CLÍNICA BIOQUÍMICA

Osteosclerosis asociada a mastocitosis sistémica*

Osteosclerosis associated to systemic mastocytosis

Osteosclerose associada a mastocitose sistêmica

 

María Diehl^1a, Dorotea Fantl^1b, Ana Morandi^1c, Ana Galich^1a, Hernán Garcia Rivello^1c, Luisa Plantalech^1a

¹ MD.
^a Servicios de Endocrinología.
^b Medicina Interna (Sección Hematología).
^c Anatomía Patológica.
* Hospital Italiano de Buenos Aires. Perón 4190. CP (C11199ABB) Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Argentina.

CORRESPONDENCIA Dra. MARIA DIEHL Servicio de Endocrinología Hospital Italiano de Buenos Aires Perón 4190 CP(C11199ABB) CIUDAD AUTÓNOMA DE BUENOS AIRES, Argentina E-mail: maria.diehl@hospitalitaliano.org.ar

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Resumen

La mastocitosis es una enfermedad rara que se define por la expansión anormal de los mastocitos clonales y su acumulación en distintos tejidos. Esta enfermedad afecta el esqueleto en el 50-70% de los casos. Las anomalías radiológicas son generalmente difusas y afectan predominantemente al esqueleto axial. La forma más habitual es la osteopenia. La osteosclerosis y las formas mixtas son menos frecuentes. Se presenta el caso de un paciente varón de 74 años, con osteoesclerosis asociada a mastocitosis sistémica. Se observó un incremento de los marcadores de formación y resorción, con predominio de los primeros. La densitometría ósea presentó un notable incremento y en los estudios radiológicos se observó osteoesclerosis. La biopsia ósea transilíaca evidenció infiltrados multifocales de mastocitos y fibrosis de la médula ósea. La histomorfometría mostró un incremento en los parámetros de formación y en menor grado de la resorción ósea. Se indicó loratadina, corticoesteroides, interferón alfa, calcio y calcitriol. Se observó mejoría clínica, normalización de los marcadores de remodelación y disminución de la densidad mineral ósea 30 meses después de iniciado el tratamiento. Se destaca la importancia de considerar la mastocitosis sistémica en el diagnóstico diferencial de pacientes con osteoesclerosis u osteoporosis.

Palabras clave: Mastocitosis sistémica; Osteoesclerosis.

Summary

Mastocytosis is a rare disease defined by abnormal clonal mast-cell expansion and accumulation in various tissues. The disease affects the skeleton in 60-70% of cases. Radiological abnormalities are usually diffuse and the lesions mainly involve the axial skeleton. Osteopenia is the most frequent form, but it can also occur as osteosclerosis or a combination of both disease expressions. In this report, a 74-year old male patient with osteosclerosis associated to systemic mastocytosis is presented. Laboratory tests showed an elevation in bone turnover markers with a greater increase in bone formation markers. Bone densitometry depicted a marked increase in mineral density and X-rays showed osteoesclerosis. A trans-iliac bone biopsy described the presence of dense, multifocal infiltrates of mast cells and bone marrow fibrosis. Bone histomorphometry showed a marked increase in bone formation and resorption parameters. Treatment with loratadine, corticosteroids, á interferon, calcium and calcitriol was initiated. The patient improved, bone turnover markers normalized and bone mineral density decreased after 30 months. The importance of considering systemic mastocytosis in the differential diagnosis of patients with osteosclerosis or osteoporosis.

Key words: Systemic mastocytosis; Osteoesclerosis.

Resumo

A mastocitose é uma doença rara que se define pela expansão anormal dos mastócitos clonais e sua acumulação em diferentes tecidos. Esta doença afeta o esqueleto em 50-70% dos casos. As anomalias radiológicas geralmente são difusas e afetam predominantemente o esqueleto axial. A forma mais habitual é a osteopenia. A osteosclerose e as formas mistas são menos frequentes. Apresenta-se o caso de um paciente masculino de 74 anos, com osteosclerose associada a mastocitose sistêmica. Foi observado um incremento dos marcadores de formação e reabsorção, com predomínio dos primeiros. A densitometria óssea apresentou importante incremento e nos estudos radiológicos foi observada osteosclerose. A biópsia óssea transilíaca evidenciou infiltrados multifocais de mastócitos e fibrose da medula óssea. A histomorfometria mostrou um aumento nos parâmetros de formação e, em menor grau, da reabsorção óssea. Indicou-se loratadina, corticoesteroides, interferón-alfa, cálcio e calcitriol. Foi observada a melhoria clínica, normalização dos marcadores de remodelação e diminuição da densidade mineral óssea 30 meses depois de iniciado o tratamento. Destaca-se a importância de considerar a mastocitose sistêmica no diagnóstico diferencial de pacientes com osteosclerose ou osteoporose.

Palavras-chave: Mastocitose sistêmica; Osteosclerose.

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Introducción

La mastocitosis es una enfermedad poco frecuente que se define por una expansión anormal de los mastocitos clonales y su acumulación en distintos tejidos como la médula ósea, la piel y el tracto gastrointestinal ^(1-3). La mastocitosis sistémica (MS) se encuentra asociada a una mutación en el gen KIT, más comúnmente en el codón 816 donde una valina es sustituida por un aspartato (D816V). Esta mutación transforma al KIT en constitutivamente activo y da lugar a la diferenciación y sobrevida de los mastocitos ⁽¹⁾⁽³⁾.
La activación de los mastocitos trae aparejada degranulación y secreción de varios mediadores vasoactivos y proinflamatorios como la histamina, la serotonina, las proteasas, el factor de necrosis tumoral, los leucotrienos, las prostaglandinas, el factor activador de las plaquetas, las interleukinas 6, 9 y 13 y las quimioquinas ⁽³⁾. El diagnóstico y el tratamiento de la mastocitosis constituyen un desafío debido a la amplia variedad de manifestaciones clínicas asociadas con la liberación de mediadores por los mastocitos como prurito, sofocos, hipotensión, fatiga, urticaria, angioedema, broncoespasmo, náuseas, dolor abdominal, diarrea, dolores óseos y osteopenia u osteoporosis. En la MS avanzada existen también características clínicas ocasionadas por la infiltración tisular como hiperesplenismo, disfunción hepática, malabsorción intestinal, citopenias y fracturas óseas patológicas ⁽¹⁾. La enfermedad afecta al esqueleto en el 50-70% de los casos ⁽¹⁾⁽²⁾. Las anomalías radiológicas son a menudo difusas y las lesiones involucran principalmente al esqueleto axial. La osteopenia es la forma más frecuente pero también puede presentarse como osteoesclerosis o una combinación de ambas expresiones de la enfermedad ^(1-15) La mayoría de los síntomas se tratan con drogas que interfieren con los mediadores de los mastocitos, tales como los antagonistas de los receptores de la histamina, los agentes estabilizadores de los mastocitos y los glucocorticoides ⁽³⁾. Los pacientes con enfermedad agresiva a menudo requieren terapia citorreductora ⁽⁵⁾.
En este informe, se presenta a un paciente con osteoesclerosis asociada a mastocitosis sistémica.

Caso clínico

Un paciente de sexo masculino de 74 años de edad y con una historia de urticaria pigmentosa fue derivado por presentar niveles elevados de fosfatasa alcalina con sospecha de metástasis de cáncer de próstata o enfermedad ósea de Paget. Su examen físico reveló lesiones papulares eritematosas en el abdomen y la espalda, así como agrandamiento del hígado y del bazo. Las radiografías mostraron un marcado incremento en la densidad ósea de la columna lumbar y la pelvis (Fig 1).

Figura 1. Estudios de rayos X de columna vertebral y pelvis de un paciente de sexo masculino con mastocitosis sistémica y osteoesclerosis difusa.

El hemograma, la eritrosedimentación y la función renal fueron normales. Se observó incremento de la fosfatasa alcalina. Los parámetros bioquímicos del metabolismo óseo y fosfo-cálcico evidenciaron elevación de los parámetros de formación (fosfatasa alcalina ósea) y en menor grado, de resorción ósea (fosfatasa ácida tartrato-resistente e hidroxiprolina urinaria). Se destaca la presencia de hipocalciuria por el bajo índice calcio/creatinina urinario (Tabla I).

Tabla I. Marcadores bioquímicos del metabolismo óseo y fosfo-cálcico pre y pos tratamiento en un paciente con mastocitosis sistémica y osteoesclerosis.

La densitometría ósea fue realizada con el equipo Lunar DPX y se observó un marcado incremento en la densidad mineral del fémur proximal y de la región lumbar (Tabla II).

Tabla II. Densitometría ósea del raquis lumbar (L2-L4) y del fémur proximal (cuello femoral y trocánter) en un varón con mastocitosis sistémica (basal y pos tratamiento).

Se realizó una biopsia transilíaca con marcación de tetraciclina previa, ante la sospecha de mastocitosis sistémica. Otro objetivo fue evaluar el comportamiento biológico del tejido óseo. Se efectuó la tinción metacromática con azul de toluidina para evidenciar la presencia de mastocitos. Se utilizó la técnica de tricrómico de Goldner para identificar con mejor precisión el tejido óseo maduro, el osteoide, los sitios de resorción y la presencia de osteoblastos y osteoclastos. Se midieron parámetros histomorfométricos. Se consideraron los siguientes parámetros estáticos: volumen óseo/volumen trabecular, volumen, superficie y espesor del osteoide; superficie de osteoblastos, superficie de resorción (osteoclasto negativo y positivo), fibrosis de médula ósea (superficie). Los parámetros dinámicos evaluados mediante la técnica de fluoresceína fueron: superficie trabecular con doble o simple marcación de tetraciclina y tasa de aposición mineral siguiendo las guías de Parfitt et al. ⁽¹⁶⁾.
El informe cualitativo describió la presencia de infiltrados multifocales densos de mastocitos (acúmulos de más de 15 células, >25% de ellas atípicas) y marcada fibrosis de médula ósea (Fig. 2). Las series hematopoyéticas presentaron morfología conservada y las trabéculas óseas evidenciaron esclerosis. No se observó el patrón característico en mosaico de la enfermedad de Paget, ni metástasis osteoblásticas de cáncer de próstata. Se diagnosticó MS por la presencia de infiltrados multifocales densos de mastocitos en la médula ósea con morfología atípica en más del 25%. La histomorfometría ósea demostró un marcado aumento en los parámetros de formación y resorción ósea con un claro predominio de la formación. Se destaca el incremento de la mineralización comprobado por la tasa de aposición mineral y el aumento de la líneas de doble marcación (Tabla III). Se inició el tratamiento con loratadina, corticoesteroides (meprednisona 20 mg/día durante 2 meses y un descenso gradual a 8 mg/día), á interferón (3.000.000 U 3 veces por semana) con el objetivo de tratar la enfermedad de base ⁽⁵⁾. Se asoció calcio elemental (1000 mg/ día) y calcitriol (0,75 ug/día) con la finalidad de disminuir la formación ósea e incrementar la resorción. El paciente evolucionó con mejoría clínica al año con reducción de prurito y de las lesiones dermatológicas. Se observó reducción del tamaño hepático y esplénico a los 30 meses.

Figura 2. Biopsia ósea de un paciente de sexo masculino con mastocitosis sistémica y osteoesclerosis difusa. A. Tricrómico de Goldner (100X). Se muestra el importante incremento en la superficie del osteoide (rojo) relacionado con el hueso mineralizado (verde). B. Infiltración de médula ósea por mastocitos (flecha) (Azul de toluidina 200X).

Tabla III. Histomorfometría: Parámetros estáticos y dinámicos en la biopsia ósea realizada con marcación previa con tetraciclinas en un varón con Mastocitosis Sistémica y osteoesclerosis difusa.

Los resultados de laboratorio mostraron una normalización de los marcadores de formación y resorción ósea; se advirtió la calcemia en el tercio inferior del rango normal y un bajo índice calcio/creatinina en orina a los 30 meses. La densidad mineral ósea aumentó en la primera densitometría a los 18 meses y disminuyó en áreas ricas en hueso trabecular en el siguiente estudio 2,5 años más tarde (Tabla I) (Tabla II). Se perdió el seguimiento del paciente a los 3 años de efectuado el diagnóstico.

Discusión

El compromiso óseo en la MS puede ser asintomático. Travis et al. observaron osteopenia en el 28% de los casos, fracturas en 16%, osteosclerosis en 19% y un patrón mixto en el 10% de los casos con estudio radiológico (7). Barete et al. hallaron compromiso óseo en el 49% de los pacientes evaluados mediante radiografías y densitometría ósea (osteoporosis en 31%, osteoesclerosis axial en 8%, fractura vertebral en 19%, fracturas periféricas en 8%, lesiones mixtas en 4% y un paciente presentó lesión osteolítica con fractura espontánea) ⁽¹⁷⁾. Guilaume et al. detectaron anomalías óseas en el 75% de los pacientes con MS y observaron correlación de los marcadores del remodelado óseo y la triptasa sérica con el grado de enfermedad ⁽¹⁸⁾. Las lesiones escleróticas son similares a aquellas asociadas a fluorosis, mielofibrosis, enfermedad de Paget y metástasis óseas. Hay pocos casos descriptos en la literatura ^{(1) (7)(9)(10)}.
La presencia de fosfatasa alcalina elevada y radiología compatible con esclerosis ósea (huesos marmóreos) indujo en primera instancia a sospechar osteítis de Paget o metástasis de carcinoma de próstata. Ambas patologías fueron descartadas por no presentar el patrón característico de hueso en mosaico y por la ausencia de células tumorales en la biopsia cualitativa. Se confirmó MS debido a la presencia en la biopsia de médula ósea teñida con técnica metacromática de infiltrados mastocíticos densos (más de 15 células) consistentes con el criterio mayor, sumado a un criterio menor: morfología atípica en más del 25%⁽¹⁹⁾. El interés de este caso clínico de MS (lesiones en la piel, hepatoesplenomegalia y afectación esquelética) radica en la presencia de esclerosis ósea generalizada, evidente en las radiografías y en la densitometría ósea elevada (más de cinco desvíos estándares de la media del joven y de coetáneos en todos los sitios analizados). Estas observaciones tienen un correlato bioquímico del metabolismo óseo, observado por el aumento importante de la fosfatasa alcalina total y ósea (>300%) con escaso incremento de los marcadores de resorción (12%). Es de importancia observar la baja eliminación de calcio por orina que podría indicar la avidez del hueso para mineralizar el tejido osteoide. Estos elementos se corroboran con los parámetros de la histomorfometría. Hay pocos pacientes con MS asociados a osteoesclerosis. Rossini et al. describieron dos pacientes en una serie de 82 casos ⁽²⁰⁾. En nuestro medio Spivakow et al. señalaron la presencia de osteoesclerosis de uno de tres casos presentados ⁽²¹⁾. Recientemente Ustun et al. comunicaron un caso clínico similar al nuestro con hepato- esplenomegalia, osteoesclerosis y lesiones en piel ⁽²²⁾. En nuestro paciente llama la atención el alto grado de esclerosis evidenciado tanto por la densitometría como por la histomorfometría óseas. La cuantificación del tejido osteoide, la superficie de resorción y la tasa de mineralización dan cuenta de un franco desvío del remodelado óseo hacia la formación inducida por los mastocitos. Debe destacarse que hay también, en menor grado, un incremento de la superficie de resorción activa (presencia de osteoclastos) en relación a los controles, y que, sin embargo, no logra equilibrar la balanza hacia un remodelado óseo normal. La tasa de mineralización está muy acelerada, la velocidad de aposición del mineral es cuatro veces mayor a la esperada. Otro dato de importancia es la presencia de un alto porcentaje de fibrosis en la médula ósea cuya explicación biológica se desconoce. Los estudios de histomorfometría ósea son escasos en pacientes con MS. Fallon et al. examinaron muestras de biopsia de cresta ilíaca descalcificada en pacientes con MS y osteopenia difusa y hallaron remodelación ósea acelerada, caracterizada por hiperosteoidosis, fibrosis peritrabecular, un mayor número de osteoblastos y osteoclastos y un aumento en las superficies de resorción osteoclásicas ⁽²³⁾. Recientemente Seitz et al. publicaron un trabajo con estudios histomorfométricos en 159 biopsias de pacientes con MS indolente con y sin lesiones dérmicas. Los autores señalaron la disminución del volumen trabecular asociada al incremento de osteoclastos y osteoblastos. Advirtieron en 16 pacientes con osteoesclerosis un alto remodelado óseo, similar al caso que se describe ⁽²⁴⁾. Los mecanismos subyacentes a la mayor formación ósea en MS no están aún dilucidados. Se atribuye la osteopenia a la producción de heparina, proteasas, prostaglandinas e interleukina 6. Los niveles altos de esta citoquina se han correlacionado con la presencia de osteoporosis y dolor óseo en individuos con MS ⁽²⁵⁾. La compleja interacción entre las sustancias bioactivas directa o indirectamente liberadas por los mastocitos podría explicar la diversidad de los patrones histológicos que se producen en esta enfermedad ^(1)(25-27).
El tratamiento implementado en este paciente consideró que el calcitriol en dosis alta aumenta la osteoclastogénesis y los corticoides disminuyen la progenie osteoblástica ⁽²⁸⁾. Se halló un incremento de la densidad mineral ósea en los primeros 18 meses que fue atribuido a la mineralización del osteoide previamente formado. Se observó a los 30 meses la reducción de la densidad mineral ósea que se interpretó como consecuencia del tratamiento indicado. En opinión de los autores, los corticoides y el interferón alfa contribuyeron a frenar la formación ósea. Se advirtió especialmente en áreas con predominio de hueso trabecular (disminución de la DMO del 3,7% en el raquis y 2,1% en el trocánter), mientras que se observó un 9,6% de incremento en un área rica en hueso cortical (cuello femoral). El tratamiento fue útil para controlar la formación trabecular ósea y no la cortical. No se logró incrementar la resorción ósea mediante el uso de calcitriol probablemente por la dosis indicada. Al considerar los valores de la fosfatasa ácida tartrato resistente, marcador de la actividad de los osteoclastos, y de la hidroxiprolina urinaria, expresión de la destrucción del colágeno, ambos se normalizaron a los 30 meses.
Este caso clínico pone en relieve la importancia de sospechar la posibilidad de MS en presencia de osteoesclerosis generalizada y adquirida. El tratamiento es desconocido en casos de esclerosis ósea asociada a mastocitosis. En este paciente se logró inhibir el remodelado y la formación mineral con el tratamiento de base de la MS. En los casos de MS asociada a osteoporosis el uso de bifosfonatos es una terapéutica ampliamente aceptada. Se destaca la importancia de considerar la mastocitosis sistémica en el diagnóstico diferencial de los pacientes con osteoesclerosis u osteoporosis que no se expliquen por otras causas. Las lesiones óseas son en algunos pacientes la manifestación inicial de esta enfermedad. Los estudios bioquímicos específicos (medición de la triptasa sérica), el estudio de la mutación del KIT y la biopsia ósea con búsqueda de mastocitos son de relevancia para su diagnóstico.

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Recibido: 6 de octubre de 2015
Aceptado: 31 de mayo de 2016