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Acta bioquímica clínica latinoamericana

versão impressa ISSN 0325-2957versão On-line ISSN 1851-6114

Acta bioquím. clín. latinoam. vol.53 no.2 La Plata jun. 2019

 

HEMOSTASIA Y TROMBOSIS

Variantes genéticas frecuentes del factor von Willebrand: su influencia en el laboratorio y la clínica

 

Adriana Inés Woods*1a, Juvenal Paiva2b, María Ángela Lazzari3a, Analía Sánchez-Luceros4ab

1 Bioquímica, Dra. de la Universidad de Buenos Aires.
2 Biólogo, Magister en Biología Molecular de la Universidad de Buenos Aires.
3 Médica.
4 Médica, Dra. de la Universidad de Buenos Aires.
a Laboratorio de Hemostasia y Trombosis, IMEX-CONICET-Academia Nacional de Medicina, Ciudad Autónoma de Buenos Aires.
b Departamento de Hemostasia y Trombosis, Instituto de Investigaciones Hematológicas “Mariano R. Castex”, Academia Nacional de Medicina, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
* Autor para correspondencia.

Correspondencia Bioq. ADRIANA I. WOODS Pacheco de Melo 3081 (C1425AUM)- CIUDAD AUTÓNOMA DE BUENOS AIRES, Argentina. Correo electrónico: aiwoods@hematologia.anm.edu.ar


Resumen

El factor von Willebrand (VWF) es una glucoproteína altamente polimórfica. Se describen aquí diferentes variantes genéticas asintomáticas altamente frecuentes, sus influencias sobre los estudios fenotípicos, en los niveles plasmáticos del mismo, y por consiguiente en diferentes entidades clínicas. Se detallan también variaciones en la frecuencia alélica según las etnias analizadas. El objetivo de este trabajo fue alertar sobre la necesidad de conocer la frecuencia de los polimorfismos en la población normal para evitar posibles conclusiones erróneas al momento del hallazgo de cambios no previamente reportados en la literatura científica.

Palabras clave: Factor von Willebrand; Fenotipo; Genotipo; Variantes genéticas.

Abstract

Frequent genetic variants of von Willebrand factor: their influence in the laboratory and the clinic

The von Willebrand factor (VWF) is a highly polymorphic glycoprotein. Several frequent asymptomatic genetic variants, their influences on phenotypic studies, on the plasma levels of VWF, and therefore in different clinical entities are described here. Variations in allele frequency in different ethnic groups analyzed are also detailed. The aim of this study was to highlight the need to know the frequency of polymorphisms in the normal population to avoid possible erroneous conclusions at the time of finding genetic variants not previously reported in the scientific literature.

Keywords: von Willebrand factor; Phenotypic diagnosis; Genotypic diagnosis; Genetic variants.

Resumo

Variantes genéticas frequentes do fator von Willebrand: sua influência no laboratório e na clínica

O fator von Willebrand (VWF) é uma glicoproteína altamente polimórfica. Diversas variantes genéticas assintomáticas muito frequentes são descritas aqui, suas influências em estudos fenotípicos, nos níveis plasmáticos de VWF e, portanto, em diferentes entidades clínicas. Variações na frequência alélica também são detalhadas segundo diferentes grupos étnicos analisados. O objetivo desse trabalho é alertar sobre a necessidade de conhecer a frequência dos polimorfismos na população normal, a fim de evitar possíveis conclusões errôneas no momento de encontrar variações genéticas não relatadas anteriormente na literatura científica.

Palavras-chave: Fator de von Willebrand; Fenótipo; Genótipo; Variantes genéticas.


 

Introducción

El factor von Willebrand (VWF) es una glucoproteína multimérica que se sintetiza en las células endoteliales y en los megacariocitos; cumple funciones importantes en la hemostasia, como se describe a continuación, y está presente en el plasma, en la matriz subendotelial y en las organelas de depósito de plaquetas (α-gránulos) y de células endoteliales (cuerpos de Weibel-Palade). La estructura proteica básica consiste en un monómero de 2.813 aminoácidos, subdividido en tres regiones: la primera, de 22 aminoácidos corresponde al péptido señal (ps); la segunda, de 741 aminoácidos, corresponde al propéptido (VWFpp); y, por último, la proteína madura, de 2.050 aminoácidos. La arquitectura del VWF distingue 4 regiones repetitivas llamadas dominios, que son sitios funcionales de unión a diferentes ligandos y receptores para diferentes enzimas, denominados D, A, C y CK (Figura 1).


Figura 1
. Estructura del VWF.

Durante su síntesis en el retículo endoplásmico, el VWF sufre la pérdida del péptido señal por acción de una peptidasa, un proceso de N-glucosilación que involucra a 12 residuos asparagina (Asn) y la formación de dímeros mediante enlaces S-S en el extremo carboxilo terminal en el dominio CK. Luego, en el aparato de Golgi, sufre O-glucosilación que involucra a 10 residuos serina (Ser) y treonina (Thr) (1) y los dímeros se unen nuevamente a través de enlaces S-S en el dominio D3 en el extremo amino-terminal para formar multímeros (2). De esta manera, se generan multímeros de diferente peso molecular clasificados como: pequeños (LMWM), intermedios (IMWM) grandes (HMWM) y extragrandes (ULMWM). En el sistema trans-Golgi se escinde el VWFpp por acción de una furina (3). El VWFpp permanece unido al VWF maduro por uniones no covalentes y juega un rol crucial en la multimerización y depósito intracelular del VWF en los cuerpos de Weibel-Palade (4). El VWF y el VWFpp se secretan al plasma en cantidades equimolares (5). A posteriori, el VWF se libera tanto al plasma como al subendotelio. Se almacena en las organelas de depósito: los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales y los gránulos alfa de las plaquetas.
án estrechamente relacionadas con sus dominios y son:
1. Unión al subendotelio: su participación en la hemostasia primaria está mediada por su unión a los colágenos tipo I y III del subendotelio expuesto mediante el dominio A3, sitio de unión a los colágenos tipo I y III.
De esta manera, el VWF cambia su conformación de globular a elongado, y expone el dominio A1 donde reside el sitio de unión a la glucoproteína Ibα plaquetaria (GPIbα), se une a las plaquetas
circulantes y las recluta en el sitio de la lesión, promoviendo la formación del tapón plaquetario.
2. Unión del FVIII: el VWF es transportador del FVIII en el plasma, localizándolo en el sitio de la lesión; esta unión del FVIII al VWF protege al FVIII de sus inhibidores naturales, prolongando así su vida media. Además, disminuye la inmunogenicidad de los concentrados comerciales de FVIII. La región involucrada en dicha unión comprende los dominios D'-D3, que además son sitios de unión de la p-selectina, el VWFpp y β2-integrinas, como las más importantes.
3. Unión a plaquetas: ésta es mediada por dos mecanismos: a través del dominio A1 ya mencionado (sitio de unión a la GPIbα plaquetaria), y a través de un péptido de tres residuos Arg-Gly-Asp localizado en el dominio C4 (sitio de unión de la integrina plaquetaria α2bβ3) que propicia la unión plaqueta-plaqueta.

El dominio A1 es, además, sitio de unión a los colágenos tipo VI y IV y a la β2 glucoproteína-1 entre otros, en tanto el dominio A3 es el sitio de unión a la trombospondina (TSP).
ño de los multímeros, entre los residuos Tyr1605-Met1606.
El gen que codifica para el VWF (gen VWF) se localiza en el cromosoma 12 (12p13.3), cubre 178 kilobases (kb) y codifica un ARN mensajero (ARNm) de 9 kb y consta de 52 exones (6). También se ha identificado un pseudogen en el cromosoma 22 (22q11.2), cuya secuencia nucleotídica presenta 97% de homología con los exones 23-34 del gen VWF (7).
Los niveles bajos de VWF resultan en la enfermedad de von Willebrand (VWD), el más común de los desórdenes hemorrágicos hereditarios, con una prevalencia estimada en 1% (8) y con síntomas clínicamente relevantes en 1:10.000 individuos. La causa es una deficiencia y/o defecto funcional en el VWF.
La clínica se caracteriza por la presencia de sangrado mucocutáneo. El tipo 1 se caracteriza por niveles bajos de VWF, el tipo 3 por ausencia de VWF, mientras que la variante tipo 2, por VWF funcionalmente anormal (9)(10). Esta variante se subdivide a su vez en 4 subvariantes conocidas como tipos 2A, 2B, 2M y 2N.
Los niveles aumentados de VWF se asocian a enfermedad cardiovascular (CVD) (11), daño endotelial (12), isquemia cardíaca, trombosis venosa profunda (13) y se ha identificado como un factor de riesgo de infarto de miocardio en la población general (14).

Variación en los niveles plasmáticos del VWF
Los niveles plasmáticos del VWF muestran una gran variabilidad intra e inter individual. El principal locus determinante de las variaciones interindividuales es el grupo sanguíneo ABO, donde los individuos grupo O tienen aproximadamente 25% menos de VWF que los individuos no O (15). Esto probablemente se deba al clearance aumentado del VWF en individuos grupo O, regulado por los antígenos de grupo ABO presentes en los N-oligosacáridos del VWF (16). Los niveles de VWF se han descripto más elevados en el grupo AB (niveles de VWF según el grupo sanguíneo: O<A<B<AB).
Otro locus determinante de los niveles de VWF es el propio gen VWF, en donde se ha descripto la influencia de variantes genéticas frecuentes que pueden ser llamadas polimorfismos (17-19).
Aparte de los factores de riesgo ya conocidos que influyen en la penetrancia y reconocimiento de la enfermedad, como edad y menstruación entre otros, las variaciones genéticas tienen impacto en los mismos. Estas variantes podrían ser relevantes en aquellas enfermedades donde los niveles de VWF pueden tener un rol importante, tales como tromboembolismo venoso o arterial. Sin embargo también hay que tener en cuenta que variantes genéticas en otros genes relacionados, como los de ADAMTS13 (ADAMTS13) y/o TSP-1 (THBS1) pueden también influir en la asociación entre niveles de VWF y el riesgo de trombosis arterial (20).
A partir de los trabajos respecto de la organización del genoma humano, se han descripto una serie de variantes de diversos tamaños, desde las variantes de un sólo nucleótido (SNVs), pequeñas inserciones/deleciones, número variable de repeticiones cortas en tándem (VNTRs), hasta variantes estructurales (SVs) que incluyen más de 50 pares de bases (pb) y reorganizaciones de millones de pb.
ón codificante de un gen, generando una transcripción incorrecta del ARNm y consecuentemente la síntesis de una proteína anómala. Los SNVs que se encuentran en regiones no codificantes pueden influir en los procesos de splicing, o alterar las regiones de unión para factores de transcripción.
Un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) ha identificado varios loci asociados a niveles de VWF en individuos sanos. En dichos casos la presencia de variantes genéticas (mutaciones y polimorfismos) explicaría la variabilidad de los niveles entre individuos, y también las variaciones en el fenotipo de sangrado entre pacientes con VWD sin mutaciones responsables en el gen VWF (21). Dentro de los SNVs una de las características para distinguir entre mutaciones y polimorfismos de nucleótido simple (SNP) es la frecuencia alélica. Estas variantes pueden ser muy raras en algunas poblaciones y muy frecuentes en otras. Dado que los términos “mutación” y “polimorfismo” definen a variantes detectables en <1% y >1% de una población respectivamente, se propone el término “variante” (22).
Sin embargo, en este trabajo y sólo para simplificar la lectura, se utilizará el término “polimorfismo” para los SNVs no responsables de un fenotipo patológico asociado a las variantes de la VWD.
Dado que la frecuencia de la VWD en la población general es de alrededor del 0,8%-1,3%, el significado de variantes desconocidas puede ser un problema (23)(24). Si se tiene en cuenta que el VWF es una proteína altamente polimórfica, es más difícil distinguir variantes genéticas que causen enfermedad de aquellas que pueden ser benignas. Esto puede resolverse mediante un análisis funcional, por estudios familiares o por la identificación de la variante en varios individuos sin evidencias fenotípicas ni clínicas de VWD. La Sociedad Internacional de Hemostasia y Trombosis (ISTH), en la base de datos disponible en línea (www.vwf.group.shef. ac.uk) recopila los diferentes polimorfismos y mutaciones reportados hasta ahora, que abarcan todo el gen del VWF, y que también informan sobre los hallazgos en diferentes grupos étnicos.
El objetivo de esta actualización fue describir los polimorfismos más frecuentes reportados en el gen VWF, su influencia en los niveles del VWF, en los resultados de los ensayos de laboratorio, su frecuencia en diferentes etnias y la probable asociación entre los diferentes alelos y las patologías donde el VWF aumentado está comprometido.
Es frecuente encontrar diferente frecuencia alélica de polimorfismos según el grupo étnico en consideración. Algunos se han descripto con mayor frecuencia en afroamericanos (p.Met740Ile, p.His817Gln, p.Gly967Asp, p.Arg2185Gln y p.Tyr2666Met) (25), por lo que es necesario enfatizar la importancia de secuenciar controles sanos de diferentes etnias, de manera tal de no malinterpretar como patológicas a variantes genéticas asintomáticas presentes en una etnia y ausentes en otra.
Database 1000 Genomes UK Project, se demostraron 2.728 variantes genéticas frecuentes y 91 inserciones/ deleciones en el gen VWF, con la más alta variabilidad étnica en africanos, seguida de asiáticos (26). La secuenciación de controles sanos en distintos grupos étnicos es crucial para entender el significado de nuevas variantes genéticas, particularmente ante la presencia de una mezcla racial/étnica importante, como es el caso de la población en América Latina.

Polimorfismos en el promotor
Dado que la región del promotor está involucrada en la regulación de la transcripción del gen, varios estudios se han focalizado en la búsqueda de relación entre las variantes genéticas frecuentes localizadas en esta región con los niveles de VWF.
El cambio más frecuentemente estudiado es el c.-3268C/G, donde el alelo G se ha visto asociado con niveles altos de VWF con una frecuencia alélica de 0,37 (27). Portadores de este alelo han demostrado tener un riesgo aumentado de infarto agudo de miocardio (IAM) y enfermedad coronaria en pacientes con aterosclerosis avanzada (28). Las variantes c.-3268C/G y c.-2527G/A se han descripto como predictoras de riesgo de enfermedad cardíaca isquémica (29). Otros autores, en cambio, no hallaron asociación de c.-2661A/G y c.-2527G/A con el riesgo de infarto del miocardio (30) ni un aumento de riesgo de stroke isquémico (31). En la Tabla I se detallan algunos polimorfismos localizados en el promotor. La numeración de las variantes en el promotor ha cambiado, por lo que se muestran las dos nomenclaturas, para evitar confusiones que se presentan entre las distintas publicaciones por este motivo.
ásicos se han descripto tres variantes genéticas en la región 5' del promotor, con fuerte desequilibrio de ligamiento (c.-2709C/T; c.-2527G/A; c.-2661A/G) que aumentan levemente los niveles de VWF, con independencia del grupo sanguíneo, donde los individuos con el haplotipo homocigota c.-2709C/ c.-2661A/ c-2527G/ c.-3268G tienen niveles más altos (32). Las mismas variantes c.-2527G/A y c.-2661A/G tienen una frecuencia alélica alta en una población afro-brasileña, aunque sin relación con los niveles de VWF (33). A pesar de que el alelo c.-2661A se relacionó con niveles de VWF más altos en la población normal, tampoco es un factor de riesgo independiente de arteriopatía coronaria (34). Aparentemente, la influencia del genotipo del promotor en los niveles plasmáticos del VWF se ha descripto como significativa en mayores de 40 años (32)(35), en especial cuando se combina con la relación ya existente entre el VWF y los grupos sanguíneos ABO.

Tabla I. Descripción de algunos polimorfismos localizados en el promotor, frecuencias alélicas reportadas según diferentes orígenes de la población

Se ha descripto un locus altamente polimórfico (GT-n) en el promotor que modula la activación del VWF inducida por shear stress. Las repeticiones tienen una longitud que va desde 15 a 24 pb, donde (GT-21) y (GT-19) son las variantes más frecuentes (37,4% y 34,4% respectivamente). Estas repeticiones tienen un alto desequilibrio de ligamiento con otras variantes genéticas frecuentes del promotor: c.-3268G/C, c.-2709C/T, c.-2661A/G y c.- 2527G/A. Las repeticiones cortas (GT-15 a GT-19) segregan con el haplotipo 1 (c.-3268G/ c.-2709C/ c.-2661A/ c.-2527G), que se asocia a niveles de VWF más elevados que el haplotipo 2 (c.-3268C/ c.-2709T/ c.-2661G/ c.- 2527A) con el que segregan las repeticiones largas (GT- 20 a G-24). A pesar de no afectar per se los niveles de VWF bajo condiciones normales, podrían representar un sitio epigenético de regulación activable (36).

Polimorfismos intrónicos
ónicos fueron considerados poco relevantes para el desarrollo de enfermedad y para regular los niveles proteicos plasmáticos; sin embargo, información reciente muestra que pueden influir en el splicing y la estabilidad del ARNm (19). Hay 18 polimorfismos predominantemente intrónicos con una correlación positiva con los niveles de VWF y efecto aditivo entre las diferentes variantes; 13 de ellas están localizadas en la región de 50 kb que abarca los exones 13 al 24 y sus regiones intrónicas (dominios D2, D' y D3). Dicha región parece jugar un rol importante en la regulación de los niveles de VWF ya sea controlando la velocidad del splicing, la regulación de ARNm o sirviendo como marcadores para otros elementos reguladores dentro del gen del VWF o para otros genes relacionados (19). Alternativamente, también se especula que los intrones codificarían para microARN que podría potencialmente regular la transcripción de VWF (37). Sin embargo, se necesitan más estudios para establecer de qué manera estos polimorfismos intrónicos afectan los niveles de VWF y el rol de esta región en la regulación de la expresión del VWF.
én se ha estudiado en el contexto de otras situaciones clínicas, como hipertensión arterial. El polimorfismo localizado en el intrón 6, el rs2239153 (A/G), se ha asociado con variaciones en la presión arterial relacionada con la ingesta de sodio, donde el alelo G (C en el trabajo original) muestra un aumento de la respuesta de la presión diastólica y presión media a la reducción de sodio en la dieta (38). Es importante destacarlo dada la influencia de la hipertensión arterial en el riesgo de desarrollo de enfermedad cardiovascular.

Polimorfismos exónicos
Los polimorfismos localizados en regiones codificantes del gen VWF son los que más atención han recibido por parte de diferentes grupos de trabajo. Serán abordados aquellos cuya frecuencia es elevada no sólo en diferentes etnias sino también aquellos que se han relacionado con diferentes variantes de VWD y su posible implicancia en patologías trombóticas.
La variante p.Met740Ile (c.2220G/A), localizada en el exón 17, se reportó en un estudio europeo, en co-herencia con p.Arg1205His (c.3614G/A) responsable de VWD tipo 1 Vicenza (39) y con p.His817Gln (c.2451T/A) responsable de VWD tipo 2 Normandy (VWD2N), aunque en soledad no parece influir en los fenotipos correspondientes (40)(41).También ha sido descripta asociada a VWD tipo 1 (26)(39).
ón 18 se han descripto dos polimorfismos: p.Thr789Ala (c.2365A/G) y p.Tyr795 (c.2385T/C) asociados con aumento en los niveles de VWF (19)(21)(42), a trombosis arterial y a riesgo de infarto del miocardio (43), con alta frecuencia en afroamericanos (42)(44) y fuerte desequilibrio de ligamiento entre ambos. El aumento de los niveles plasmáticos en individuos sanos estaría dado por una prolongación de la vida media del ARNm, lo que podría tener impacto en la VWD tipo 1 y dar por resultado un fenotipo menos severo, reduciendo así la penetrancia de la misma y variando su expresividad, además de conferir aumento de riesgo en desórdenes trombóticos (45). Se reportó p.Thr789Ala asociado con aumento de riesgo de trombosis venosa en mujeres (46), aunque también se ha descripto con mayor frecuencia en pacientes tipo 1 y tipo 3 (35). Otros autores no encontraron asociación con arteriopatía coronaria ni infarto del miocardio, lo que sugiere que no sería un factor de riesgo independiente, sino un efecto debido al aumento de los niveles plasmáticos del VWF (47). Este polimorfismo también se ha descripto asociado con hipertensión en mujeres (48).
El exón 28 es el más grande de los 52 exones que conforman el gen VWF y el que más polimorfismos presenta. Algunos le confieren al VWF diferente susceptibilidad frente a la actividad proteolítica de ADAMTS13, reduciendo así el tamaño de los multímeros. Otros in
terfieren en algunos ensayos de laboratorio o modifican los niveles de VWF y FVIII.
La presencia del cambio c.4141A/G se ha descripto como p.Ala1381Thr por algunos autores (49) y p.Thr1381Ala por otros (50); el genotipo homocigota A que codifica para el residuo Thr (alelo p.Thr) aumenta marcadamente la afinidad del VWF por la GP1b in vitro. Este efecto se evidencia en el aumento de la agregación plaquetaria con ristocetina y niveles de actividad de cofactor de ristocetina (VWF:RCo) más elevados que p.Thr/Ala y p.Ala/Ala (49). Se ha descripto que pacientes con enfermedad coronaria que presentan el alelo p.Thr tienen niveles de VWF más elevados que los controles, con independencia del género (51), mientras que el alelo p.Ala se ha descripto asociado a sangrado, en combinación con p.Asp1472His y p.Tyr1584Cys (50).
En la Tabla II se detalla la distribución de estos polimorfismos según diversos orígenes de la población.

Tabla II. Descripción de polimorfismos exónicos y sus frecuencias según diversos orígenes de la población.

Polimorfismos que interfieren con los ensayos de laboratorio
Algunos polimorfismos pueden afectar sólo las determinaciones de laboratorio sin afectar el fenotipo clínico, como es el caso de la p.Pro1467Ser localizada dentro de una de las regiones involucradas en la unión VWF-ristocetina-plaquetas (péptido 1457-1471) en el dominio A1. La presencia de este polimorfismo resulta en VWF:RCo/VWF:Ag falsamente bajo y por consiguiente un falso diagnóstico de VWD2M (52).
Otras tres variantes frecuentes en el exón 28 se han descripto asociadas con una significativa disminución del VWF:RCo/VWF:Ag en individuos afroamericanos sanos (p.Ile1380Val, p.Asn1435Ser y p.Asp1472His) (53), sin reflejar ningún defecto funcional o riesgo hemorrágico, dado que ensayos de actividad de VWF independientes de la ristocetina no mostraron esa diferencia. En el caso
de p.Asp1472His, éste también se asoció a dicho cociente disminuido en controles caucásicos. Es posible que esta variante genética disminuya la interacción entre VWF-GPlbα mediada por ristocetina. El rol de p.Ile1380Val y p.Asn1435Ser no está definido, debido a que hasta el momento se describieron junto al p.Asp1472His, y no se hallaron individuos con estos polimorfismos en ausencia de p.Asp1472His. Se ha reportado que el alelo p.His de la variante p.Asp1472His se encuentra sobreexpresado en población afroamericana. La presencia de este alelo afecta el ensayo de VWF:RCo sin alterar la función in vivo del VWF (53).

Polimorfismos con influencia sobre la proteólisis por ADAMTS13
Varios estudios han reportado influencia sobre la proteólisis por ADAMTS13 de varios polimorfismos localizados en este exón, como p.Tyr1584Cys, p.Val1565Leu (54-56), ya sea en diabéticos (43), pacientes VWD tipo 1 (57), y en normales (32), pero sin asociación con niveles bajos de VWF.
Mediante estudios de expresión se observó que el alelo p.Cys de la variante p.Tyr1584Cys resulta en un aumento en la susceptibilidad del VWF a la proteólisis por ADAMTS13, aunque no se sabe si dicho alelo confiere este aumento de proteólisis per se, o por la presencia aditiva del alelo p.Arg del residuo p.His484Arg, que co-segrega con p.Cys1584 (58). Vale resaltar que p.Arg484 en ausencia de p.Cys1584 no tiene influencia sobre la proteólisis del VWF. Dado que el p.Arg484 está ubicado en la región del propéptido, a menos que p.Arg484 afecte el plegamiento del VWF antes de la remoción del propéptido, es difícil postular cómo interactúan ambos polimorfismos para influir en la proteólisis. Se ha descripto que p.Cys1584 estaría implicado en la etiología de la VWD tipo 1 (59)(60). También se lo ha asociado con niveles más bajos tanto de VWF, especialmente en combinación con el grupo sanguíneo O (61), como de FVIII, habiéndose descripto tanto en controles sanos como en pacientes con eventos arteriales (coronariopatía, stroke isquémico y arteriopatía periférica) o venosos (trombosis venosa profunda). Aún no se ha podido demostrar que su presencia tenga un efecto protector en ambas condiciones clínicas (31)(62). Este aumento de la susceptibilidad del VWF a la proteólisis por ADAMTS13, conferido por la presencia del p.Cys1584, puede ser fisiológicamente significativo y aumentar el riesgo de sangrado en algunos pacientes con VWD.
El alelo p.Leu de la variante p.Val1565Leu mostró un aumento potencial de proteólisis con disminución leve del cociente entre enlace al colágeno (VWF:CB) y el VWF (VWF:CB/VWF:Ag), que reflejaría un efecto del mismo sobre el tamaño de los multímeros (55). Otra variante asociada con aumento de proteólisis es la p.Gly1643Ser (63).
Se han descripto tres polimorfismos que muestran leve resistencia a la proteólisis por ADAMTS13: p.Asp1472His, p.Gln1571His y p.Pro1601Thr (63).
El polimorfismo p.Arg2185Gln localizado en el exón 37, descripto en asociación con el VWD tipo 1 (25), se describió en alta frecuencia en la población afroamericana (26) y nigeriana (50), en donde los pacientes con el alelo p.Gln tienen niveles levemente disminuidos de VWF:Ag y FVIII.

Conclusión

El tromboembolismo venoso es una enfermedad multifactorial. Como tal, a pesar del esfuerzo de investigación para encontrar marcadores que contribuyan al diagnóstico, muchas variantes genéticas frecuentes individualmente tienen baja asociación con el riesgo de enfermedad. Sin embargo, la combinación de variantes genéticas puede aumentar el valor predictivo. La asociación con variantes en genes diferentes del VWF (64) puede aumentar el valor predictivo, aún cuando no sean predictores de recurrencia (65). El riesgo de trombosis venosa o arterial no sólo está relacionado con los niveles de VWF, sino también con los niveles de otros factores de coagulación. Sin embargo, dicha asociación permanece sin tener bases firmes.
En cuanto a la VWD, considerando la heterogeneidad de presentación clínica y de laboratorio que frecuentemente dificulta el diagnóstico, especialmente en las formas más frecuentes, las variantes genéticas pueden influir en el fenotipo de sangrado, ya sea por disminución del VWF, FVIII, o por diferente susceptibilidad frente a la ADAMTS13, además de afectar los resultados de los ensayos de laboratorio de la VWD.
No es posible establecer el impacto que estas variantes genéticas tienen en la expresión de la enfermedad o en la posibilidad de diagnóstico sin conocer la frecuencia alélica de determinados polimorfismos dentro de la población sana. América Latina es una de las zonas del planeta con mayor diversidad étnica y ofrece una amalgama de pueblos cuya presencia y porcentaje varía de un país a otro dependiendo de los movimientos migratorios recibidos a lo largo de su historia. La adecuada interpretación del impacto de variantes genéticas en la expresión de una enfermedad debe sustentarse en el conocimiento de la frecuencia alélica de determinados polimorfismos en la población sana en la región.

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Recibido: 5 de noviembre de 2018
Aceptado: 4 de abril de 2019

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