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Acta bioquímica clínica latinoamericana

Print version ISSN 0325-2957On-line version ISSN 1851-6114

Acta bioquím. clín. latinoam. vol.51 no.4 La Plata Dec. 2017

 

HEMOSTASIA Y TROMBOSIS

Prevalencia de anticuerpos antifosfolípidos y anti anexina V en pacientes dializados de Bahía Blanca

Prevalence of antiphospholipid antibodies and anti anexin V in dialysis patients in Bahía Blanca

Prevalência de anticorpos antifosfolípides e anti anexina V em pacientes em diálise em Bahía Blanca

 

Juan Tentoni1, Andrea Elena Larregina2, Paula Mariela Bermúdez3, Norma Alejandra Larregina4, Nélida Nora Polini3

1 Dr. en Bioquímica.
2 Bioquímica.
3 Dra. en Bioquímica.
4 Dra. en Medicina.
Unidad de Hematología y Hemoterapia del Hospital Municipal de Agudos Dr. Leónidas Lucero, IACA Laboratorios, Cátedra Practicanato Profesional Bioquímico, Departamento Biología, Bioquímica y Farmacia, UNS, Bahía Blanca, Argentina.

CORRESPONDENCIA Dr. JUAN TENTONI Mitre 285. (8000) Bahía Blanca E-mail: juan.tentoni@uns.edu.ar


Resumen

En los pacientes hemodializados son frecuentes las oclusiones de los accesos vasculares por una diálisis insuficiente y en un bajo porcentaje por un estado hipercoagulable desencadenado por anticuerpos dirigidos contra determinados componentes fosfolipídicos. El objetivo del trabajo fue evaluar la prevalencia de estos autoanticuerpos (APL) y del marcador anti anexina V en 79 pacientes en plan de hemodiálisis y en 66 donantes de sangre de la ciudad de Bahía Blanca. Para la detección del anticoagulante lúpico (AL) se realizaron estudios coagulométricos básicos, pruebas de detección, corrección con mezclas con plasma normal y ensayos confirmatorios con lisados plaquetarios. En paralelo, se efectuaron ensayos inmunológicos séricos: anticuerpos anticardiolipinas (ACL) IgM/IgG, anticuerpos anti β2 Glicoproteina I (aβ2GPI) IgM/IgG y anticuerpos anti anexina V IgM/IgG. Para estimar las diferencias se realizó el test de Fisher con una significancia del 5%. No se detectó anticoagulante AL en ninguna de las dos poblaciones. La prevalencia de los ACL IgG fue mayor en los dializados que en los dadores (31,6% vs. 12,1%, p: 0,0056); la correspondiente a las antiβ2 GPI fue similar (2,5% en dializados vs. 7,6% en dadores, p: 0,2458), mientras que la correspondiente a la anti anexina V IgG resultó mayor en dializados (16,4% vs. 4,5%, p: 0,0316). Los resultados obtenidos sugieren la importancia de monitorear la presencia de anticuerpos antifosfolípidos y anti anexina V previo al ingreso de un plan de diálisis para prevenir eventos trombóticos.

Palabras clave: Diálisis; Anticuerpos antifosfolípidos; Anti anexina V.

Abstract

In hemodialysis patients, occlusions of vascular access are frequent due to insufficient dialysis and in a low percentage, due to a hypercoagulable state triggered by antibodies directed against certain phospholipid components. The objective of this work was to evaluate the prevalence of these autoantibodies (APL) and the anti-annexin V marker in 79 patients undergoing hemodialysis and in 66 blood donors in the city of Bahía Blanca. For the detection of lupus anticoagulant (LA), basic coagulometric studies, detection tests, correction with mixtures with normal plasma and confirmatory tests with platelet lysates were performed. In parallel, serum immunological assays were performed: IgM/IgG anticardiolipin antibodies (ACL), IgM/IgG anti-β2 glycoprotein I (aβ2GPI) antibodies and IgM/IgG anti-annexin V antibodies. To estimate the differences, a Fisher test with a significance of 5% was performed. Lupus anticoagulant (LA) was not detected in any of the two populations. The prevalence of IgG ACL was higher in the dialysate than in the donors (31.6% vs. 12.1%, p: 0.0056); the corresponding antiβ2GPI was similar (2.5% dialysate vs. 7.6% donors, p: 0.2458), while the corresponding anti-Annexin V IgG was higher in dialysate (16.4% vs. 4.5%, p: 0.0316). The results obtained suggest the importance of monitoring the presence of antiphospholipid and anti-annexin V antibodies prior to entry to a dialysis plan to prevent thrombotic events.

Keywords: Hemodialysis patients; Antiphospholipid antibodies; Anti-annexin V.

Resumo

Em pacientes hemodialisados são frequentes as oclusões dos acessos vasculares devido a uma diálise insuficiente e, um percentual baixo, a um estado de hipercoagulabilidade desencadeado por anticorpos dirigidos contra determinados componentes dos fosfolípidos. O objetivo do trabalho foi avaliar a prevalência desses autoanticorpos (APL) e do marcador anti Anexina V em 79 pacientes em plano de hemodiálise e em 66 doadores de sangue da cidade de Bahía Blanca. Para a detecção do anticoagulante lúpico (AL) foram realizados estudos coagulométricos básicos, testes de detecção, correção com misturas com plasma normal e ensaios de confirmação com lisados de plaquetas. Em paralelo se realizaram ensaios imunológicos séricos: anticorpos anticardiolipinas (ACL) a IgM/IgG, anticorpos anti β 2 GlicoproteinaI (aβ 2GPI) IgM/IgG e anticorpos anti Anexina V IgM/IgG. Para estimar as diferenças foi realizado o teste de Fisher com uma significância de 5%. Não foi detectado anticoagulante AL em qualquer uma das duas populações. A prevalência de ACL IgG foi maior nos dialisados que nos doadores (31,6% vs. 12,1%, p: 0,0056); a correspondente às anti β 2GPI foi semelhante (2,5% em dialisados vs. 7,6% em doadores, p: 0,2458), enquanto que o correspondente à anti Anexina V IgG foi maior em dialisados (16,4% vs. 4.5 %, p: 0,0316). Os resultados obtidos sugerem a importância de monitorar a presença de anticorpos antifosfolipídios e anti Anexina V antes de entrar em um plano de diálise para prevenção de eventos trombóticos.

Palavras-chave: Pacientes hemodialisados; Anticorpos antifosfolipídios; Anti anexina V.


 

Introducción

En los pacientes hemodializados son frecuentes las oclusiones de los accesos vasculares lo cual incide en la calidad de vida del enfermo. Como causas principales de las mismas se encuentran: una deficiente técnica en la colocación de las agujas, hipotensión, estenosis venosa y en un bajo porcentaje un estado hipercoagulable desencadenado por anticuerpos dirigidos contra determinados componentes fosfolipídicos (1-3).
La presencia de anticuerpos antifosfolípidos (APL) y anti anexina V se asocia a distintas patologías siendo su denominador común la trombosis. El origen de la respuesta inmune que lleva a la producción de estos autoanticuerpos es aún controversial. No se conoce totalmente el mecanismo de aparición, pero probablemente participen ciertos factores genéticos (4)(5). Otra teoría plantea que virus y/o bacterias provenientes de infecciones subclínicas introducen péptidos de anclaje a fosfolípidos similares a la beta 2 glicoproteína I (β2GPI) que inducen la producción de anticuerpos (6). En los últimos años se comprobó que la anexina A5 provee un escudo protector a los fosfolípidos (PL) de membrana, mientras que los anticuerpos dirigidos contra ésta, aumentan el acceso a los PL por parte de los factores de coagulación, aumentando la tendencia a la trombosis (7).
El objetivo de este trabajo fue evaluar la prevalencia de anticuerpos antifosfolípidos y anti anexina V en pacientes en hemodiálisis vs. población sana, de la ciudad de Bahía Blanca.

Materiales y Métodos

POBLACIÓN
La población total objeto de este estudio estuvo formada por 79 pacientes que concurrieron a los Centros de diálisis privados INDIBA y Fressenius Medical Care y por 66 donantes de sangre que concurrieron a la Unidad de Hematología y Hemoterapia del Hospital Municipal de Agudos Dr. Leónidas Lucero, ambos de la ciudad de Bahía Blanca.
Criterios de Inclusión: Edad superior a los 18 años, pacientes hemodializados, donantes de sangre de la Unidad de Hematología y Hemoterapia.
Criterios de exclusión: Tratamiento anticoagulante, tratamiento con corticoides, antecedentes de eventos trombóticos recientes (menos de 3 meses).
La investigación se realizó siguiendo los principios éticos para las investigaciones médicas según la declaración de Helsinki (8).
Para la realización de este estudio y previo a la extracción de la muestra de sangre los pacientes y dadores completaron una encuesta y firmaron el consentimiento informado. Los participantes fueron informados sobre los objetivos de este trabajo, así como los posibles beneficios de éste.

TOMA DE MUESTRA
Las extracciones se realizaron en ayunas, entre las 7:30 y 9:30 h, recogiéndose 10 mL de sangre. Se utilizaron jeringas plásticas descartables de 10 mL de capacidad. La muestra se fraccionó en tubos con citrato de sodio 3,2% (0,11 M; 1/10 v/v) y en tubos sin anticoagulante para la obtención de suero. Se obtuvo plasma citratado pobre en plaquetas por doble centrifugación durante 15 min a 3500 rpm. Los ensayos coagulométricos se procesaron antes de las 3 h de obtenida la muestra. El suero se conservó a -20 °C durante un plazo máximo de 2 semanas hasta el momento de realizar las determinaciones de los anticuerpos (9).
Los estudios se llevaron a cabo en el Laboratorio de la Unidad de Hematología y Hemoterapia del Hospital Municipal, en los Laboratorios IACA y en la cátedra del Practicanato Profesional Bioquímico de la UNS, con fuentes de financiación institucionales.

MÉTODOS
Para la detección del anticoagulante lúpico (AL) se realizaron estudios coagulométricos básicos, pruebas de detección, corrección con mezclas con plasma normal y ensayos confirmatorios con lisados plaquetarios. En paralelo se efectuaron ensayos inmunológicos séricos IgM/IgG para: anticuerpos anticardiolipinas (ACL), anticuerpos anti beta 2 glicoproteína I (aβ2GPI) y anticuerpos anti anexina V IgM/IgG.

COAGULOMÉTRICOS
Con un coagulómetro semiautomático Stago StaArt de detección electromagnética se realizó la siguiente batería de ensayos para evaluar la presencia del anticoagulante lúpico:
Básicos: 1) Tiempo de Protrombina (TP), se empleó un equipo comercial diagnóstico Thromborel S con un ISI <1,20 (Siemens, EE.UU.); 2) Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT), se empleó un equipo diagnóstico comercial Pathromtin SL (Siemens, EE.UU.); 3) Fibrinógeno (Fbg), se empleó un equipo diagnóstico comercial Fibriprest (Wiener, Argentina); 4) Tiempo de trombina (TT), se empleó un equipo diagnóstico comercial Tiempo de Trombina (Wiener, Argentina) (10)(11).
Pruebas de detección: PTT-LA: reactivo de APTT de Diagnóstica Stago Francia, sensibilizado para la determinación de anticoagulante lúpico; TP diluído 1/500 y sin diluir (TTI) con tromboplastina recombinante Innovin de Dade Behring, Alemania; Tiempo de veneno de víbora Russell diluído (dRVVT), empleando veneno de víbora de Russell, cefalina diluída y cloruro de calcio (Russell´s Viper Venom, Diagnóstica Stago, Francia) (12-14).
Pruebas de corrección de mezclas con plasma normal: Se utilizó un pool de plasmas normales de personas que concurrieron al hospital para tramitar su carnet de conductor, pobres en plaquetas doblemente centrifugados, para las pruebas de mezcla a 37 °C relación 1:1 (12).
Pruebas confirmatorias con lisados plaquetarios: El lisado plaquetario se preparó el día anterior de las extracciones de la siguiente manera: 10 mL de concentrado plaquetario de banco de sangre se centrifugó a bajas revoluciones 1000 rpm durante 5 min a temperatura ambiente para obtener el plasma rico en plaquetas (PRP). Dicho PRP se separó y diluyó con un volumen igual de buffer Tris salino pH 7.4 en tubo plástico, y se centrifugó nuevamente a 3000 rpm durante 10 min a temperatura ambiente. Se trasvasó el PRP del sobrenadante a otro tubo plástico y se centrifugó a 3000 rpm durante 10 min. Se descartó el sobrenadante y se lavó 3 veces más el botón de plaquetas con 10 mL de buffer. Se resuspendieron las plaquetas en buffer y se ajustó a un recuento entre 200-300 x109/L. Se congeló a -20 °C durante 1 hora, luego se descongeló la suspensión a 37 °C en Baño María. Se repitió este proceso 2 veces. Se fraccionó el lisado en alícuotas y se mantuvo congelado a -20 °C hasta su uso (menos de 5 días) (15).
Se consideró que la presencia del AL positivo (AL+) requiere: prolongación de los ensayos de detección, falta de corrección con plasma normal y corrección de la/las pruebas alteradas con el agregado de fosfolípidos (12).

INMUNOLÓGICOS
Se efectuaron ensayos inmunológicos en el suero para detectar: 1) ACL isotipos IgM e IgG: utilizando enzimo inmunoensayos comerciales Anti-Cardiolipin IgM/IgG (Orgentec Diagnostika GmbH, Alemania) (16)(17) 2) aβ2GPI IgM/IgG (Inova) y 3) anticuerpos anti anexina V isotipos IgM e IgG y Anti-Annexin V (Generic Assays, Alemania) (18).

ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Se utilizó el programa estadístico SPSS 24 (19) donde se volcaron los datos de cada individuo: edad, sexo, condición de dializado o donante, presencia de eventos
trombóticos, resultados de las pruebas. Se obtuvieron las medidas descriptivas: media, mediana, rango (20). Se representaron mediante diagramas de cajas y brazos (21). Para detectar diferencias entre medianas de las pruebas coagulométricas se aplicaron los tests no paramétricos de Mann-Whitney (22) y Fisher para los anticuerpos séricos (23), considerándose significativas con una p menor de 0,05. Se consideraron positivos aquellos valores que superaron el límite superior del intervalo de referencia, siendo para las concentraciones de ACL cuando superaron las 10 MPL/GPL (24) y para los anticuerpos aβ2GPI cuando superaron las 10 U/mL para IgM y las 20 U/mL para las IgG (25). Para los anticuerpos anti anexina V se tomaron como valores normales aquellos menores de 5 U/mL (18).

Resultados

Se representó la distribución etaria de los pacientes hemodializados (18 a 86 años; mediana 64 años) y de los donantes (18 a 62 años; mediana 34 años), respectivamente (Fig. 1A).


Figura 1A
. Distribución etaria de los pacientes hemodializados y donantes.


Figura 1B
. Distribución según el sexo en los pacientes hemodializados y donantes.

En la Figura 1B puede observarse la distribución según el sexo de los pacientes hemodializados (44 mujeres y 35 varones) y de los donantes (22 mujeres y 44 varones), respectivamente.
En las Figuras 2, 3, 4 y 5 se exponen los valores de las medianas en ambas poblaciones para las pruebas básicas de coagulación: TP en %; APTT en segundos; Fbg en mg/dL y TT en segundos.


Figura 2
. Distribución en porcentaje del TP en pacientes hemodializados y donantes.


Figura 3
. Distribución en segundos del APTT en pacientes hemodializados y donantes.


Figura 4
. Distribución en mg/dL del Fbg en pacientes hemodializados y donantes.


Figura 5
. Distribución en segundos del TT en pacientes hemodializados y donantes.

Por último se presentan las figuras de las distribuciones de los resultados de los 3 anticuerpos estudiados en cada población (hemodializados y donantes) en sus correspondientes unidades (Fig. 6)(Fig. 7)(Fig. 8).


Figura 6
. Distribución en MPL/GPL de las ACL isotipos IgM e IgG en dializados y donantes.


Figura 7
. Distribución en UI/mL de las Ab2GPI isotipos IgM e IgG en dializados y donantes.


Figura 8
. Distribución en UI/mL de las anti anexina V isotipos IgM e IgG en dializados y donantes.

Como pueden observarse en la Tabla I (ACL- IgM/IgG y aβ2GPI IgM/IgG) y en la Tabla II para las anexinas V IgM/IgG., al efectuar en paralelo los ensayos inmunológicos se obtuvieron los porcentajes de anticuerpos que resultaron superiores al intervalo de referencia con su correspondiente significancia estadística.

Tabla I. Valores en % de los ACL y aβ2GPI positivos hallados en cada población con su significancia estadística (Test de Fisher).

Tabla II. Valores en % de las anti anexina V positivas halladas en cada población con su significancia estadística (Test de Fisher).

Discusión y Conclusiones

Según cifras del Instituto Nacional Central Único Coordinador de Ablación e Implante INCUCAI de Argentina, más de 2 millones de individuos padecen enfermedad renal sin saberlo. Al finalizar el año 2010 más de 26.000 personas en Argentina estaban en tratamiento renal sustitutivo, por pérdida completa de la función renal (26). Entre 2013 y 2015 el país disminuyó la tasa de incidencia en diálisis crónica, lo mismo que la tasa de prevalencia acompañadas por el aumento de la tasa de egresos por muerte, en especial en el año 2015, fundamentalmente a expensas de la población diabética en hemodiálisis (27).
Estudios comparativos anteriores han demostrado una mayor prevalencia de anticuerpos antifosfolípidos en pacientes hemodializados cercanos al 30%, con respecto a la población sana que oscila entre un 2 a un 4% (28-30).
En relación al sexo se observó una diferencia altamente significativa (p: 0,0078) en los hemodializados con respecto a los donantes en la población femenina (57 vs. 33%).
Con respecto a la edad, la población dializada resultó más añosa (p<0,001) que la de los donantes (64 vs. 34 años). Está documentado que al aumentar la edad de la población se incrementan los títulos de APL aunque sin significado clínico (31)(32).
En las pruebas de coagulación básica, no se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas en el TP (p: 0,5252), APTT (p: 0,0723), TT (p: 0,3515). En cambio, la concentración del Fbg resultó mayor en los hemodializados (p: 0,0015) que en los donantes, hecho atribuible a su condición inflamatoria crónica.
Luego de efectuar las pruebas de detección, las pruebas de corrección con mezclas con plasma normal y confirmatorias con lisados plaquetarios, no se detectó la presencia de anticoagulante lúpico en ninguno de los dos grupos (donantes vs. hemodializados).
Como se muestra en las Tablas I y II, cuando se compararon los resultados de los distintos APL en sus isotipos IgM/IgG se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las ACL IgG (p: 0,0056) y en las anexinas V IgG (p: 0,0316).
En el 52% de los hemodializados se encontraron APL positivos (n: 41), comprobando en 15 pacientes del total de hemodializados (19%) la combinación de más de uno de estos anticuerpos. Las ACL IgG en los hemodializados superaron en 4 ocasiones las 40 GPL (5,1%).
En el 32% de los donantes (n: 21) se detectó la presencia de algún APL, comprobando en 6 pacientes del total de donantes (9,1%) la combinación de más de uno de estos anticuerpos. Las ACL en la población sana no superaron en ningún caso las 40 MPL/GPL.
Al comparar la prevalencia de APL entre las poblaciones de dializados y dadores estudiados (52% vs. 32%), se encontró una diferencia significativa (p: 0,0185), siendo el principal contribuyente las ACL IgG.
En relación a la anti anexina V IgG se encontró una mayor prevalencia de resultados positivos en los pacientes hemodializados (p: 0,0316) que en los donantes.
El presente estudio es el primero de estas características en esta amplia región sanitaria dentro de la provincia de Buenos Aires. Los resultados obtenidos sugieren la importancia de la determinación de anticuerpos antifosfolípidos y anti anexina V previo al ingreso de un plan de diálisis como posibles factores de riesgo trombótico. Por este motivo deberían realizarse estudios más extensos comparando poblaciones de similar rango etario.

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Recibido: 10 de mayo de 2017
Aceptado: 30 de agosto de 2017

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