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Acta bioquímica clínica latinoamericana

Print version ISSN 0325-2957On-line version ISSN 1851-6114

Acta bioquím. clín. latinoam. vol.50 no.4 La Plata Dec. 2016

 

BIOQUÍMICA CLÍNICA

Efectos inflamatorios, oxidativos y aterogénicos del receptor endotelial de la lipoproteína de baja densidad oxidada-1*

Inflammatory, oxidative and atherogenic effects of endothelial lectin-like receptor of oxidized low density lipoprotein-1

Efeitos inflamatórios, oxidativos e aterogênicos do receptor endotelial da lipoproteína de baixa densidade oxidativa-1

 

Regina Wigdorovitz-Wikinski1a, Graciela Inés López2b, Diego Lucero3c

1 Bioquímica. Dra. en Farmacia y Bioquímica. Profesora Titular Emérita, Directora Honorífica del Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica -INFIBIOC- Universidad de Buenos Aires y Facultad de Farmacia y Bioquímica, Miembro Titular de la Academia Nacional de Farmacia y Bioquímica.
2 Bioquímica. Especialista en Bioquímica Clínica, Áreas Química Clínica y Auditoría en Gestión de Calidad en el Laboratorio Clínico.
3 Bioquímico, Doctor de la Universidad de Buenos Aires, Investigador del CONICET.
a Profesora Titular Emérita.
b Docente del Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica. Investigadora del Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica -INFIBIOC-Universidad de Buenos Aires.
c Investigador del Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica –NFIBIOC- Universidad de Buenos Aires. Docente del Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires.
* Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica- INFIBIOC-UBA. Buenos Aires, Argentina.

CORRESPONDENCIA Dra. REGINA WIKINSKI E-mail: rwikinski@fibertel.com.ar


Resumen

LOX-1 es un receptor endotelial de la familia de las lectinas. Su actividad biológica tiene un fuerte impacto en los fenómenos inflamatorios, oxidativos y aterogénicos endoteliales. Cuando se conoció el receptor de la lipoproteína de baja densidad (RLDL) y su regulación, se afirmó el papel aterogénico del colesterol transportado en esta lipoproteína (C-LDL). Este papel de las lipoproteínas fue la base de la denominación de dislipoproteinemias en reemplazo de dislipemias. En condiciones post-prandiales, las lipoproteínas ricas en triglicéridos, como quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), son degradadas por la lipoproteína lipasa (LPL) de la pared vascular, produciéndose remanentes de quilomicrones (RQ) y lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), respectivamente, que en conjunto se denominan lipoproteínas remanentes (RLPs). Dependiendo del estrés oxidativo las RLPs son oxidables y pueden unirse al LOX-1. También se liberan ácidos grasos que injurian células endoteliales y contribuyen a abrir brechas en el endotelio, que en condiciones fisiológicas es una barrera de células con uniones estrechas. El dominio intracelular de LOX-1 regula el reconocimiento de lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDLOX) y de RLPs. Además, posee un efecto dependiente de los radicales reactivos de oxígeno (ROS). Su dominio transmembrana actúa en el pasaje de LDLOX y monocitos al subendotelio. La inhibición de LOX-1 con anticuerpos específicos impide su unión con LDLOX, restableciendo la barrera entre el lumen vascular y el subendotelio. En cambio, las LDLOX unidas al dominio transmembrana, producen apoptosis de las células endoteliales y suprimen uniones estrechas intercelulares en el endotelio, facilitando la actividad de las moléculas de adhesión leucocitarias que promueven el pasaje al subendotelio de los elementos del lumen, tales como monocitos, plaquetas, LDLOX, RLPs oxidables y lipoproteínas (a) (Lp(a)) semejantes al plasminógeno. Las LDLOX subendoteliales aumentan la movilidad de células musculares lisas. Los monocitos subendoteliales se establecen como residentes, e incorporan LDLOX, convirtiéndose sucesivamente en macrófagos, células espumosas y lesiones aterogénicas. Sin embargo, desde Assmann G y su estudio PROCAM no puede ignorarse el papel de los triglicéridos y colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) como componentes del cuadro de riesgo en ECV.

Palabras clave: Lectinas; Receptor LOX-1; Estrés oxidativo; LDL oxidada; Lipoproteínas remanentes; Inflamación; Endotelio; Subendotelio.

Summary

LOX-1 is an endothelial receptor belonging to the family of lectins. Its biological activity has a strong impact on inflammatory, oxidative and atherogenic phenomena in endothelium. When Low Density Lipoprotein receptor (RLDL) and its regulation were known, the atherogenic role of the cholesterol transported in LDL (LDL-C) was confirmed. This lipoprotein role in atherosclerosis was the base to use the term dyslipoproteinemia instead of dyslipidemia. In post-prandial conditions, triglyceride-rich lipoproteins like chylomicrons and very low-density lipoproteins (VLDL), are degraded by lipoprotein lipase (LPL) on the vascular wall, with the resultant formation of chylomicron remnants (CR) and intermediate density lipoproteins (IDL) respectively, which as a whole are called remnant lipoproteins (RLPs). Depending on oxidative stress, RLPs are oxidized and then they can bind the LOX-1. In this process, fatty acids are also released, injuring endothelial cells and contributing to open gaps in endothelium, which under physiological conditions, is a barrier of cells with tight junctions. The intracellular domain of LOX-1 regulates the recognition of oxidized LDL (oxLDL) and RLPs, and its effect depends on reactive oxygen species (ROS). LOX-1 transmembrane domain acts in the passage of oxLDL and monocytes to the sub-endothelium. Inhibition of LOX-1 by specific antibodies prevents its binding with OxLDL, restoring the barrier between the vascular lumen and sub-endothelium. By contrast, the oxLDL, attached to the transmembrane domain, produce apoptosis of endothelial cells and the suppression of narrow intercellular junctions in the endothelium. Thus, enabling the activity of leucocyte adhesion molecules that promote the transfer to subendothelial elements lumen of monocytes, platelets, oxLDL, oxidized RLPs and lipoprotein (a) (Lp (a)), similar to plasminogen such as. Sub-endothelial OxLDL increase the mobility of smooth muscle cells. Sub-endothelial monocytes establish as resident, up-take oxLDL and successively become into macrophages, foam cells and atherosclerotic lesions. However, since Assman’s PROCAM study, the role of triglycerides and High Density Lipoprotein-cholesterol (HDL-C), as components of cardiovascular risk, cannot be ignored.

Key words: Lectins; LOX-1 receptor; Oxidative stress; Oxidized LDL; Remnant lipoproteins; Inflammation; Endothelium; Sub-endothelium.

Resumo

LOX-1 é um receptor endotelial da família das lectinas. Sua atividade biológica tem um importante impacto nos fenômenos inflamatórios, oxidativos e aterogênicos endoteliais. Quando foi conhecido o receptor da lipoproteína de baixa densidade (RLDL) e sua regulação, afirmou-se o papel aterogênico do colesterol transportado nesta lipoproteína (C-LDL). Este papel das lipoproteínas foi a base da denominação de dislipoproteinemias em substituição de dislipidemias. Em condições pós-prandiais, as lipoproteínas ricas em triglicérides como quilomícrons e Lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) são degradadas pela lipoproteína lipase (LPL) da parede vascular, produzindo remanescentes de quilomícrons (RQ) e lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) respectivamente, que em conjunto são chamadas lipoproteínas remanescentes (RLPs). Dependendo do estresse oxidativo, as RLPs são oxidáveis e podem se ligar ao LOX-1. Também são liberados ácidos graxos que injuriam células endoteliais e contribuem na abertura de fendas no endotélio, que em condições fisiológicas é uma barreira de células com uniões estreitas. O domínio intracelular de LOX-1 regula o reconhecimento de lipoproteínas de baixa densidade oxidativa (LDLOX) e de RLPs. Também possui um efeito dependente dos radicais reativos de oxigênio (ROS). Seu domínio transmembrana atua na passagem de LDLOX e monócitos para o subendotélio. A inibição de LOX-1 com anticorpos específicos impede sua união com LDLOX restabelecendo a barreira entre o lúmem vascular e o subendotélio. Entretanto, as LDLOX ligadas ao domínio transmembrana produzem apoptose das células endoteliais e suprimem estreitas junções intercelulares no endotélio, facilitando a atividade das moléculas de adesão leucocitária que promovem a passagem para o subendotélio de elementos do lúmem, tais como monócitos, plaquetas, LDLOX, RLPs oxidáveis e lipoproteínas (a) [Lp(a)] semelhantes ao plasminogênio. As LDLOX subendoteliais aumentam a mobilidade das células musculares lisas. Os monócitos subendoteliais se estabelecem como residentes, e incorporam LDLOX, virando sucessivamente em macrófagos, células espumosas e lesões aterogênicas. No entanto, desde Assman G e seu estudo PROCAM, não pode se ignorar o papel dos triglicérides e do colesterol de lipoproteínas de alta densidade (C-HDL) como componentes do evento de risco em ECV.

Palavras-chave: Lectinas; Receptor LOX-1; Estresse oxidativo; LDL oxidada; Lipoproteínas remanescentes; Inflamação; Endotélio; Subendotélio.


 

Introducción

Los fenómenos inflamatorios y oxidativos que se producen en el endotelio y en el subendotelio, son de capital importancia para conocer los mecanismos aterogénicos. Recientemente, el descubrimiento del receptor endotelial LOX-1 cerró el círculo que se inicia en elementos sanguíneos circulantes, develando el pasaje de los ligandos inflamatorios como los remanentes de quilomicrones y de VLDL como las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) al subendotelio y, del mismo modo, los mecanismos oxidativos que modifican la LDL, transformándola en LDLOX. El receptor de lipoproteínas de baja densidad oxidadas-1 (LOX-1) es un receptor endotelial del tipo de lectinas, que transporta lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDLOX), lipoproteínas remanentes (RLPs), y explica mecanismos mediante los cuales se introducen lipoproteínas oxidadas, plaquetas y otras lipoproteínas al subendotelio. Los trabajos actuales de Yamamoto (1) y de Stancel (2) muestran la relación íntima entre LOX-1 y los monocitos circulantes que se transforman en macrófagos residentes por internalización de lípidos y lipoproteínas en células espumosas y en estrías grasas.
Es importante citar brevemente los trabajos que plantean de manera secuencial los avances que se produjeron en la última centuria y que condujeron, en conjunto, a amalgamar la biología de los diferentes ligandos que, ahora se sabe, interactúan a través de LOX-1.
A continuación se citarán los valiosos trabajos experimentales y teóricos sobre efectos inflamatorios y de retención en el subendotelio de lipoproteínas nativas y modificadas, así como la oxidación de lipoproteínas ricas en colesterol, los que llevaron a la comprensión del papel aterogénico de LOX-1.
Dicha secuencia comienza con la síntesis biológica del colesterol descubierta por Bloch K, que encabezó una serie de trabajos por los cuales obtuvo el premio Nobel en 1965 (3). Otro hito en la historia moderna sobre mecanismos aterogénicos fue protagonizado por Michael S. Brown y Joseph L. Goldstein, que recibieron el Premio Nobel en Medicina en 1985 por su descubrimiento del Receptor de LDL y su regulación por captación de LDL y síntesis de colesterol (4)(5). Posteriormente, Fredrickson et al. (6) separaron las lipoproteínas por ultracentrifugación y electroforesis, denominándolas quilomicrones, lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de alta densidad (HDL). Estos autores postularon que las dislipidemias deben denominarse dislipoproteinemias (alteraciones en calidad y cantidad de lipoproteínas circulantes), estableciendo la relación patogénica entre dichas alteraciones y los procesos aterogénicos. Zilversmit (7)(8) mostró la degradación de quilomicrones y VLDL a RLPs (lipoproteínas remanentes) y su pasaje al subendotelio. Ross et al. (9-12) publicaron una serie de trabajos sobre el efecto inflamatorio de las células musculares lisas del subendotelio, su migración y su recubrimiento por tejido conectivo. En 1982, Browen-Pope y Ross (13) reconocieron el factor de crecimiento de plaquetas y su unión a células en cultivo. Steimberg et al. (14) atribuyeron el efecto aterogénico de LDL a su pasaje y oxidación en el subendotelio, generando en ese espacio a la LDLOX. Sin embargo, no se explicaba el regreso de LDLOX a la circulación. Wikinski et al.(15) compararon los efectos de la oxidación de LDLOX con los de las lipoproteínas remanentes de quilomicrones (RQ) y de la lipoproteína de densidad intermedia (IDL), ambas productos de degradación de quilomicrones y de VLDL, respectivamente. Este efecto de la oxidación de RLPs explicaba su retención en el subendotelio, como precursoras de estrías grasas y ateromas.
Ridker et al. (16) fueron los investigadores pioneros que se destacaron en el estudio de los mecanismos aterogénicos por injuria endotelial y del papel de la proteína C reactiva (PCRhs).
Cada grupo realizó aportes fundamentales, que se relacionan en última instancia con el papel de LOX-1 como encrucijada en la interacción, precisamente en la célula endotelial, de los diferentes ligandos.
Sin embargo, desde el estudio PROCAM de Assmann G et al. (17) no puede ignorarse el papel de los triglicéridos y del colesterol-HDL como componentes del cuadro de riesgo en las enfermedades cardiovasculares (ECV).

ESTRUCTURA DE LOX-1. UBICACIÓN TISULAR
El Receptor LOX-1 se encuentra en las células endoteliales, pertenece a la familia de las lectinas y reconoce LDLOX. Contiene varios dominios, el N-citoplásmico-terminal, un dominio único transmembrana y una estructura extracelular, que comprende un dominio que actúa como cuello, seguido de otro dominio terminal C del tipo de lectinas, lo cual le confiere actividad adhesiva y promotora de endocitosis. Yoshimoto et al. (1) en una revisión reciente con numerosas citaciones, sugieren que LOX-1 podría pertenecer al grupo de las moléculas de adhesión celular y señala que LDL modificadas por oxidación, las lipoproteínas remanentes involucradas en la retención y la injuria endotelial son las principales hipótesis sobre aterogénesis, resaltando el papel de LOX-1 en las tres. Stancel et al. (2) afirmaron que su ubicación en células endoteliales vasculares le confiere un papel notable en los fenómenos relacionados con la inflamación, oxidación y aterogénesis, y que cada uno de esos efectos hace referencia a los principales mecanismos aterogénicos. Todos los estudios citados, que se encuentran entre los más importantes, fueron la base de propuestas y resultados farmacológicos que se encuentran en progreso.
Los antecedentes del papel biológico de LOX-1 se remontan específicamente a 1965, cuando Bloch K. (3) describió la síntesis biológica del colesterol. Este trabajo fue la base de su Premio Nobel y fundamentó la era del colesterol, que ya había sido anunciada por diversos grupos
de investigación que relacionaban la hipercolesterolemia en humanos con los ataques cardíacos. y una centuria después se publicaba el resumen de Goldstein y Brown que relataba la historia (5). En 1967 aparecieron los trabajos de Fredrickson et al. donde se demostró que las alteraciones genéticas en las lipoproteínas se relacionaban estrechamente con diversos cuadros de dislipemias, por lo cual se propuso darles genéricamente el nombre de dislipoproteinemias (6). Zilversmit et al. profetizaron en 1973 (7)(8) la causalidad entre la retención de lipoproteínas postprandiales en el subendotelio y la aterogénesis. La serie de trabajos liderados por Ross y sus colaboradores introdujo la inflamación, que es uno de las cuadros mayores de la patología general, cuya relación con la aterosclerosis recibió un fuerte apoyo científico (9-15). Los trabajos de Steimberg y su grupo (16) destacaron desde 1989 las modificaciones oxidativas de LDL a LDLOX, que explicaron la captación de LDLOX por monocitos residentes en el subendotelio, su transformación en macrófagos, células espumosas y estrías grasas.
Wikinski et al. (15) compararon los efectos de RLPs oxidadas y LDLOX, ubicando a RLPs en la categoría de elementos aterogénicos. Ridker et al. (16) demostraron que aún en condiciones de normolipoproteinemia, la injuria endotelial revelada por el aumento de la proteína C reactiva (PCR) aceleraba el pasaje de monocitos y otros elementos al subendotelio.
La presencia en la célula endotelial del receptor LOX-1 es de capital importancia en la interacción de los mecanismos de retención de elementos sanguíneos en el subendotelio, la inflamación ligada a la proliferación de células musculares lisas, el estrés oxidativo y la aterogénesis.

INTERACCIONES ENTRE LOX-1 Y FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR, INFLAMACIÓN, ESTRÉS OXIDATIVO, INJURIA ENDOTELIAL Y PROTEÍNA C REACTIVA DE ALTA SENSIBILIDAD (PCRhs).
Lipoproteínas remanentes (RLPs). Remanentes de quilomicrones (RQ) y de lipoproteínas de muy baja densidad VLDL (lipoproteínas de densidad intermedia IDL)
En 1973, Zilversmit (7) propuso la interacción de lipoproteínas ricas en triglicéridos con la lipoproteína lipasa de la pared arterial como origen de lipoproteínas más pequeñas y más ricas en colesterol. En 1979 (8) enfatizó la urgente necesidad de estudios post-prandiales con dieta rica en grasas y colesterol, incorporando los remanentes de VLDL (IDL) a las lipoproteínas aterogénicas, por lo cual actualmente es considerado como el investigador que profetizó el papel aterogénico de los triglicéridos post-prandiales.
En la actualidad se conoce profundamente la interacción entre LOX-1 y RLPs, que ocurre en la célula endotelial y que está conectada con la liberación de ácidos grasos transportados en los triglicéridos, los cuales tienen capacidad para injuriar al endotelio y abrir brechas entre las células endoteliales. Esta acción sinérgica facilita el ingreso al subendotelio de RLPs, que son captadas por los monocitos que provienen del lumen vascular y se transforman en macrófagos residentes subendoteliales. Tanto los remanentes de quilomicrones, como las IDL pueden ser oxidadas en el subendotelio por NO y esta modificación las hace más aterogénicas (15).

Efecto inflamatorio
Ross, Glomset et al. (9)(10) abrieron un nuevo camino al mostrar el efecto inflamatorio de las células musculares lisas, cuya migración al subendotelio generaba colonias celulares derivadas de una sola célula muscular lisa, rodeadas de tejido conectivo. En 1999, Ross estableció un nexo patogénico entre la injuria endotelial, los fenómenos inflamatorios, la aterotrombosis y las dislipemias y sintetizó sus hallazgos ubicando a la aterosclerosis como un fenómeno inflamatorio (11)(12). Se puede rastrear la interpretación de Ross et al. del mecanismo aterogénico, encontrando que las lesiones se presentan en el subendotelio de la pared arterial y consisten primariamente en células musculares lisas en proliferación, rodeadas por grandes cantidades de tejido conectivo, numerosos macrófagos cargados de lípidos y un número variado de linfocitos y plaquetas.
Moléculas regulatorias de factores de crecimiento pueden estar involucradas en la acumulación y proliferación de células musculares lisas, que pueden ser responsables en la íntima de las lesiones oclusivas de aterosclerosis. Bowen, Pope y Ross (13) encontraron el factor de crecimiento plaquetario, cadena beta de la proteína (PDGF) de los macrófagos en todos los estadios de la lesión, de donde los macrófagos proveen PDGF en primates y humanos.

Efecto oxidativo
Los trabajos de Steimberg et al. (14) y su postulación sobre la modificación de LDL por el proceso oxidativo con intervención de NO y peroxinitrito, dieron lugar a numerosos estudios sobre la captación diferencial de LDLOX por los macrófagos subendoteliales. Numerosos libros y especialmente las publicaciones en Free Radic Biol Med y otras revistas iniciaron la era de los fenómenos oxidativos en aterosclerosis. La utilización terapéutica de vitaminas y nutrientes antioxidantes se tradujo en estudios internacionales, pero no se pudo demostrar el efecto antioxidante como antiaterogénico porque las placas establecidas no retrocedían o lo hacían muy lentamente. Se explicó la falta de efecto porque es difícil demostrarlo estadísticamente, dado que las poblaciones en estudio ingieren previamente dietas no controladas.
Es de notar que LOX-1 se relaciona estrechamente con el estrés oxidativo que regula su actividad. Este receptor reconoce LDLOX aún en baja concentración (LDLOX<5 ug/mL) así como las LDL oxidadas in vitro
con sulfato de cobre denominadas de menor a mayor, LDL-1, LDL-2, LDL-3, LDL-4 y LDL-5, siendo esta última comparable a LDL nativa pequeña y densa y la más electronegativa. El dominio terminal C de la familia de las lectinas posee actividad adhesiva y promotora de endocitosis, permitiendo el pasaje de las LDLOX y las RLPs oxidadas al subendotelio.
LDL-5 es la lipoproteína más electronegativa obtenida químicamente, como citan Godlstein y Brown en su revisión del año 2015 (5). En este trabajo se destacan diferencias sustanciales en la actividad biológica entre dosis bajas (5 ug/mL) y dosis altas de la lipoproteína LDLOX sobre el receptor LOX-1. Dosis bajas de LDLOX aumentan la proliferación de células musculares lisas, en tanto altas dosis de LDLOX inducen apoptosis en dichas células.
Posteriormente, Fredrickson et al. (6) reconocieron que la disbetalipoproteinemia o hiperlipoproteinemia tipo III, se caracteriza por la acumulación de RLPs por causas genéticas, y afecta a los pacientes, presentando un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.
La oxidabilidad de LDL y RLPs obedece a diferentes mecanismos, pero sus consecuencias son similares (15).
En el extenso estudio Júpiter de Ridker et al. (16) sobre las estatinas como el Rosuvastatin, que fue el fármaco utilizado, se destacan los mecanismos inflamatorios, aún en pacientes sin hiperlipidemias, merced a la acción pleiotrópica de las estatinas.
En la profunda revisión de Yoshimoto et al. (1) se sintetizan los mecanismos de regulación de LOX-1 que es inhibido por metaloproteinasas, factor de crecimiento epidérmico, p38G y MAPK-1. Esta última es un miembro de la familia de las quinasas, señales regulatorias extracelulares que actúan como punto de integración de procesos celulares como proliferación, diferenciación y señalización. Su activación requiere la fosforilación por parte de otras quinasas en el comienzo de su propio ciclo metabólico, permitiendo su translocación al núcleo de las células estimuladas, donde se lleva a cabo la fosforilación. También interactúa con otros reguladores de la señalización de insulina como fosfoinositol-3-quinasa (PI3K). A través de su inducción por RLPs y mediante la producción de superóxido, por efecto de NAD(P)H oxidasa y citoquinas, promueve la apoptosis en células endoteliales, abriendo brechas en el endotelio que permiten el pasaje de componentes que lo injurian, desde el lumen al subendotelio y viceversa. Según Li et al. (18) la elevación de glucosa incubada con células aórticas endoteliales aumenta la adhesión del monocito al endotelio a través de un mecanismo de señalización que depende de LOX-1. Este efecto se ejercería a nivel transcripcional a través del estrés oxidativo, el factor nuclear–Kappa B (NF-KappaB) la protein kinasa C (PKC) y otras proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK-1).
La forma soluble de LOX-1 es liberada por las células endoteliales a la sangre y a sus diferentes componentes celulares, pero su variabilidad genética y su actividad en condiciones normales y patológicas es objeto de estudios.
Las interacciones entre LOX-1 y sus ligandos tienen importancia fisiopatológica y farmacológica. Así, las interacciones entre LOX-1 y LDLOX, PCRhs y RLPs son el lugar geométrico que confiere mucha importancia a las RLPs. Es necesario recordar que PCRhs es ligando del LOX-1, y por lo tanto, se encuentra en la encrucijada del proceso inflamatorio, la injuria endotelial y la aterogénesis (2). La PCRhses una proteína de fase aguda, con actividad proinflamatoria y marcadora de injuria endotelial. Su interacción con LOX-1, LDLOX o LDL- 5 electronegativa puede intervenir en los mecanismos aterogénicos, estimulando a las células endoteliales aórticas humanas, que la generan localmente (1).
En pacientes con obesidad y síndrome metabólico, la adiponectina procedente de los adipocitos, puede encontrarse disminuida. En contraste, según Fantuzzi et al. (19) (20) en enfermedades inmunológicas e inflamatorias que afectan al tejido adiposo, la adiponectina puede elevarse.

MOLÉCULAS DE ADHESIÓN
La actividad de las moléculas de adhesión facilita el pasaje de monocitos al espacio subendotelial. En pacientes con síndrome metabólico, Gómez Rosso et al. del grupo de Brites F. (21) encontraron aumento de moléculas de adhesión solubles o asociadas a células endoteliales y leucocitos (linfocitos y monocitos). Se describen los aumentos en VCAM-1 (vascular adhesion molecules) del tipo de las inmunoglobulinas y asociada negativamente con el estrés oxidativo de LDL y VCAM-1 soluble, las integrinas CD18 y CD49d en linfocitos, así como CD54 en monocitos. Todas ellas son decisivas en la adhesión de leucocitos a células endoteliales y su migración, en especial de monocitos en la pared arterial hacia el subendotelio, reforzando la propensión de los pacientes a diabetes de tipo 2. Algunos autores sugieren que LOX-1 también cumple funciones de molécula de adhesión, pero es necesario subrayar la diferencia por su ubicación específica en la célula endotelial, así como por sus múltiples efectos oxidativos, inflamatorios y aterogénicos.

EFECTOS FARMACOLÓGICOS
Li et al. (18) demostraron el papel de la hiperglucemia en la expresión de LOX-1 y la cadena de señalización de glucosa hasta la formación de macrófagos.
Se ha comprobado que LOX-1 promueve la disfunción endotelial y aumenta la actividad de factores que contribuyen a la trombogénesis, la infiltración de monocitos en el subendotelio y la apoptosis de las células endoteliales. Todas estas variables influyen decisivamente en la formación de la placa ateromatosa, y por ende, aumentan la isquemia de miocardio y la mortalidad por ECV que impacta, tanto en países desarrollados como en desarrollo. Los efectos aterogénicos de LOX-1 pueden inhibirse con anticuerpos monoclonales anti -LOX-1 y procianidinas.
Su disminución se reguló con oligonucleótidos antisentido y una poliamida específica pirrol-imidazol. El receptor LOX-1 soluble circulante en plasma puede ser también un biomarcador útil en el diagnóstico de ECV (1).
La expresión de LOX-1 vascular se inhibe con otros medicamentos. Entre ellos se encuentran drogas antihipertensivas, antagonistas del receptor de angiotensina-2, bloqueadores de canales de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, las estatinas y las sulfonilureas, y sustancias antitrombóticas como la aspirina. Todos esos datos sugieren que estos medicamentos contribuyen parcialmente a la disminución de la actividad del receptor LOX-1 y por consiguiente, se explicaría su efecto terapéutico. No sólo las lipoproteínas típicas y oxidadas y los radicales libres de oxígeno son reconocidas por LOX- 1. También se demostró que este receptor reconoce a lipoproteínas modificadas como LDL acetilada y LDL glicada. Puede asumirse que LOX-1 juega un rol protagónico en el mecanismo aterogénico y en su tratamiento.
Según Stancel et al. (2) se puede configurar una espiral retroalimentada con LOX-1, LDLOX, LDL-5 y PCR, que aumenta la expresión de LOX-1 para promover la captación de LDLOX circulante por la célula endotelial y su pasaje al subendotelio. LDLOX nativa o LDL-5 químicamente modificada, responden aumentando la expresión de LOX-1 para promover la captación de LDLOX aterogénica en la célula endotelial y su pasaje al subendotelio. Entre todos estos ligandos, PCR es la molécula que requiere mayores estudios farmacológicos.

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Recibido: 28 de agosto de 2016
Aceptado: 11 de octubre de 2016

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