HEMOSTASIA Y TROMBOSIS

Anticoagulantes orales directos y un cambio en el paradigma del monitoreo de la anticoagulación

New direct oral anticoagulants, a paradigm shift in haemostasis assays

Anticoagulantes orais diretos e uma mudança no paradigma da monitorização da anticoagulação

 

José Manuel Ceresetto¹

¹ Médico, Especialista en Hematología. Hospital Británico de Buenos Aires. Solís 2171. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.

CORRESPONDENCIA Dr. José Ceresetto E-mail: Jceresetto@intramed.net

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Resumen

Los nuevos anticoagulantes orales directos (DOACs) son agentes sintéticos dirigidos en forma específica contra el factor Xa o contra la trombina. Por su farmacocinética predecible y escasa variabilidad interindividual no es necesario el monitoreo de anticoagulación. Esto es un cambio en el paradigma del tratamiento anticoagulante. Sin embargo, los DOACs alteran las pruebas de hemostasia y es importante saber cómo interpretarlas en caso de hemorragia, episodio trombótico o ante una cirugía de urgencia. Las pruebas clásicas de coagulación solo sirven para orientar sobre el efecto anticoagulante de los DOACs. Se debe conocer, para cada agente, cuál de las pruebas es útil, el reactivo que se utilizó y el tiempo transcurrido desde la ingesta del medicamento. Las pruebas específicas miden la concentración del DOAC. Son más sensibles, pero no han sido investigadas en relación a eventos clínicos y poseen una gran variación interindividual. Se concluye que hasta ahora no se cuenta con pruebas validadas para definir si se debe ajustar la dosis de los DOACs, aún en pacientes con alto riesgo hemorrágico. Nuevos estudios clínicos que utilizan diferentes pruebas de hemostasia serán de utilidad para ayudar a interpretar el efecto de los DOACs. Hasta que esto suceda, se tendrá que convivir con este nuevo paradigma, la ausencia del monitoreo.

Palabras clave: Nuevos anticoagulantes orales directos; Pruebas de coagulación; Monitoreo; Cambio de paradigma.

Summary

New oral direct anticoagulants (DOACs) are synthetic agents targeting either thrombin or factor Xa. Their predictable pharmacokinetics and scarce variability eliminate the need for regular coagulation monitoring. This is a paradigm shift in anticoagulation treatment. However, DOACs interfere with coagulation assays and it is very important to recognize them in a bleeding or thrombotic event or in an urgent surgery. Commonly used screening coagulation tests are of limited utility and different test reagents, what kind of test to perform for each anticoagulant and the time of drug intake must be considered. Specific assays can accurately quantify drug levels, but they are not yet related to clinical events and there is great inter-individual variability. As a conclusion,there are no laboratory assays developed to support dose adjustment based on these test results. New clinical trials with laboratory measurement will help solve this. Until then, this new paradigm of no laboratory testing in routine clinical practice will have to be accepted.

Key words: New direct oral anticoagulants; Laboratory testing; Monitoring; Paradigm shift.

Resumo

Os novos anticoagulantes orais diretos (DOACs) são agentes sintéticos dirigidos em forma específica contra o fator Xa ou contra a trombina. Devido a sua farmacocinética previsível e escassa variabilidade interindividual não é necessária a monitoração de anticoagulação. Essa é uma mudança no paradigma do tratamento anticoagulante. Entretanto, os DOACs alteram as provas de hemostasia e é importante saber de que maneira interpretá-las em caso de hemorragia, episódio trombótico ou diante de uma cirurgia de urgência. Os testes clássicos de coagulação apenas servem para orientar a respeito do efeito anticoagulante dos DOACs. É necessário conhecer, para cada agente, qual dos testes é útil, o reagente que foi utilizado e o tempo decorrido desde a ingestão do medicamento. Os testes específicos medem a concentração do DOAC. São mais sensíveis, mas não foram pesquisados em relação a eventos clínicos e possuem grande variação interindividual. A conclusão é que até o momento não se conta com provas validadas para definir se deve ser ajustada a dosagem dos DOACs, mesmo em pacientes com alto risco hemorrágico. Novos estudos clínicos utilizando diferentes testes de hemostasia serão de utilidade para ajudar-nos a interpretar o efeito dos DOACs. Até que isto aconteça, será preciso conviver com este novo paradigma, a ausência da monitorização.

Palavras-chave: Novos anticoagulantes orais diretos; Testes de coagulação; Monitorização; Mudança de paradigma.

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“Solo sé que no sé nada”
Sócrates

Los anticoagulantes orales directos (DOACs), también llamados anticoagulantes orales NO dependientes de la vitamina K o NOACs, son nuevos agentes anticoagulantes que inhiben en forma específica a un solo factor del sistema de coagulación, ya sea al factor X activado o la trombina. Su uso ha sido aprobado para la profilaxis antitrombótica en cirugía de reemplazo de cadera y rodilla, para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV) y para la prevención de cardioembolia en la fibrilación auricular (FA). Poseen como “agentes antitrombóticos” algunas cualidades diferentes (Tabla I), lo que les brinda un efecto más predecible en sangre comparado con los clásicos antagonistas de la vitamina k (AVK) ⁽¹⁾. Entre estas virtudes se puede mencionar que tienen una amplia ventana terapéutica, adecuada biodisponibilidad por vía oral, efecto anticoagulante inmediato, que no se modifica su actividad con la dieta y que tienen menos interferencia con otros medicamentos que los AVK. Todas estas ventajas, junto con su farmacocinética y farmacodinámica predecible, le han dado a los nuevos anticoagulantes la posibilidad de ser utilizados en una dosis fija, que resulta en un efecto anticoagulante más confiable (Tabla II). De esta manera se logra evitar la necesidad del control mensual de coagulación, liberando recursos de la salud pública ^{(2) (3)}. El cambio en el paradigma que esto supone, al liberar a los pacientes de los “molestos chequeos mensuales” ha sido promovido, en algunos casos por expertos y en otros por la industria farmacéutica, como una de las “principales ventajas” de los nuevos agentes orales directos ⁽⁴⁾.

Tabla I. Diferencias entre los anticoagulantes orales antagonistas de la vitamina K (clásicos) y los nuevos directos.

Tabla II. Características del agente anticoagulante “ideal”

La contracara son los clásicos dicumarínicos (AVK) y su efecto anticoagulante impredecible por múltiples factores (dieta, medicamentos, genética, edad, enfermedades concomitantes) que hace que la dosis individual sea diferente en cada paciente. Por eso es necesario medir, de alguna manera, el efecto en la hemostasia de los AVK. El monitoreo del RIN, que se hace en el laboratorio en forma periódica, el paciente anticoagulado con AVK, provee una herramienta sencilla y convalidada para definir si el tratamiento es efectivo en la profilaxis antitrombótica. Estos controles regulares de anticoagulación permiten además generar un vínculo con el médico y con el laboratorio de hemostasia que facilita la adhesión al tratamiento. Solo por el hecho de tener que ver todos los meses a un profesional, el paciente tendrá un seguimiento cercano, semejante al de los estudios clínicos ⁽⁵⁾.
Con los DOACs la ausencia de monitoreo de coagulación conlleva algunos riesgos que se deben tener en cuenta en el manejo a largo plazo. El paciente que no concurre en forma regular a ver al médico puede perder adherencia al tratamiento, especialmente en patología crónica como la que requiere de tratamiento anticoagulante prolongado. Posiblemente la falla en la adherencia sea un riesgo no evaluado en los estudios clínicos prospectivos, donde la eficacia y seguridad de los DOACs fue equivalente o superior a la anticoagulación tradicional con AVK ^(6-8).
En alguna medida, para los hematólogos y bioquímicos más antiguos, lo que está pasando con los DOACs es muy parecido a lo que pasó con la heparina no fraccionada y las heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Cuando las HBPM irrumpieron en el mercado en la década del 80 y reemplazaron a la heparina no fraccionada en muchos escenarios, cambiaron el paradigma del tratamiento anticoagulante al dejar de requerir el monitoreo permanente del aPTT. Se indicaban en una dosis fija o ajustada al peso y, al tener una alta biodisponibilidad, bastaba con una inyección subcutánea una vez al día o cada 12 horas, sin necesidad de ajuste ni control de hemostasia. Solo en algunos grupos de pacientes especiales se justificaba medir el nivel de anti Xa, pero sin mucha evidencia de que el ajuste de la dosis según la “heparinemia” fuera clínicamente relevante. El control medido de anti Xa debe hacerse en el pico del efecto de la droga, es decir a las 4 horas de administrada, pero desaparece por completo a las 8 horas de la dosis en la mayoría de los pacientes, mucho antes que desaparezca su efecto anticoagulante. Este cambio en la necesidad del monitoreo permitió en muchos casos que otras áreas de la medicina como la cardiología o la clínica pudieran utilizar las HBPM sin tener que contar con un hematólogo o un laboratorio especializado, disponible las 24 horas y confiable. Costó tiempo y trabajo acostumbrarse a este nuevo paradigma. Sin embargo, la pérdida de consultas y de estudios debido a esta “no necesidad de monitoreo” en el caso de la heparina era tan solo de unos días. Se conservaba la siempre requerida y prolongada necesidad del control de los dicumarínicos. Ahora esto es cuestionado por los DOACs.
Con este cambio en el paradigma del control de anticoagulación de los DOACs todo lo que se conocía sobre monitoreo de drogas antitrombóticas va a cambiar. Las pruebas clásicas de laboratorio ya no son útiles y, por el contrario, pueden generar la falsa impresión de que la hemostasia está preservada o normal. Tener un tiempo de protrombina, aPTT y RIN normal frente a los DOACs no puede asegurar que, efectivamente, no hay niveles anticoagulantes en sangre y podría haber un sangrado ante un procedimiento. Y si bien ninguno de los DOACs requiere de un monitoreo regular de anticoagulación, estos pacientes de todas formas están anticoagulados. Este concepto muchas veces escapa al paciente e incluso al médico general poco prevenido. Al ser medicamentos tan diferentes a los anticoagulantes clásicos y frente a la circunstancia de que en muchas oportunidades el hematólogo no participa en la indicación de estos nuevos agentes, se corre el riesgo de minimizar su acción o cuidado y se puede llegar a “aspirinizar” el efecto de los DOACs, algo por cierto muy peligroso.
En el laboratorio de hemostasia se tienen que poner a punto nuevos procedimientos que midan de otra manera, y con otros reactivos, el efecto de estos nuevos agentes en sangre ^{(1) (7) (8)}. Pero hoy no se cuenta con pruebas sensibles y específicas para evaluar la efectividad de estos agentes. Se necesita establecer un rango terapéutico para los distintos DOACs con métodos de diagnóstico debidamente validados. Fundamentalmente, además, no se sabe si la concentración plasmática medible de estos agentes a través de estudios especiales se correlaciona con eficacia y seguridad clínica. Existe una enorme diferencia entre medir la concentración de una droga en plasma y que su nivel terapéutico sea considerado como adecuado ^{(8) (19) (20)}.

Nuevos Anticoagulantes Orales Directos
(Tabla III)

Tabla III. Características de los DOACs

A) INHIBIDORES ORALES DE TROMBINA O “GATRANES”

Dabigatrán etexilato (PRADAXA®) ^(9-14). Actúa inhibiendo directamente a la trombina (la vía final común de la formación del trombo) y la agregación plaquetaria inducida por trombina. Es una prodroga oral que rápidamente se transforma en la droga activa dabigatrán mediante múltiples esterasas del plasma. Posee una baja biodisponibilidad oral de 6% por lo que la mayoría de la droga permanece en el tubo digestivo. Como todos los DOACs su pico de acción es muy rápido, a las 2-3 horas de la ingesta, similar a las HBPM. Solo se une a las proteínas del plasma 35% de la droga y esto la hace hemodializable ante una urgencia. Posee una vida media de 12-17 horas dependiendo de la función renal, ya que se elimina principalmente por vía renal (catabolismo renal 80%). La dosis no se ajusta por el peso del paciente pero varía según la indicación, edad y función renal (Tabla IV). Siempre debe calcularse el aclaramiento renal de creatinina mediante la fórmula de Cockcroft – Gault antes de iniciar un tratamiento. Si la función renal da un clearence de creatinina menor a 30 mL/minuto, el dabigatrán no debería administrarse sin un estricto monitoreo, porque puede bioacumularse. Tiene escasa interacción farmacológica. Solo con medicamentos que afectan el sistema de transporte de eflujos de la glicoproteína P (Gp-P) (vía de eliminación intestinal). Se comercializa en cápsulas envasadas en blisters para protegerlo de la humedad y la luz. Las cápsulas no se pueden sacar del envase original hasta su uso porque esto puede inactivar a la droga. Deben ingerirse “enteras”, no se pueden masticar, romper o abrir por lo que no se pueden usar si el paciente requiere una sonda nasogástrica. Es preferible tomarlas con un vaso de agua para disminuir la posibilidad de dispepsia. Una dosis perdida de dabigatrán puede tomarse hasta 6 horas posteriores al horario programado. Trascurrido ese tiempo, se omite la dosis y continúa con la siguiente dosis programada.

Tabla IV. Dosis de los DOACs en indicaciones aprobadas para uso clínico (6-8)

B) INHIBIDORES ORALES DEL FACTOR Xa O “XABANES”

Son inhibidores directos, reversibles y selectivos que bloquean al Factor Xa. Actúan en una etapa más temprana de la hemostasia y pueden inhibir al Factor X activado libre, al unido a fibrina y al que forma parte del complejo protrombinasa. De esta forma desaceleran la formación de trombina.
Apixaban (ELIQUIS®) ^{(1) (2) (15)}. Tiene buena biodisponibilidad por vía oral (50%) y no es afectada por los alimentos. Su efecto máximo es a las 2-3 horas y su vida media es de 12 horas. Se une 87% a la albúmina por lo que no se puede hemodializar. Es el DOAC con menor eliminación renal (27%) con lo que debe ser preferido en caso de falla renal, pero no se recomienda su empleo en pacientes con insuficiencia renal terminal. Tiene interferencia con medicamentos que alteran al citocromo CYP3A4 hepático y es substrato del sistema de Gp-P. Se emplea en dosis fija en función de la patología, pero se ajusta cuando la edad, peso y función renal son extremos. La presencia de dos de los siguientes factores obliga a ajustar la dosis de apixabán: pacientes mayores de 80 años, con peso menor a 60 kg o con un valor de creatinina >1,5 mg/dL (Tabla III). Se puede triturar el comprimido para su administración por sonda nasogástrica. Contiene lactosa como excipiente con lo que no se debe indicar si existe intolerancia o alergia a la misma. Una dosis perdida de apixabán se puede tomar hasta 6 horas posteriores al horario programado. Trascurrido ese tiempo, se omite la dosis y continúa con la siguiente dosis programada. Rivaroxaban (XARELTO®) ^{(1) (2) (16) (17)}. Posee una alta biodisponibilidad oral. Siempre debe administrarse con alimentos cuando la dosis sea mayor a 15 mg/ día para favorecer su completa absorción. De otra forma se corre el riesgo de falla terapéutica por menor absorción de la droga. Tiene un rápido comienzo de acción de 2 horas, vida media de 5-9 horas y, como el apixabán, se une en gran medida a las proteínas del plasma (>90%) por lo que tampoco se puede hemodializar en caso de urgencia. Se administra en una dosis diaria única y esto es una ventaja, ya que mejora la adherencia en pacientes que olvidan tomar al medicamento cada 12 horas como se requiere con los otros DOAC (Tabla III). Tiene una eliminación renal de 40% que obliga a ajustar la dosis según el clearence de creatinina, que siempre debe calcularse mediante la fórmula de Cockcroft – Gault antes de iniciar el tratamiento. Tiene interferencia con medicamentos que alteren al citocromo CYP3A4 y es substrato del sistema de Gp-P. El rivaroxabán es metabolizado también por el hígado y los pacientes con insuficiencia hepática moderada fueron más sensibles a la droga, por lo que su uso debe ser restringido en estos pacientes. El comprimido puede triturarse para la administración por sonda nasogástrica pero su absorción se afecta si se administra distal al estómago (sonda naso-yeyunal). Contiene lactosa como excipiente con lo que no debe indicarse si existe intolerancia o alergia a la misma. En el caso de sobredosis el rivaroxabán no se absorbe en el tubo digestivo más allá de 50 mg (efecto techo por absorción limitada). Si el paciente se olvida de una dosis esto puede ser más peligroso al ser un medicamento de una sola toma diaria. Se puede tomar la dosis olvidada hasta 12 horas luego del horario habitual. Luego de las 12 horas se debe esperar al día siguiente sin duplicar la dosis, excepto en el tratamiento inicial de la trombosis venosa, que pueden tomarse hasta 2 comprimidos juntos de 15 mg para subsanar la falta. Edoxabán (Lixiana®) ^{(1) (2)}. Aún no disponible en Argentina ya está aprobado para su uso en Europa y Japón en FA y tratamiento de ETV. Tiene una biodisponibilidad de 60% y rápido comienzo de acción entre 1–2 horas. Se une 50% a las proteínas del plasma. Se elimina 40% por vía renal, por lo que debe ajustarse la dosis en pacientes con falla renal. También se cataboliza en el hígado. Tiene la ventaja de poder administrarse en una toma diaria. La interferencia medicamentosa es con el sistema de la Gp-P y el citocromo P450 CYP3A4 hepático.
Betrixabán: ⁽¹⁾⁽²⁾ Está en etapa de investigación para profilaxis antitrombótica en pacientes clínicos, aún no ha sido aprobado para su uso.

Contraindicaciones para el uso de los DOACs ^{(1) (7) (8)}

1) Falla renal severa / Hemodiálisis
2) Hepatopatía severa asociada a trastornos en las pruebas de coagulación o coagulopatía (Child Pugh B o C) o hepatograma alterado basal (TGO x 2 el valor límite superior normal y bilirrubina >1,5 veces el normal)
3) Paciente inestable hemodinámicamente o con alto riesgo de sangrado*1*.
4) Reemplazo valvular cardíaco mecánico
5) Embarazo / Lactancia
6) Paciente menor a 18 años (se están haciendo estudios para población pediátrica)
7) Necesidad de medicamentos con interacción importante con el sistema de la glicoproteína p o con el citocromo CYP 3A4 como ritonavir, antimicóticos azólicos (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol), rifampicina, tacrólimus y ciclosporina, tratamiento con cualquier otro fármaco anticoagulante o fibrinolítico
8) Mala adherencia al tratamiento anticoagulante o falta de supervisión si el paciente no comprende los riesgos del mismo
9) Hemorragia activa significativa, coagulopatía clínicamente relevante o plaquetopenia (<50,000/mm³)
10) Alergia a la droga o sus excipientes.

Estudios de Hemostasia con los DOACs

Entonces, ¿Podría ser útil tener una herramienta para controlar el efecto en la hemostasia de los nuevos DOACs? Y lo que es más importante, ¿El monitoreo justificaría un eventual ajuste en la dosis en cada paciente individual, en el caso de que éste se relacionara con cambios en la efectividad o la seguridad clínica? Estas respuestas todavía están pendientes ^{(18) (19)}.
Habitualmente no es necesario controlar el efecto anticoagulante de los DOACs, pero en algunos casos en particular conocer el nivel en sangre de los DOACs puede resultar de utilidad para tomar una conducta clínica ⁽³⁾. Así, por ejemplo, el monitoreo de la anticoagulación puede ser de utilidad para:
a) Comprobar la adherencia al tratamiento anticoagulante o si toma una dosis mayor a la recomendada (ajuste de dosis).
b) Ayudar con la toma de decisiones en caso de complicaciones hemorrágicas, trombóticas o de cirugía de urgencia.
c) Planificar una intervención quirúrgica sin riesgo de sangrados.
d) Determinar si existe bioacumulación del medicamento por interacciones medicamentosas o un deterioro inesperado de la función hepática o renal.

Interferencia de los DOACs con las pruebas de hemostasia

A pesar de que no se cuenta todavía con pruebas específicas completamente estandarizadas para evaluar a los DOACs, estas drogas producen modificaciones en las pruebas de laboratorio que utilizan el método coagulable para medir los factores o inhibidores de la coagulación. Y se tiene que aprender a reconocerlos porque los resultados que se obtengan en los estudios de hemostasia van a estar alterados ^{(19) (20)}.
Se debe tener en cuenta que los resultados de las pruebas de coagulación dependerán de:
1) La determinación que se ha utilizado y del tipo de reactivo, es decir la sensibilidad del mismo a la droga.
2) Del coagulómetro con el que se haga la determinación o de si se trata de un método semiautomático o manual.
3) Debido a su mecanismo de acción rápido y su corta vida media dependerá también del tiempo transcurrido desde la ingesta de la droga. De esta manera se lo puede medir en su efecto máximo o pico (2 a 3 horas de la toma) o en el período más distante antes de la próxima ingesta o valle (24 o 12 horas desde la última toma según se trate de un DOAC que requiere 1 ó 2 tomas diarias). Así, por ejemplo, los valores medidos en el nadir del efecto anticoagulante siempre son más altos y expresan la máxima concentración de la droga en el organismo. Pero también son los valores que mayor coeficiente de variación tienen en la población tratada con los DOACs y, por lo tanto, no se recomienda tomar este valor como parámetro de referencia. La mejor manera de evaluar a los DOACs parece ser monitorearlos en el valle, es decir inmediatamente antes de la siguiente ingesta del medicamento (para el tratamiento con dabigatrán y apixabán será a las 12 horas de la dosis previa y para el rivaroxabán a las 24 horas) ^{(13) (16) (19)}.
4) Otras variables que afectan la concentración de los DOACs en sangre como la dosis utilizada, la función renal o la ingesta concomitante de otros medicamentos que afectan a los DOACs (amiodarona, verapamilo, etc.)

A) PRUEBAS HABITUALES DE HEMOSTASIA:

Las pruebas basales de hemostasia (TP, aPTT y RIN) no son útiles para medir el nivel anticoagulante de los DOACs y mucho menos para predecir en qué paciente se producirán complicaciones hemorrágicas o trombóticas. Así, por ejemplo, un paciente con un estudio prequirúrgico normal con un RIN de 1.0, un valor de TP de 80% y un aPTT de 35 segundos podría estar de todas maneras con efecto anticoagulante como para generar sangrado en un procedimiento quirúrgico ^{(19) (20) (22-24)}.
• Tiempo de Quick o de Protrombina (TP). Con el rivaroxabán el TP está alterado solo cuando se utilizan reactivos sensibles como el neoplastín® o el recombiplastín ®. Habitualmente a las 2 horas de la ingesta del medicamento el TP llega a ser de 18-20 segundos y nuevamente regresa a valores basales a las 12 horas, por lo que no será de utilidad medir el TP en el valle. Un TP normal medido en el pico del efecto de rivaroxabán, usando reactivos sensibles, sugiere que el nivel de la droga es bajo, pero no se puede excluir su presencia. Como esta prueba no es específica para el rivaroxabán siempre se debe obtener un estudio basal de coagulación, que debe ser normal, para descartar otras causas frecuentes que prolongan el TP (insuficiencia o congestión hepática, sepsis, trauma con sangrado, déficit de vitamina k o deficiencia congénita de factor VII). En el paciente que recibe apixabán el TP es menos sensible que para el rivaroxabán y no es útil. El TP se prolonga solo en el pico de acción del dabigatrán o con concentraciones muy altas de la droga (>400 ng/mL) y no es suficientemente sensible por lo que tampoco debe solicitarse en pacientes tratados con este DOAC ^{(19) (20) (22) (24)}.
• RIN: La medición del RIN NO debe utilizarse para evaluar a ninguno de los DOACs ya que el índice de sensibilidad internacional (ISI) está calibrado y definido en base a la sensibilidad del reactivo a la deficiencia adquirida de factores vitamina k dependiente generada por los AVK y no a los DOACs. En realidad, el RIN solo se ha validado para los dicumarínicos. Sin embargo, el valor del RIN se puede incrementar por encima de 2 en el pico del efecto de los nuevos agentes, especialmente con el rivaroxabán. En el caso de pasar de rivaroxabán a un AVK, el monitoreo del RIN de los dicumarínicos debe siempre hacerse en el valle del efecto del rivaroxabán (a las 24 horas de la toma) para que éste no interfiera con la medición. Se ha planteado generar un ISI específico para el rivaroxabán que permitiría aplicar el RIN en la medición de este nuevo anticoagulante pero la opinión de expertos, en general, no apoya su utilización ^{(19) (20)}.
• Tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) es útil para valorar cualitativamente el efecto del dabigatrán, aunque diferentes reactivos pueden presentar distinta sensibilidad a la droga. En concentraciones bajas o terapéuticas del antitrombínico el aPTT se prolonga pero pierde sensibilidad a alta concentración. Con una dosis de 150 mg cada 12 horas de dabigatrán el aPTT se duplica si lo mide a 3 horas de la toma y a las 12 horas de administrado todavía puede mantener un valor 1,5 veces superior el normal. Un aPTT ¡Ý2,5 veces el normal en el valle (>80 segundos) podría indicar un exceso de anticoagulación y un aPTT normal o menor a 1,4 veces el normal en el pico hace improbable que un sangrado sea por este agente. Como con el TP, el aPTT no es específico para el dabigatrán y puede estar prolongado por otras patologías como un déficit de factores de la coagulación o la presencia de un inhibidor lúpico. El aPTT no es una prueba útil para el rivaroxaban y el apixabán aunque puede estar prolongado en el pico del efecto de rivaroxaban ^{(8) (20)}.
• Tiempo de trombina (TT) para dabigatrán es demasiado sensible (>180 segundos para un normal de 15-17 segundos ante concentraciones mínimas de dabigatrán como 60 ng/mL). Permanece prolongado hasta varios días después de suspendida la droga y por esto no es útil para monitorizar la dosis. Un TT normal descarta la presencia de dabigatrán y, según la sugerencia de expertos, si el TT luego de suspendido el dabigatrán es menor a 2-3 veces el valor normal el riesgo de sangrado en una cirugía sería muy bajo. Pero esto no autorizaría a realizar procedimientos con alto riesgo hemorrágico como una punción lumbar. El TT no es útil para ninguno de los anti Xa dado que no se afecta^{(19) (20)}.
• ACT (Tiempo de Coagulación Activado): El dabigatrán puede incrementar el ACT medido en segundos en hasta el 60% de los casos. Esto complica su interpretación en el paciente coronario sometido a una angioplastía o cirugía cardíaca. En general el efecto es aditivo al de la heparina por lo que podría generar la necesidad de utilizar menor dosis de heparina para la anticoagulación.

B) Interferencia de los doacs con otras pruebas de hemostasia
Una gran cantidad de pruebas de hemostasia que utilizan un método coagulable se verán alteradas si el paciente recibe los nuevos DOACs. Si se mide el nivel de fibrinógeno en presencia de dabigatrán por el método de Clauss se pueden encontrar valores falsamente disminuidos dependiendo del reactivo al igual que los dosajes de Factor XIII por método fotométrico. Los factores de la vía intrínseca (VIII, IX, XI, XII) basados en el aPTT también resultarán disminuidos con esta droga, por lo que deben ser dosados con curvas de dilución. Los factores de la vía extrínseca (II, V, VII y X) basados en el TP van a resultar disminuidos en pacientes tratados con rivaroxabán y apixabán y, como con el dabigatrán, deben ser dosados con curvas de dilución ^{(22) (23)}. Con el rivaroxabán además se han reportado niveles de FVIII falsamente disminuidos (20) (24). Los DOACs interfieren además con las pruebas de trombofilia. Por lo tanto, cuando se haga este estudio en el laboratorio se debe estar seguro de que no está recibiendo alguno de los nuevos agentes. En presencia de dabigatrán y rivaroxabán resultarán falsamente elevados el ensayo de proteína C coagulante, la resistencia a la proteína C adquirida. La determinación de Antitrombina se verá sobreestimada por el método basado en la trombina en pacientes que reciban dabigatran y los basados en factor Xa cuando reciban rivaroxaban o apixaban. Se han detectado estudios de inhibidor lúpico falsamente positivo con los tres DOACs, incluso con las pruebas confirmatorias positivas ^{(23) (25)}.

C) Pruebas cuantitativas para medir DOAC
Si bien se cuenta con algunas pruebas de hemostasia para medir con relativa precisión la concentración de los DOACs en sangre, los resultados obtenidos con los reactivos disponibles para determinaciones cuantitativas no han sido investigados en relación a eventos clínicos y no deben utilizarse para ajustar o modificar la dosis del medicamento en pacientes bajo tratamiento con estas drogas. Los resultados de estas pruebas cuantitativas se expresan como concentración de la droga en plasma (ng/mL). El límite de detección para cuantificar a los DOACs es de 25 ng/mL y la linealidad con las pruebas de espectometria de masa (considerada la más exacta) se cumple hasta más allá de los 500 ng/mL ^{(21) (23)}. Sin embargo, existe una enorme variabilidad entre los pacientes, que supera el 40% por lo que es muy difícil establecer parámetros habituales o estándar de concentración de los DOACs.
Entre los estudios que miden la concentración de los DOACs en plasma está la cromatografía líquida de alta presión seguida por espectrometría de masa. Este método permite conocer exactamente la cantidad de droga en sangre en un momento determinado. Se lo considera como el método patrón contra el que se comparan todas las otras pruebas cuantitativas y cualitativas de laboratorio. Fue utilizado en los protocolos de investigación clínica y de esta manera se conoce cuáles son los valores esperados de concentración en sangre de cada uno de los DOACs en regímenes de tratamiento y profilaxis de eventos trombóticos. Sin embargo, esta metodología requiere de un equipamiento sofisticado que no está disponible para el monitoreo rutinario de la hemostasia en los laboratorios generales. Además, es un estudio muy oneroso y que tampoco permite obtener resultados inmediatos, en caso de una emergencia. Pero por sobre todas las cosas, aún no se conoce cuál es la trascendencia que este dato aporta, por lo que solo puede ser utilizado en laboratorios especializados en el contexto de investigación ⁽²⁷⁾.
El tiempo de ecarina es otro estudio cuantitativo de utilidad que correlaciona adecuadamente con la concentración de dabigatrán en sangre, en forma dosis dependiente hasta concentraciones de 900 ng/mL. Sin embargo, su uso no ha podido generalizarse porque el reactivo no está fácilmente disponible y se realiza a través de técnicas “in house” por lo que no puede realizarse en un laboratorio que realiza estudios rutinarios de coagulación. Nuevos reactivos comerciales más sencillos para medir el tiempo de ecarina se están desarrollando en el mercado y posiblemente estén disponibles en un futuro cercano. Este método no es útil para los xabanes ^{(19) (20) (26) (27)}. Existen otras pruebas específicas para cuantificar a los DOACs disponibles para el laboratorio general que son más simples y rápidas.
• Tiempo de Trombina “diluido” (TTd) (Hemosil DTI®, Hemoclot®). Es un método sensible para dabigatrán donde se utilizan calibradores y controles específicos. Tiene una alta correlación con otras pruebas cuantitativas como la espectometría de masa o el tiempo de ecarina a partir de concentraciones superiores a los 50 ng/mL ⁽²⁰⁾. Un resultado de TTd que arroje una concentración >200 ng/mL en el valle del efecto podría eventualmente asociarse a un mayor riesgo de sangrado.
• Anti Xa específico: por método cromogénico para apixabán y rivaroxabán. Se mide con calibradores y controles específicos para cada uno de los xabanes. No pueden intercambiarse ni usar otros controles de anti Xa como el de las HBPM. También tienen una alta correlación con la espectrometría de masa en concentraciones entre 30 y 350 ng/mL. Pero para el rivaroxabán si la concentración en sangre es mayor a 350 ng/mL o menor a 30 ng/mL con este método se puede llegar a sobrevalorar hasta un 20% el nivel del agente en el plasma del paciente ⁽²⁸⁾. Concentraciones mayores a 200 ng/mL medidas en el valle de la dosis podrían corresponder a acumulación de rivaroxabán en sangre ^{(26) (28)}.

¿Para qué pueden ser útiles las pruebas de hemostasia en pacientes anticoagulados con los DOACs?

Estas pruebas deberían estar disponibles en todo momento durante el año, ya que se puede tener que definir un cambio en la conducta de un paciente crítico en base a estos estudios de la hemostasia (Tabla V).

Tabla V. Interpretación de las pruebas de coagulación con los DOACs ⁽¹⁹⁾
Usando una tromboplastina sensible al rivaroxabán como Recombiplastín® o Neoplastín®

a) Para excluir el efecto de un DOAC en sangre
Estos estudios permitirían descartar la presencia de la droga como anticoagulante y de esta manera aseverar que una cirugía es segura (estudio preoperatorio de hemostasia). También permitiría determinar si se puede utilizar fibrinolíticos de urgencia ante un nuevo evento trombótico como un ACV cardioembólico en FA o un nuevo TEP masivo en pacientes previamente medicados con un DOAC. Eventualmente se podría con estos estudios evaluar la adherencia al tratamiento pero por la corta vida media de los DOACs, solo permitirá evaluar las últimas 24 horas del tratamiento. Para el dabigatrán el tiempo de trombina “normal” excluye a la droga. Sin embargo, es una prueba demasiado sensible y suele permanecer alterada hasta varios días después de suspendida la ingesta de la droga, lo que podría demorar una cirugía innecesariamente ⁽⁸⁾. Para los xabanes si el nivel de Xa es “cero” U/mL anti- Xa, con el reactivo y la calibración habitual del ensayo para la detección de FXa que se utiliza para medir a las HBPM, se descarta la presencia de rivaroxabán o de apixabán ^{(28) (29)}.

b) Para detectar sobre-anticoagulación o exceso de droga
Idealmente, con esta prueba se podría valorar si el paciente tiene mayor riesgo de sangrados al medir la hemostasia. Sería de utilidad en ciertos casos, como ante la falla renal, los pesos extremos como los menores de 50 kg, pacientes que reciben una dosis de DOAC mayor a la recomendada o medicados con otros tratamientos concomitantes que inhiben al sistema de la glicoproteína p intestinal o que interfieren con el citocromo CyP3A4 hepático ^{(30) (31)}. En estos casos, como los DOACs pueden bioacumularse hasta niveles tóxicos, tener un estudio que mida un exceso del anticoagulante permitiría idealmente ajustar la dosis en pacientes frágiles y con mayor riesgo de sangrados. Incluso estas pruebas de hemostasia serían de utilidad para poder calcular, en forma personalizada, la dosis en pacientes más expuestos a los DOACs. Por ejemplo, en ciertos pacientes la dosis ajustada de dabigatrán, de acuerdo a su efecto en algunas pruebas de hemostasia, puede reducir hasta un tercio el sangrado mayor ^{(33) (34)}.
Además, ante un episodio de sangrado severo se podría determinar si se tiene un mayor efecto anticoagulante en sangre que el deseado para ajustar el tratamiento y eventualmente utilizar alguno de los antídotos específicos que se han desarrollado como el Idarucizumab para dabigatrán y el andaxanet para rivaroxabán y apixabán ^{(30) (32)}. Entre las pruebas con mayor potencial para definir riesgo alto de sangrados con el dabigatrán tener un aPTT normal en el valle del efecto anticoagulante hace poco probable que un sangrado se deba a esta droga. Por el contrario, un aPTT mayor al doble del valor de referencia del laboratorio (aproximadamente mayor a 70- 80 segundos) medido en el valle refleja, posiblemente, una mayor actividad del anticoagulante que la esperada y eventualmente un mayor riesgo de sangrado. A pesar de esto no se puede considerar en forma homogénea que un aPTT prolongado sea un adecuado predictor de hemorragias, dada la enorme variabilidad interindividual de la droga. Por ejemplo, en un estudio reciente 6 de 10 pacientes con un nivel de dabigatrán mayor a 400 ng/mL medido en el valle, tenían un aPTT prolongado ¡Ý2,5 veces el normal. Pero en 4 pacientes este valor no resultó tan alterado ⁽³⁵⁾. En cambio, el tiempo de protrombina para el dabigatrán estará por encima de lo normal solo en el 10% de los pacientes en el valle (solo a concentraciones elevadas y muy dependiente del reactivo utilizado) y no resulta de utilidad en este contexto ⁽⁶⁾. Para el rivaroxabán, en cambio, el tiempo de protrombina puede ser de utilidad dependiendo de la sensibilidad del reactivo utilizado. Así, por ejemplo, el Recombiplastín ® o Neoplastin® son mucho más sensibles que el Innovin® y el Thromborel® para esta droga y tener un TP normal, con una tromboplastina sensible, sugiere que los niveles de rivaroxabán no son elevados ^{(28) (29) (32)}.

c) Para la determinación de la concentración plasmática de los DOACs
Aquí se busca determinar si la concentración de la droga es adecuada para inhibir la formación de un trombo. Medir si se tiene “niveles terapéuticos” del medicamento. Hasta ahora ninguna de las pruebas de hemostasia cuantitativas evaluadas ha demostrado tener valor clínico como predictor de sangrado o de falla terapéutica por la gran variación interindividual que los DOACs generan (Estudio RE-LY). Por ejemplo, frente a un paciente individual, encontrar un control de sangre esporádico con una concentración de uno de los DOACs mayor al promedio registrado en los estudios clínicos, no necesariamente indica un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas ⁽¹⁹⁾. En este contexto, para el dabigatrán se utiliza el tiempo de trombina diluido que se mide en ng/mL de dabigatrán y que correlaciona muy bien con la concentración plasmática de esta droga medida por espectometría de masa. Así, el valor promedio medido en estudios clínicos para la dosis de dabigatrán de 150 mg cada 12 horas en el pico fue de 180 ng/mL con un rango entre 64 y 450 ng/mL. Y el valor medido en el valle fue de 90 ng/mL (rango 31-225 ng/mL) ^{(20) (36)}. Solo el 10% de los pacientes presentaron valores >400 ng/mL en el valle en estudio RE-LY. Para la dosis de 110 mg cada 12 horas la concentración promedio fue de 126 ng/mL en el pico y 64 ng/mL cuando se midió en el valle ^{(20) (36)}. Si bien no hay evidencia que justifique el ajuste de la dosis en un paciente basado en la concentración de dabigatrán en sangre, si se mide este valor en el valle del efecto y obtenemos una concentración mayor a 200 ng/mL es posible que sea prudente disminuir la dosis. Especialmente en pacientes frágiles con insuficiencia renal moderada o con alto riesgo de sangrados ^{(33) (34)}.
Para los xabanes la medición de la concentración en sangre se hace utilizando los ensayos para la detección de FXa con calibradores y controles específicos para cada una de las drogas. Sin estos calibradores y controles específicos para cada uno de los DOACs es imposible hacer una curva de monitoreo de los niveles de la droga. Este ensayo cuantitativo tiene una gran correlación con el método patrón de espectometría de masa. Para el rivaroxabán, en la dosis de 20 mg/día, la concentración medida en el pico en sangre de los estudios con pacientes fue de 290 ng/mL con un rango entre 170 y 400 ng/mL. La medición en el valle fue de 30 ng/mL con un rango muy amplio entre 0 y 150 ng/mL ^{(24) (28) (29)}. En los estudios con apixabán la dosis de 5 mg cada 12 horas presentaba concentraciones promedio en sangre de 170 ng/mL en el pico y 100 ng/mL a las 12 horas de la ingesta y con la dosis de profilaxis de 2,5 mg cada 12 horas un pico de concentración medio medido de 120 ng/mL y un valle de 70 ng/mL ⁽³⁷⁾.

Conclusión

En definitiva, hasta la fecha ninguna de las pruebas desarrolladas en el laboratorio para medir la actividad de los nuevos anticoagulantes ha sido aprobada para su uso clínico en base a la efectividad o seguridad frente a pacientes. Por lo tanto, no se recomienda el monitoreo rutinario con ninguna de las pruebas de coagulación. Se puede decir que en algunas situaciones especiales como antes de una cirugía o en el caso de un sangrado, conocer los parámetros de la hemostasia podrían ayudar a tomar una decisión clínica. Pero estos parámetros deben interpretarse con cuidado según el reactivo que se use, el agente anticoagulante que se está evaluando, el tiempo transcurrido desde la ingesta de la droga y la función renal del paciente. Nuevos estudios clínicos utilizando diferentes pruebas de hemostasia serán de utilidad para ayudar a interpretar el efecto de los DOACs. Hasta que esto suceda, se tendrá que convivir con este nuevo paradigma en el paciente anticoagulado con los agentes anticoagulantes directos: la ausencia del monitoreo.

CONFLICTOS DE INTERÉS

El Dr José M. Ceresetto ha recibido honorarios de los laboratorios Pfizer-BMS, Boehringer Ingelheim y Bayer. Participa del Advisory Board del laboratorio Boehringer Ingelheim.

Notas

* Pacientes con muy alto riesgo de sangrado (algunas de estas circunstancias pueden no ser contraindicaciones absolutas de anticoagulación y deben valorarse individualmente los riesgos y beneficios del tratamiento): Ulcera gastrointestinal activa, neoplasias con alto riesgo de sangrado (metástasis en el SNC), lesión o trauma espinal o cerebral reciente, politraumatismo, antecedente de sangrado clínicamente relevante, antecedente de hemorragia cerebral espontánea o con angiopatía amiloide, várices esofágicas, bronquiectasias severas o antecedente de hemorragia pulmonar, malformación arteriovenosa o aneurisma vascular, cirugía espinal u ocular reciente, derrame pericárdico, endocarditis infecciosa, hipertensión arterial no controlada, anestesia neuroaxial programada.

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Recibido: 31 de marzo de 2016.
Aceptado: 15 de mayo de 2016.