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Acta bioquímica clínica latinoamericana

versión impresa ISSN 0325-2957versión On-line ISSN 1851-6114

Acta bioquím. clín. latinoam. vol.50 no.4 La Plata dic. 2016

 

BIOLOGÍA MOLECULAR

Campos electromagnéticos planares permiten explicar transducción en receptores de células T

Use of planar electromagnetic fields to explain transduction in T-cell receptors

Campos eletromagnéticos planares permitem explicar transdução em receptores de células T

 

Adrián Cortés1a, Jonathan Coral2a, Ricardo Benítez3b, Colin McLachlan4a

1 Químico, Especialista en Inmunología y Física Molecular.
2 Químico, Especialista en Bioinformática.
3 Magíster en Ciencias Químicas. Ph. D.
4 Bioquímico.
a Instituto de Investigación en Vacunas Sintéticas, Antisuero y Nuevos Medicamentos IVSI; CP 190002, 3013879939; Popayán - Cauca, Colombia.
b Grupo de Investigación en Química de Productos Naturales, Departamento de Química, Universidad del Cauca. CP 190002, 8209800 Ext. 2334; Popayán - Cauca, Colombia.

CORRESPONDENCIA Quím. ADRIÁN CORTÉS Calle 6A N° 18-11 POPAYÁN-CAUCA, Colombia adrian.cortes205@gmail.com


Resumen

El acople de un ligando con un receptor induce una señal que viaja a través de este último hasta llegar a su dominio intracelular, donde desencadena una cascada de respuesta. Analizando el acople del Receptor de Células T (TCR) con antígenos foráneos, los autores identificaron patrones moleculares de geometría planar al interior de este receptor, capaces de internalizar la señal producida por el acople TCR/Antígeno. Este mecanismo fue también hallado en diversidad de sistemas receptor-ligando de diferente funcionalidad biológica, tales como las parejas Bomba de Calcio-ADP, el acople viral gp120-CD4 y el sistema Hemoglobina-Oxígeno. Dicho mecanismo identificado por los autores es de naturaleza Cuántica y permitiría explicar la transducción de señales en todo tipo de receptores bioquímicos. Este hallazgo facilitaría el diseño de péptidos-vacuna con alta capacidad inmunogénica así como el desarrollo de nuevos medicamentos.

Palabras clave: Sistemas receptor-ligando; Acople molecular; Transducción de señales; Campos electromagnéticos; Coherencia; Enredo cuántico.

Summary

The coupling of a ligand with a receptor induces a signal that travels through the receptor until it reaches the intracellular domain, where it triggers a response cascade. By analyzing the coupling of receptor cells (TCR) with foreign antigens, the authors identified the presence of molecular patterns, planar in geometry, within this receptor, that are capable of internalizing the signal produced by TCR/antigen coupling. This mechanism, also found in a range of receptor-ligand systems with greatly differing biological functions, including calcium pump-ADP, gp120-CD4 viral coupling, and the hemoglobin-oxygen system, is quantum in nature and capable of explaining the means of signal transduction in all kinds of biochemical receptors. As such, the finding may facilitate the design of vaccine-peptides with high immunogenicity, as well as make it possible to develop new drugs.

Keywords: Receptor-ligand system; Molecular coupling; Signal transduction; Electromagnetic fields; Coherence; Quantum entanglement.

Resumo

O acoplamento de um ligante com um receptor induz um sinal que viaja através do receptor atingindo seu domínio intracelular onde desencadeia uma cascata de resposta. Analisando o acoplamento do Receptor de Células T (TCR) com antígenos forâneos, os autores identificaram padrões moleculares de geometria planar no interior desse receptor, capazes de internalizar o sinal produzido pelo acoplamento TCR/ Antígeno. Esse mecanismo também foi encontrado em múltiplos sistemas receptor-ligante de diferente funcionalidade biológica, tais como os pares Bomba de Cálcio-ADP, o acoplamento viral gp120-CD4 e o sistema de Hemoglobina-Oxigênio. Tal mecanismo identificado pelos autores é de natureza Quântica e permitiria explicar a transdução de sinais em todo tipo de receptores bioquímicos. Este achado também facilitaria o desenho de peptídeos-vacina com alta capacidade imunogênica bem como o desenvolvimento de novos medicamentos.

Palavras-chave: Sistemas receptor-ligante; Acoplamento molecular; Transdução de sinais; Campos eletromagnéticos; Coerência; Entrelaçamento quântico.


 

Introducción

El acople receptor-ligando en un sistema bioquímico genera una señal que viaja a través del receptor llegando hasta su dominio intracelular, donde desencadena una cascada de respuesta (1). Un receptor anclado a la membrana celular consiste de tres dominios –externo, transmembranal e intracelular. El dominio externo es el responsable de hacer contacto físico con el ligando, el dominio transmembranal sirve como anclador a la membrana celular y el intracelular activa los segundos mensajeros que desencadenan la correspondiente respuesta por parte de la célula (2). Sin embargo, esta transmisión de la señal desde el exterior hasta el interior celular a través del receptor aún no había sido completamente entendida y se creía que operaba mediante un sistema de activación mecanicista (3).
El equipo de investigación del Instituto de Investigación en Vacunas Sintéticas y Nuevos Medicamentos (IVSI) estudió el mecanismo de activación del TCR, el cual es provocado por el reconocimiento de ciertos antígenos foráneos y es crucial para la inducción de respuestas inmunitarias contra microorganismos y el funcionamiento de las vacunas (4). El mecanismo que induce tal activación no estaba completamente entendido (5). Una explicación clara de este proceso permitiría el diseño de péptidos-vacuna capaces de inducir efectivamente la activación de células T-Helper y con ello, la inducción de memoria inmunitaria.
Ciertos autores se refieren al receptor de células T (TCR) como un "sensor" que convierte la energía mecánica en señales bioquímicas después de su acople con un antígeno, con lo cual se induce la transducción de la señal (6)(7). Uno de estos modelos mecanicistas, denominado Modelo de Cambio Conformacional, es un mecanismo hipotético por el cual el acople del ligando con el TCR induce un reordenamiento estructural que puede ser transmitido a lo largo de todo el receptor hasta llegar al dominio intracelular (8). La transmisión mecánica de vibraciones propuesta por el modelo citado no es suficiente para entender la internalización del mensaje inducido por el acople receptor-ligando, puesto que una señal de este tipo requeriría demasiada energía para ser transmitida desde el dominio externo del receptor hasta su dominio intracelular. Adicionalmente, una señal mecánica de este tipo induciría múltiples movimientos inútiles que elevarían la entropía del sistema dispersando la energía (3). Por todo lo anterior, tal mecanismo también carecería de especificidad y selectividad para diferenciar entre antígenos propios y foráneos.
Los autores proponen una explicación para el mecanismo de transducción de señales en el TCR basándose en el reciente descubrimiento de Patrones Moleculares de Geometría Planar encontrados en diversas proteínas y que se denominan Planos Electromagnéticos de Cortés-Coral (PECC) (9). Los sistemas PECC están constituidos por aminoácidos altamente conservados de una misma especie química y arreglados sobre un mismo plano geométrico al interior de una proteína. Por lo tanto existen planos PECC-Gly, PECC-Pro, PECC-Leu, etc. (10).
Es importante notar que los únicos aminoácidos que generan acoples fuertes y estables entre un recep
tor y un ligando son los formados por residuos eléctricos de cargas contrarias. Tales residuos se localizan en las partes más expuestas de las proteínas y son los que mejor interactúan con campos electromagnéticos (11)(12). De lo anterior se deduce que los aminoácidos más aptos para participar en los mecanismos de transducción molecular, son aquellos que poseen carga eléctrica, como: ácido aspártico (D), ácido glutámico (E), arginina (R), histidina (H) y lisina (K).
Ciertas mutaciones efectuadas sobre el TCR han mostrado que al sustituir aminoácidos eléctricamente cargados por otros de carga contraria, es posible activar células T (13)(14). Por otro lado, las mutaciones de aminoácidos eléctricos por residuos sin carga están relacionadas con la aparición de múltiples patologías, tales como la anemia falciforme, donde el residuo E6 de la cadena β de la hemoglobina es sustituido por el residuo hidrofóbico V6 (15). De manera similar, el bloqueo de los residuos eléctricos D2 y D11 de la molécula CCR5 de los linfocitos-T, inhibe su acople con la molécula gp120 del VIH (16), impidiendo con esto la fusión del virus con la célula. Todo lo anterior es evidencia del papel crítico de los aminoácidos eléctricamente cargados en la funcionalidad de las proteínas. Por esta razón, los autores enfocaron su atención en los residuos eléctricos de las moléculas del TCR e identificaron los PECC generados por dichos aminoácidos, a los cuales se les denominó PECC-iónicos (PECC-i). Tales planos se extienden a lo largo de todo el TCR, desde el dominio intracelular hasta el dominio extracelular (αβ), denominado también como Región determinante de complementariedad (CDR por sus siglas en inglés) (8).
A escalas nanométricas se presenta un fenómeno conocido como Coherencia o Enredo Cuántico, el cual consiste en que todos los elementos componentes de un sistema determinado exhiben un comportamiento sincronizado y simultáneo, es decir, coherente. Este fenómeno es debido a que tales elementos constituyentes se hallan interconectados por un único campo electromagnético. Hasta el siglo pasado se pensaba que estos fenómenos solamente eran propios de partículas subatómicas, sin embargo, recientemente se ha descubierto que el fenómeno de enredo cuántico es fundamental en procesos biológicos, tales como la fotosíntesis (17) (18) o la migración de las aves (19), evidenciando su uso por sistemas macroscópicos.
Los autores identificaron un comportamiento sincronizado y unificado entre todos los residuos componentes de los sistemas PECC-i, lo cual permite inferir que estos elementos se hallan en un estado de Enredo Cuántico (20). Como resultado de lo mencionado, la acción ejercida sobre un punto o aminoácido del sistema PECC-i, es replicada por todos sus demás residuos de forma simultánea, permitiendo que la señal de acople receptor-ligando sea replicada instantáneamente por el dominio intracelular del receptor, lo cual permite la internalización de la señal. Este mecanismo de transducción de señales moleculares fue denominado "Transducción Molecular mediante PECC-iónico" (TM-PECC-i). Tal mecanismo se hace posible por el acople electromagnético entre todos los aminoácidos eléctricos que conforman el PECC-i, generando un comportamiento coherente entre todos estos residuos.
Este mecanismo de activación y transducción de señales en receptores TCR, fue igualmente verificado en diversos sistemas receptor-ligando de funciones biológicas diversas, tales como la Bomba de Calcio-ADP, el sistema de acople gp120-CD4 y el sistema de transporte Hemoglobina-Oxígeno, poniendo en evidencia la universalidad del mecanismo planteado, así como su importancia para el diseño de medicamentos y vacunas.

Materiales y Métodos

Se seleccionaron y analizaron 78 secuencias de las proteínas del TCR presentes en las bases de datos del Centro Nacional para la Información Biotecnológica (NCBI por sus siglas en inglés). Estos bancos fueron depurados únicamente con secuencias humanas. Buscando homologías entre las secuencias seleccionadas, se realizaron alineamientos múltiples usando el algoritmo ClustalW2 (10). Fueron seleccionados los residuos altamente conservados y cargados eléctricamente. Estos residuos se ubicaron en las cristalografías de sistemas TCR libre y acoplado, usando los visualizadores Cn3D (visualizador de estructuras macromoleculares, versión 4.3, 2011; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/CN3D/ cn3d.shtml) y Jmol (visor Java de código abierto para estructuras químicas en tres dimensiones, versión 12.0, 2011; http://www.jmol.org/). Se seleccionó el sistema TCR (αβ) 1FYT por presentar forma acoplada. Los TCR (αβ) en forma libre seleccionados fueron 4GKZ (21), 1KGC (22), 3QEU (23). También se seleccionó el dominio del TCR 2HAC (24). El análisis geométrico y los estudios tridimensionales fueron registrados en imágenes tomadas de Jmol (10). La misma metodología fue aplicada a los sistemas receptor-ligando: Bomba de Calcio-ADP (Libre: 2ZBE, Acoplado: 2ZBD) (25)(26), gp120-CD4 (Libre: 3DNN, Acoplado: 2QAD) (27)(28) y Hemoglobina-Oxígeno (Libre: 1JY7, Acoplado: 3B75) (29).

Resultados

La Tabla I muestra los residuos eléctricos altamente conservados en las moléculas humanas del TCR (αβ), los cuales ocupan posiciones espaciales equivalentes en cada molécula. Tales residuos se encuentran espacialmente alineados, formando un plano con los residuos eléctricamente cargados del dominio de reconocimiento CDR (Fig. 1).

Tabla I. Residuos eléctricos altamente conservados en moléculas humanas de TCR (αβ) que forman arreglos planares. Tales residuos ocupan posiciones espaciales equivalentes en todos los TCRs.


Figura 1
. Posiciones espaciales de los residuos eléctricos altamente conservados en una molécula de TCR y los residuos de reconocimiento peptídico (D28, E94) (1FYT), formando un PECC-i que se extiende desde el dominio dimérico transmembranal (2HAC) hasta el dominio CDR. Registro de imagen tomado de Jmol.

La Figura 1 muestra las posiciones espaciales de los residuos eléctricos altamente conservados del TCR (Tabla I) formando arreglos planares que se extienden a través del complejo entero, desde los residuos D30, R22 del dominio dimérico transmembranal hasta los residuos de reconocimiento peptídico D28 y E94 del CDR (cadenas αβ). En la vista superior, se aprecian los residuos de carga positiva del péptido acoplado (mostrados en azul) formando dos acoples iónicos con los residuos eléctricos (D28 y E94) del TCR. La vista lateral permite apreciar la geometría planar del complejo completo. Estos arreglos planares de residuos eléctricos altamente conservados fueron denominados PECC-iónicos (PECC-i).
La Figura 2 muestra cuatro moléculas de TCR (1KGC, 3QEU, 4GKZ, 1FYT). Las Figuras 2a, 2b y 2c muestran el TCR en su forma libre. Por su parte, la Figura 2d presenta al TCR en su forma acoplada con un péptido. Los residuos eléctricos negativamente cargados se muestran en rojo, mientras que los cargados positivamente se muestran en azul. Los residuos eléctricos altamente conservados se resaltan en los recuadros inferiores de cada figura.


Figura 2
. Moléculas de TCR en estado libre (a, b, c) y en estado acoplado (d), mostrando los residuos de carga negativa en rojo y en azul los residuos de carga positiva. Los residuos eléctricos altamente conservados son resaltados en los recuadros bajo cada figura. Registros de imagen tomados de Jmol.

La Figura 3 muestra los PECC-i en tres sistemas receptor-ligando diferentes. Es de aclarar que en el sistema Hemoglobina-Oxígeno, la Hemoglobina actúa como receptor y el Oxígeno como ligando. En la Figura 3 (a, b, c) se expone el sistema Bomba de Calcio- ADP; en la Figura 3 (d, e, f) se expone un complejo gp120-CD4, mientras que la Figura 3 (g, h, i) presenta un sistema Hemoglobina-Oxígeno. Todos los sistemas se exponen en su forma libre a la izquierda, y en sus formas acopladas en el centro y a la derecha.


Figura 3
. Algunos ejemplos de PECC-i presentes en diversos sistemas receptor-ligando: Bomba de Calcio-ADP (a,b,c); gp120-CD4 (d,e,f); y Hemoglobina-Oxígeno (g,h,i). Registro de imagen tomado de Jmol.

La Figura 4 esquematiza el modelo de Transducción Molecular Mediante PECC-i (TM-PECC-i). A la izquierda se encuentra el PECC-i del receptor en su forma no ligada, cuyos residuos negativos se encuentran interconectados por un campo electromagnético, generando de esta manera un sistema coherentemente sincronizado. Posteriormente, la unión del PECC-i con su ligando genera una señal de acople que es reproducida por todo el sistema de manera instantánea, induciendo apareamientos eléctricos similares en los demás residuos del PECC-i.


Figura 4
. Diagrama del modelo de transducción molecular mediante PECC-i (TM-PECC-i).

Discusión y Conclusiones

El objetivo de esta discusión es explicar el modelo de transducción molecular TM-PECC-i planteado por los autores.

TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES EN EL TCR SEGÚN EL MODELO TM-PECC-I:
La activación y transducción de señales en el TCR es provocada por el reconocimiento de ciertos antígenos foráneos, lo cual es crucial para la inducción de respuestas inmunitarias contra microorganismos patogénicos y el funcionamiento de las vacunas (30). Para estudiar tal activación, se analizaron las secuencias proteicas humanas del TCR reportadas en la base de datos del NCBI, donde fueron identificados los residuos eléctricos altamente conservados que se exponen en la Tabla I. Todos estos residuos generaron patrones espaciales de tipo planar como se muestra en la Figura 1. Esta figura también expone los residuos polimórficos de reconocimiento peptídico D28 y E94 del TCR (1FYT), los cuales actúan como acopladores de las cargas positivas (mostradas en azul) del péptido acoplado, y el dímero transmembranal (2HAC). Este tipo de planos fueron también encontrados en moléculas de HLA-II, como se expuso en un estudio previo publicado por los autores (10). De acuerdo con el modelo TM-PECC-i, la formación de nuevos apareamientos iónicos al interior del PECC-i se induce de forma instantánea por el acople de parejas eléctricas entre el PECC-i y el ligando. Los autores infieren que esta misma señal debe ser replicada por los residuos D30 y R22 del dominio dimérico transmembranal ȤȤ lo cual permitiría que el mensaje inducido por el ligando penetre al interior celular (Fig. 1).
Para corroborar lo anterior, los residuos altamente conservados y los residuos de la región CDR fueron localizados en estructuras cristalografiadas de TCR libre (1KGC, 3QEQ, 4GKZ) y acoplado (1FYT) (Fig. 2). En los recuadros expuestos en la Figura 2 (a, b, c) se puede observar que los residuos eléctricos altamente conservados de las moléculas de TCR libre se encuentran en estado disociado, mientras que en la molécula de TCR acoplada con péptido (Fig. 2d) estos mismos residuos se encuentran apareados. Esto evidencia que el acople de cargas contrarias entre el TCR y el péptido induce la formación de nuevos apareamientos iónicos en el interior del sistema planar.

TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES EN DIFERENTES SISTEMAS RECEPTOR-LIGANDO
Para verificar la universalidad del fenómeno TM-PECC-i encontrado en el sistema TCR-Péptido se analizaron otros sistemas receptor-ligando, tales como: Bomba de Calcio-ADP (25)(26), sistema de acople gp120-CD4 (27)(28) y el sistema Hemoglobina-Oxígeno (29).
En la Figura 3 (a, d, g) los diferentes receptores se encuentran en estado no ligado. La Figura 3 (b, d, h) muestra que el acople con los respectivos ligandos induce la formación de apareamientos iónicos en todo el sistema planar, mientras en la Figura 3 (c, f, i) se aprecia la geometría planar de los tres sistemas.
El acople inicial ocurrido entre cada PECC-i y su respectivo ligando induce la formación de nuevos apareamientos iónicos en todo el plano, sugiriendo que este acople inicial genera una señal de apareamiento que es reproducida de forma instantánea por todos los pares iónicos libres del PECC-i. Los autores infieren que este fenómeno es debido a un mecanismo de Coherencia o Enredo Cuántico, donde la acción ejercida en un punto es replicada por todo el sistema. Esto es lo que permite que el acople iónico receptor-ligando sea replicado por el dominio intracelular del receptor, con lo cual activa los mecanismos de respuesta al interior celular.
Un sistema con enredo cuántico o coherente es aquel en que todos sus elementos componentes tienen una dinámica sincronizada, por lo cual operan al unísono como si fuese un solo elemento. El mecanismo de coherencia es generado por un fenómeno descrito por la Electrodinámica cuántica (QED, por sus siglas en inglés) (31), la cual explica que en un sistema que es termodinámicamente abierto, altamente ordenado e internamente interconectado por un campo electromagnético, sus elementos componentes se com
portarán de una manera coherente y sincronizada (3) (17)(18). Los sistemas PECC-i reúnen estas tres condiciones requeridas por la QED para la generación de un sistema coherente. Esto explica por qué el acople de los receptores con sus respectivos ligandos genera un cambio local que es instantáneamente replicado por todo el plano.
Estos hallazgos evidencian que la señal de apareamiento receptor-ligando es "conducida" por un campo electromagnético que intercomunica todo el interior de un sistema PECC-i, y que el mensaje generado por este acople no es enviado mediante una transmisión mecánica. Si fuese así, la señal de origen mecánico decaería y desaparecería rápidamente antes de llegar a su destino debido a los efectos disipativos del medio transmisor (3) (20). Por su parte, una transmisión de señales mediante enredo cuántico no sufre de este inconveniente y nunca decae, dado que su transmisión es instantánea. Otro aspecto a tener en cuenta es que la geometría planar de los PECC-i les confiere dos características físicas: 1) Asegura que los PECC-i sean sistemas altamente ordenados (baja entropía), optimizando el manejo de la energía; y 2) Permite que la señal de acople receptor-ligando sea transmitida de una manera altamente direccionada hacia puntos muy precisos del receptor molecular, activando la correspondiente respuesta (Fig. 4).
Se planteó un mecanismo mediante campos electromagnéticos planares en receptores moleculares que permite explicar la transducción de señales en diferentes sistemas receptor-ligando. Dichos campos son generados por arreglos planares de aminoácidos altamente conservados en las proteínas receptoras denominados PECC. Por su parte, los sistemas PECC conformados por residuos eléctricos fueron denominados PECC-iónicos, los cuales exhiben un comportamiento coherente y sincronizado entre todos sus residuos componentes. Así, cuando una carga eléctrica del PECC-i es apareada por una carga opuesta del ligando, tal apareamiento es instantáneamente replicado por todo el sistema planar, generando nuevos acoples iónicos. Los autores denominaron a este mecanismo Transducción Molecular Mediante PECC-iónico (TM-PECC-i). Tal modelo explica las reglas para la activación del receptor TCR, que pueden ser aplicadas en el diseño de péptidos-vacuna altamente inmunogénicos. El mismo fenómeno de Coherencia o Enredo Cuántico fue observado en diferentes sistemas receptor-ligando, como Bomba de calcio-ADP, gp120-CD4 y Hemoglobina-Oxígeno, lo cual sugiere el carácter universal del mecanismo TM-PECC-i.

AGRADECIMIENTOS

Los autores expresan su agradecimiento al Instituto de Investigación en Vacunas Sintéticas, antisuero y Nuevos medicamentos "IVSI" y a la Universidad del Cauca por la infraestructura para el desarrollo del modelo.

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Recibido: 18 de marzo de 2016
Aceptado: 26 de agosto de 2016

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