicos (por ejemplo, cistatina- C) y las características clínicas para estimar el riesgo de enfermedad renal terminal u otros outcomes claves como mortalidad, en lugar de estimar con precisión el IFGm. El uso de cistatina-C en este contexto específico compensaría el costo elevado de cistatina-C en relación al de creatinina, una consideración potencial cuando se ordenan pruebas adicionales (27)(28).
En conclusión, en el presente estudio la ecuación combinada IFGeCr-Cys se desempeña mejor en todos los tipos de pacientes para predecir la IFG medido. Sin embargo, el rendimiento de ecuaciones de IFGe varía considerablemente entre las presentaciones de los pacientes y los valores IFGe. En particular, no se aconseja el uso de IFGeCr en la evaluación de donantes renales, así como tampoco se recomienda el uso de IFGeCys o IFGeCr-Cys en pacientes trasplantados.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen a Mary Karaus, David Dvorak y Laura Hanson del Servicio de Soporte de Validación de Clínica Mayo y a Jason Schilling y Michelle Soland de la Unidad de Estudios renales por la asistencia en el presente estudio.
Ver comentario editorial sobre este artículo en: Clinical Chemistry 2015; v. 61, p.1226-1229.

CONTRIBUCIÓN DE AUTORES

Todos los autores confirmaron haber contribuido al contenido intelectual de esta publicación y que reunieron estos tres requerimientos: (a) contribución significativa al diseño y concepción del estudio, adquisición e interpretación de resultados; (b) confección de borrador y revisión del artículo por contenido intelectual; y (c) aprobación del artículo publicado.

DECLARACIONES DE AUTORES Y POTENCIALES CONFLICTOS DE INTERÉS

Al momento de la carga del artículo, todos los autores completaron la forma de declaración de autores. Declaraciones y/o conflictos de interés potenciales:
Empleo o liderazgo: Ninguno declarado.
Consultoría o asesoría: Ninguno declarado.
Propiedad accionaria: Ninguno declarado.
Honorarios: Ninguno declarado.

FINANCIAMIENTO DE LA INVESTIGACIÓN

Este estudio fue financiado por la Fundación Mayo. Los reactivos para cistatina-C PETIA fueron suministrados por AS Gentian. A. Rule, Centro de Investigación en Urología O’Brien en Clínica Mayo (U54 DK100227) y R01 DK90358 financiado por el NIDDK y el Centro Nacional para el Avance de Ciencias Traslacionales (NCATS). J.C. Lieske, A.S. Gentian, Centro de Investigación en Urología O’Brien en Clínica Mayo (U54 DK100227), Consorcio de Nefrolitiasis Raras (U54KD083908), miembro de la Red de Investigación de Enfermedades Raras de NIH (RDCRN), y R01 DK90358 financiado por NIDDK y el Centro Nacional para el Avance de Ciencias Traslacionales (NCATS).

ROL DE LOS SPONSORS

Las organizaciones financiadoras no tomaron parte en el diseño del studio, ni en la elección de los pacientes enrolados, así como tampoco en la revisión e interpretación de resultados, preparación o aprobación del manuscrito.

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