HEMATOLOGÍA

Hepcidina: la llave del metabolismo del hierro

Hepcidin: the key of iron metabolism

Hepcidina: a chave do metabolismo do ferro

 

Elsa Mercedes Nucifora^1,a

¹ Médica hematóloga.
^a Subcomisión de Eritropatías. Sociedad Argentina de Hematología. Hospital Italiano de Buenos Aires. Instituto Universitario. Sección Hematología. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.

CORRESPONDENCIA ELSA MERCEDES NUCIFORA Prof. Médica hematóloga Subcomisión de Eritropatías. Sociedad Argentina de Hematología Hospital Italiano de Buenos Aires. Instituto Universitario Sección Hematología E-mail: elsa.nucifora@hospitalitaliano.org.ar

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Resumen

En las últimas décadas se ha avanzado en el conocimiento de la regulación del metabolismo del Hierro (Fe). La Hepcidina (Hp), producida por los hepatocitos, regula la absorción de hierro desde el tubo digestivo y la liberación desde los depósitos del sistema macrofágico y del hígado. En caso de deficiencia de Fe, la Hp está disminuida entregando Fe a la transferrina (Tf). El aumento de Fe y de las citoquinas de la inflamación estimulan la producción de Hp. El ejecutor de la Hp es la Ferroportina (FP), único exportador de Fe. Hay reguladores naturales de la Hp, como la Matriptasa 2. Las mutaciones que limitan su expresión inducen dificultades en la disponibilidad de Fe (IRIDA, sobrecarga de Fe). En los últimos años se ha identificado la Eritroferrona, producida por los eritroblastos activos en la eritropoyesis. Inhibe la síntesis de Hp, permitiendo la liberación del hierro de los depósitos y su absorción por el tubo digestivo, para facilitar la disponibilidad de Fe para la eritropoyesis. Aún no está definido cómo se podrán utilizar estos elementos en el campo diagnóstico, su estandarización y su aplicación terapéutica, pero es probable que resulten de gran utilidad.

Palabras clave: Hepcidina; Hierro; Ferroportina; Matriptasa ii; Eritropoyetina; Eritroferrona.

Abstract

In the last decades, a lot of progress has been made on the knowledge of iron (Fe) metabolism regulation. Hepcidin (Hp) is produced by hepatocytes and it regulates the iron absorption from the duodenum and the liberation from macrophages and from the liver. When there is iron deficiency, Hp, which delivers iron to transferrin (Tf), is low. Iron overload and inflammation cytokines stimulate Hp production. The Hp natural executor is Ferroportin (FP), which is the only iron exporter from the cells. One of the natural regulators of Hp is Matriptasa 2, which down regulates Hp. Mutations that limit their expression induce iron overload and anemia (IRIDA). In the last few years, Erythroferrone (ERFE) was discovered. ERFE is produced by active erythroblasts: it inhibits Hp synthesis, allowing the iron liberation from deposits and its duodenal absorption, and also the iron release from macrophages facilitating the erythroid production. The erythroblastic activity, even ineffective, acts as a stimulus of ERFE synthesis. Until now, it has not been defined yethow these different variables could be used for diagnosis, its standardization, or for therapeutic applications, but it is highly probable that they will improve our knowledge and managements kills in this field.

Keywords: Hepcidin; Iron; Ferroportin; Matriptasa ii; Erythropoyetin; Erythroferrone.

Resumo

Nas últimas décadas háavanços no conhecimento da regulação do metabolismo do Ferro (Fe). A Hepcidina (Hp), produzida pelos hepatócitos, regula a absorção do ferro desde o tubo digestivo e a liberação desde os depósitos do sistema macrofágico e do fígado. Em caso de deficiência de Fe, a Hp está diminuída entregando Fe à transferrina (Tf). O aumento de Fe e as citoquinas da inflamação estimulam a produção de Hp. O executor da Hp é a Ferroportina (Fp), único exportador de Fe. Há reguladores naturais da Hp, como a Matriptase 2. As mutações que limitam sua expressão induzem dificultades na disponibilidade de Fe (IRIDA, sobrecarga de Fe). Nos últimos anos se identificou que a Eritroferrona, produzida pelos eritroblastosativos na eritropoiese inibe a síntese de Hp, permitindo a liberação de ferro dos depósitos e a absorção pelo tubo digestivo, para facilitar a disponibilidade de Fe para a eritropoiese. Ain da não sedefiniu como poderãoser utilizadosestes elementos no campo diagnóstico, sua padronização e sua aplicação terapêutica, mas é provável que sejam de grande utilidade.

Palavras-chave: Hepcidina; Ferro; Ferroportina; Matriptase ii; Eritropoietina; Eritroferrona.

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Introducción

El metabolismo del hierro (Fe) en los humanos tiene un alto grado de refinamiento, incluso mayor que en otros mamíferos. Los mecanismos para la conservación del Fe en el organismo ponen en evidencia la importancia que éste tiene para la vida de todos los tejidos ⁽¹⁾.
La Hepcidina (Hp) es el principal regulador del metabolismo del hierro. Lidera una red de múltiples mediadores cuya última finalidad es proveer a los eritroblastos la cantidad de hierro suficiente para llevar adelante la síntesis de hemoglobina, la eritropoyesis eficiente, que hace a la capacidad de respuesta frente a modificaciones de la situación basal y evitar así la sobrecarga de Fe y su toxicidad ⁽¹⁾.

Desarrollo

La Hp fue identificada a través de investigaciones que ocuparon el final del siglo XX; las primeras investigaciones se relacionaban con proteínas ligadas a actividad antimicrobiana ^(2-5). En 2001 Nicolas et al, demostraron su función en la regulación del metabolismo del Fe(6); otros investigadores trabajaron en el mismo sentido.
La Hp es una proteína pequeña, de 84AA (Pre-Prohepcidina), sintetizada por los hepatocitos. La forma activa tiene 25 aminoácidos. Se han encontrado metabolitos circulantes de 24, 23 y 22 AA, cuya actividad se desconoce. Está codificada en el Cromosoma 19, por el gen Hepcidine Antimicrobial Peptide (HAMP). La Hp filtra por el glomérulo renal y sigue el camino metabólico de la Megalina. En situaciones particulares los macrófagos, el tejido adiposo y la placenta pueden producir y secretar Hp ⁽⁶⁾.
La regulación de la síntesis de Hp está relacionada con el estado del Fe en el organismo: su incremento aumenta la síntesis de Hp. En ferropenia la Hp está baja o nula (permite la mayor captación de Fe desde el intestino y libera el Fe de los depósitos). Las citoquinas de la inflamación la aumentan. Otros elementos reguladores son los agentes estimulantes de la eritropoyesis, la eritropoyetina (EPo), o situaciones fisiológicas como el embarazo que disminuye su síntesis.
El brazo ejecutor de la Hp es la Ferroportina (Fp), (miembro de la familia de portadores de soluto 40 (SLC40A1) o transportador regulado por hierro 1 (IREG1, FPN1 Ferroportina) proteína con 12 fragmentos transmembrana que se encuentra en plantas, vertebrados e invertebrados. En los vertebrados es el receptor de Hp, y es el único exportador celular de Fe⁽⁷⁾.
En situaciones normales el Fe que se encuentra en la luz intestinal llega al lado apical del enterocito, al que ingresa por la actividad de un conjunto de enzimas (Ferroreductasa, DMT 1) De quedar almacenado allí bajo la forma de ferritina, se perderá con la descamación intestinal. Su incorporación al torrente circulatorio depende de la actividad de la Fp, que hace permeable la membrana baso lateral y le permite ingresar y unirse a la transferrina.
En los humanos la Fp es abundante en los enterocitos, los macrófagos particularmente esplénicos y hepáticos y algo menos en los hepatocitos. Se ha encontrado en el pulmón, en los túbulos renales y en eritroblastos, sin conocer su función en estos tejidos.
El hierro hemínico puede ingresar directamente al torrente circulatorio por una vía diferente que incluye al trasportador FLVCR (Felinel eukemia virus subgroup C receptor-related protein 1)
El aumento de Hp induce la internalización y degradación de la Ferroportina, con lo cual, a nivel del enterocito, impide la llegada del hierro a la circulación. A nivel del sistema retículo endotelial (SRE) y del hígado, la degradación de la Fp impide la liberación del hierro que normalmente está depositado allí como ferritina (este hierro proviene en gran parte de la senescencia de los eritrocitos). El aumento de Hp produce una disminución del Fe circulante y una menor biodisponibilidad para la eritropoyesis ⁽⁸⁾.
Esto se ha dado en llamar eritropoyesis en deficiencia funcional de hierro (5). Es el perfil característico de la anemia de los trastornos crónicos ⁽⁹⁾.
Las citoquinas producto de la inflamación son activos inductores de la síntesis de Hp. Actúan a través de la línea de activación BMP (Proteína morfogenética ósea)- ALK 2/3-SMAD 1/5/8. El BMP6, miembro de la superfamilia del transforming Growth Factor B, tiene a la Hemojuvelina como co-receptor ⁽¹⁰⁾. La Interleukina 6, un potente inductor, actúa a través de la activación del JAK/STAT. No están aún totalmente definidos los pasos últimos de esta activación, y se espera que haya alguna otra citoquina que actúe en el mismo sentido, tal vez por alguna otra vía (TGF B1) ⁽¹¹⁾.
Entre los reguladores negativos de la síntesis de Hepcidina está la Matriptasa II (codificada por el gen TMPRSS6), una serinoproteasa transmembrana que ejerce su influencia sobre BMP, degrada a la Hemojuvelina (cofactor del BMP), frenando la síntesis de Hp ^(10)(11).
Se han descripto mutaciones en la Matriptasa II que se expresan por un aumento de Hp y anemia ferropénica importante que no responde a la administración de hierro oral. Es el cuadro característico de IRIDA (Iron Refractory Iron Restricted Anemia). Por su función central la Matriptasa II podría ser utilizada como target en caso de sobrecarga de Fe por Hp baja. Ya hay estudios de terapias en modelos animales inhibiendo a la Matriptasa II vía degradación del mARN.
El ingreso de Fe a las células es mediado por el receptor de transferrina (RT). Hay dos receptores de transferrina: RTf 1 y RTf 2. Ambos tienen marcada similitud estructural, pero funciones distintas. Ambos se unen a la transferrina, aunque el RTf2 lo hace con una afinidad 25 veces menor y sólo se expresa en hepatocitos y eritroblastos. El RTf 1 es altamente sensible a la deficiencia de Fe, incrementando su síntesis. Tiene una vida media de 24 horas. La expresión de RTf1 en los eritroblastos aparece en estadios de diferenciación temprana (CFU-E) y continúa en aumento en el eritroblasto basófilo, el policromatófilo y aún hay receptores en el reticulocito. El eritrocito maduro carece de RTf1.
Ambos receptores se relacionan con la HFE (Hefaestina), pero sólo las mutaciones del RTf2 participan de la génesis de hemocromatosis. La mayoría de los tipos de hemocromatosis conocidos son resultado de bajos niveles de Hp, secundario a diferentes mutaciones^(12)(13)
Los eritroblastos censan el hierro circulante a través del RTf2 que, en modelos animales, modula la sensibilidad de los eritroblastos a la eritropoyetina (EPo). El RTf2 tiene una estrecha relación con el receptor de EPo⁽¹⁴⁾.
Los Factores Inducibles por Hipoxia (HIF), proteínas heterodiméricas que regulan de manera fisiológica la respuesta a la hipoxia, son producidos por el riñón; su activación produce la consecuente síntesis de Eritropoyetina, que disminuye la síntesis de Hp⁽¹⁵⁾.
Es un hecho de observación que la actividad eritroblástica disminuye la síntesis de Hp. La Eritropoyetina no es estímulo suficiente para explicar esta situación, de manera tal que se buscaba la proteína, el factor eritroideo, que cumpliera esa función. Varias proteínas fueron candidatas: Growth Differentiation Factor15 (GDF15),Twisted Gastrulation (TWSG1),TFR1 soluble, hemojuvelin, soluble HIF1-alpha ⁽¹⁶⁾. Tomas Ganz et al identificaron la Eritroferrona (ERFE), proteína que cumple exactamente las funciones definidas, previamente llamada Myonectina, producida por los eritroblastos con intensa actividad eritropoyética. Es una proteína soluble de 340AA codificada por el gen FAM 132B ⁽¹⁷⁾. La Eritroferrona disminuye la síntesis de Hp, pasando a ser uno de los factores importantes en la regulación del metabolismo del Fe. Los agentes eritropoyéticos estimulan la actividad eritroidea, con la consiguiente aparición de ERFE. Con su acción se facilita la absorción de Fe del tubo digestivo y libera el Fe retenido en los depósitos (hígado y SRE) permitiendo mayor biodisponibilidad de Fe para la eritropoyesis. Se ha demostrado que la ERFE es producida por la actividad eritroblástica aún en los casos en que ésta sea inefectiva. En base a esto se considera hoy que la ERFE es la hormona responsable de la sobrecarga de Fe en situaciones de actividad eritroidea ineficaz (talasemia por ejemplo). La participación del GDF-15 puede colaborar a la sobrecarga de Fe ^(18-20).
En la expresión de ERFE en médula ósea y bazo de modelos de ratón con talasemia intermedia, el nivel inapropiadamente bajo de Hp, la sobrecarga de Fe, y luego la corrección anulando la expresión de ERFE abonan la teoría de la producción de ERFE en eritropoyesis ineficaz ⁽²¹⁾.
Hay otras situaciones que dan testimonio de la actividad de la ERFE. Últimos trabajos sugieren que el RTf 2 podría ejercer un mecanismo de control sobre la ERFE.
Todos estos nuevos conocimientos permiten suponer que va a ser posible tener un diagnóstico más preciso del o los mecanismos en juego en pacientes anémicos ^{(22) (23)}. Lamentablemente no se cuenta con ellos a nivel asistencial al día de hoy. La determinación de Hp resultó un largo y difícil proceso. Hoy se dispone de técnicas de laboratorio para su cuantificación. Pero no han llegado al nivel asistencial del laboratorio , no se cuenta con su determinación a nivel clínico habitual. No es imaginable su empleo como primera línea de detección , pero sí su utilidad en la discriminación de anemias microciticas no ferropénicas por ejemplo. La utilización terapéutica de algunas de estas moléculas es promisoria. Ya existe la microhepcidina, por vía oral, para el control de sobrecarga de hierro. Hay ensayos con anticuerpos anti-interleuquina 6 y mejora la anemia de la inflamación.

Conclusiones

En estos años se ha profundizado en el conocimiento de los mecanismos que regulan el metabolismo del Fe, poniendo en evidencia su importancia para la vida, permitiendo comprender la fisiopatología de anemias complejas.
Estos avances seguramente redundarán en un mejor abordaje de la situación de los pacientes. Para ello es necesario obtener tecnologías confiables y accesibles, realizar estudios poblacionales, de nichos de patologías y poder establecer perfiles de diagnóstico; situación ésta muy esperada para dar respuesta diagnóstica y terapéutica acorde a los pacientes
Además, estas investigaciones han abierto nuevas puertas y nuevos interrogantes se presentan ahora para profundizar el conocimiento fisiopatológico del manejo del hierro y sus alteraciones.

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Recibido: 20 de julio de 2016
Aceptado: 7 de julio de 2017