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Acta bioquímica clínica latinoamericana

versão impressa ISSN 0325-2957versão On-line ISSN 1851-6114

Acta bioquím. clín. latinoam. vol.53 no.2 La Plata jun. 2019

 

TRADUCCIONES SELECCIONADAS DEL CLINICAL CHEMISTRY

Bajos niveles de colesterol de HDL y alto riesgo de enfermedad autoinmune: dos estudios poblacionales de cohorte con 117.341 individuos incluidos

Low HDL cholesterol and high risk of autoimmune disease: two population-based cohort studies including 117,341 individuals

 

Christian M. Madsen1,2,3, Anette Varbo1,2,3, Børge G. Nordestgaard*1,2,3,4

1 Departamento de Bioquímica Clínica y
2 Estudio de la Población General de Copenhague (Copenhagen General Population Study), Hospital Herlev y Gentofte, Hospital Universitario de Copenhague, Dinamarca;
3 Facultad de Ciencias Médicas y de la Salud, Universidad de Copenhague, Dinamarca;
4 Estudio del Corazón de la Ciudad de Copenhague (Copenhagen City Heart Study), Hospital Frederiksberg, Hospital Universitario de Copenhague, Dinamarca.
* La correspondencia debe ser dirigida a este autor a: Department of Clinical Biochemistry, Herlev and Gentofte Hospital, Copenhagen University Hospital, Herlev Ringvej 75, 2730 Herlev, Denmark. Fax +4538683311; e-mail boerge.nordestgaard@regionh.dk

Traducción: Dr. Diego Lucero. Lipoprotein Metabolism Laboratory. Translational Vascular Medicine Branch. National Heart, Lung, Blood Institute. National Institutes of Health. Bethesda, Maryland, Estados Unidos.

Este artículo ha sido traducido con el permiso de la AACC. La AACC no es responsable de la exactitud de la traducción. Las opiniones expresadas son las de los autores y no necesariamente de la AACC o de la revista. Tomado de Clin Chem 2019; 65: 644-52, con el permiso del editor. Derechos de autor original © Asociación Americana de Química Clínica, Inc, 2019. Al citar este artículo, por favor recurra a la fuente original de publicación en la revista Clinical Chemistry.


Resumen

Antecedentes. HDL es cuantitativamente la lipoproteína más importante en la mayoría de las especies y la evidencia mecanicista sugiere que HDL tendría un papel en la función inmunológica normal. Probamos la hipótesis que sugiere que las concentraciones plasmáticas de HDL están asociadas con el riesgo de enfermedades autoinmunes.
Métodos. Se incluyeron 107.954 y 9.387 individuos con mediciones basales de colesterol-HDL provenientes de 2 estudios de la población general: el Estudio de la Población General de Copenhague y el Estudio del Corazón de Copenhague. Los pacientes fueron seguidos mediante el Registro Nacional Danés de pacientes desde el inicio del período 2003-2015 o 1991-1994 hasta 2017, tiempo durante el cual 4.078 y 1.101 individuos desarrollaron enfermedad autoinmune en los 2 estudios respectivamente.
Resultados. En el Estudio de la Población General de Copenhague, en comparación a los individuos con colesterol de HDL ≥2,0 mmol/L (77 mg/dL), los índices de riesgo para cualquier enfermedad autoinmune, ajustados de manera multifactorial fueron 1,06 (IC 95%, 0,94-1,19) para individuos con colesterol-HDL entre 1,5 y 1,99 mmol/L (58 a 77 mg/dL), 1,18 (IC 95%, 1,04-1,35) para individuos con colesterol-HDL entre 1,0 y 1,49 mmol/L (39 a 58 mg/dL) y 1,84 (IC 95%, 1,52- 2,22) para individuos con colesterol-HDL <1,0 mmol/L (39 mg/dL) (p<0,001 para tendencia). Estos resultados fueron similares cuando: se excluyeron los eventos dentro de los 5 años del inicio del estudio, tanto en mujeres como hombres por separado, eventos en el inicio del estudio, independientemente de la inflamación de bajo grado o concentraciones de triglicéridos, para diferentes niveles de apolipoproteína A1 y para definiciones de punto final más restrictivas. Finalmente, el Estudio del Corazón de Copenhague proporcionó una confirmación independiente.
Conclusiones: Los bajos niveles de colesterol-HDL se asocian con un alto riesgo de enfermedad autoinmune en individuos de la población general. Nuestros hallazgos observacionales no pueden determinar la causalidad.

Abstract

Background. HDL is quantitatively the most important lipoprotein in most species and mechanistic evidence points toward a role for HDL in normal immune function. We tested the hypothesis that concentrations of HDL cholesterol are associated with risk of autoimmune disease.
Methods. From 2 studies of the general population—the Copenhagen General Population Study and the Copenhagen City Heart study—we included 107,954 and 9,387 individuals with baseline measurements of HDL cholesterol. These were followed with the national Danish Patient Registry from baseline in 2003–2015 or 1991–1994 through 2017, during which time 4078 and 1101 individuals developed autoimmune disease in the 2 studies.
Results. In the Copenhagen General Population Study, compared to individuals with HDL cholesterol ≥2.0 mmol/L (77 mg/dL), the multifactorially adjusted hazard ratios for any autoimmune disease were 1.06 (95% CI, 0.94–1.19) for individuals with HDL cholesterol of 1.5–1.99 mmol/L (58–77 mg/dL), 1.18 (95% CI, 1.04–1.35) for individuals with HDL cholesterol of 1.0–1.49 mmol/L (39–58 mg/dL), and 1.84 (95% CI, 1.52–2.22) for individuals with HDL cholesterol <1.0 mmol/L (39 mg/dL) (p for trend <0.001). These results were similar when excluding events within 5 years of baseline, in women and men separately, for events at baseline, irrespective of low-grade inflammation or triglyceride concentrations, for the apolipoprotein A1 part of HDL, and for more restrictive end point definitions. Finally, the Copenhagen City Heart Study provided independent confirmation.
Conclusions. Low HDL cholesterol level is associated with high risk of autoimmune disease in individuals from the general population. Our observational findings cannot determine causality.


 

Introducción

El HDL es cuantitativamente la lipoproteína más importante en la mayoría de las especies (1), lo que sugiere que HDL tiene funciones vitales de importancia para la supervivencia y, en consecuencia, podría jugar un papel importante en varias partes de la fisiología humana (2). Esto incluye un papel en el sistema inmunológico, en el que se ha asociado a HDL con el riesgo de enfermedades infecciosas (3), pero también de manera mecanicista con el riesgo de enfermedades autoinmunes (4). El transporte de exceso de colesterol celular es la principal función biológica conocida de la HDL, y existe una posible conexión causal entre el contenido de colesterol celular y la función inmunológica (5-7).
La presencia de dislipidemia, incluyendo colesterol- HDL bajo, es común en individuos con enfermedades autoinmunes tales como la artritis reumatoidea y a otros trastornos inflamatorios articulares (8); la dislipidemia es un punto de enfoque en el tratamiento de estos pacientes ya que generalmente tienen un alto riesgo de enfermedad cardiovascular. Tradicionalmente, la idea ha sido que el colesterol-HDL bajo es una consecuencia de la enfermedad autoinmune y de la actividad de la enfermedad inflamatoria en curso (9). Sin embargo, la evidencia mecanicista apoya que varios constituyentes de la partícula HDL pueden, de hecho, estar involucrados en el desarrollo de la enfermedad autoinmune, y se han propuesto varios mecanismos por los cuales la HDL modularía la actividad inmune (4). Uno de estos mecanismos incluye la capacidad de las HDL para controlar la proliferación de células madre hematopoyéticas en la médula ósea y, por lo tanto, el desarrollo de células inmunitarias, evitando la leucopoyesis excesiva (10)(11). La HDL también es capaz de modular directamente la función y la actividad de las células inmunitarias en las fases tardías de la respuesta inmunitaria (6)(12)(13). Además, alteraciones en la concentración y la función de HDL conducen al desarrollo de fenotipos autoinmunes en modelos animales (10)(14–18).
Actualmente, se desconoce si la concentración de colesterol-HDL está asociada con el riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes en los seres humanos, lo que apoyaría el papel de HDL en la patogénesis de estas enfermedades. Por lo tanto, probamos la hipótesis de que las concentraciones de colesterol-HDL están asociadas con el riesgo de enfermedad autoinmune.

Métodos

El Estudio de la Población General de Copenhague
Este estudio se usó como la cohorte primaria a partir de la cual se incluyeron 107.954 individuos con mediciones basales de colesterol-HDL. El estudio se inició en 2003 y se reclutaron individuos blancos de ascendencia danesa que fueron invitados aleatoriamente del área metropolitana de Copenhague en base a la información del Sistema de Registro Civil Danés. Antes de asistir al estudio, los individuos respondieron un cuestionario sobre salud y estilo de vida que se revisó junto con un investigador el día de la asistencia. Además, se realizó un examen físico y se extrajo sangre para estudios bioquímicos.

El estudio del Corazón de la Ciudad de Copenhague
Para la confirmación independiente de los resultados del estudio, se incluyeron 9.387 individuos con mediciones basales de colesterol-HDL del examen de 1991-1994 del Estudio del Corazón de la Ciudad de Copenhague. Estos individuos fueron reclutados y examinados de manera similar a los del Estudio de la Población General de Copenhague, pero procedían de una región geográficamente separada de Copenhague sin que exista solapamiento de individuos entre los dos estudios.

Puntos finales
La ocurrencia de enfermedad autoinmune fue determinada a través del Registro Nacional danés de pacientes, el cual ha registrado todas las consultas hospitalarias en Dinamarca desde 1977 (desde 1995 para pacientes ambulatorios) (19). La definición exacta de enfermedad autoinmune, y por lo tanto, qué enfermedades se clasifican como tal, sigue siendo controvertida, y muchas enfermedades autoinmunes son raras (20). No existe una lista de enfermedades autoinmunes de consenso general, y las enfermedades incluidas en los diferentes estudios sobre enfermedad autoinmune varían entre los distintos estudios publicados (21–23). En el presente estudio, incluimos un total de 42 enfermedades autoinmunes adaptadas de Harpsøe et al.. (21) pero sin incluir la enfermedad de Dupuytren debido a su etiología autoinmune dudosa. La clasificación se realizó de acuerdo con los códigos de Clasificación Internacional de Enfermedades (Tabla I Suplementaria de Datos que acompaña a la versión online de este artículo en http://www.clinchem.org/content/vol65/issue5) para las consultas hospitalarias hasta el final de seguimiento, el 22 de marzo de 2017. En los análisis primarios, se incluyeron todas las consultas hospitalarias para pacientes hospitalizados y ambulatorios en los cuales el diagnóstico primario o secundario fue alguna enfermedad autoinmune. La distinción entre diabetes tipo 1 y tipo 2 puede llevar a una clasificación errónea en los registros; por lo tanto, también incluimos un punto final excluyendo a la diabetes tipo 1. En análisis de sensibilidad más extensos, se generó un punto final restrictivo que incluyó solo las consultas hospitalarias en los cuales la enfermedad autoinmune fue el diagnóstico primario y excluyó las consultas de la sala de emergencias. Además, el punto final restrictivo incluyó solo los casos que tenían al menos dos consultas hospitalarias distintas con el mismo diagnóstico. El Registro Nacional de Pacientes Danés ha sido validado para algunas de las enfermedades autoinmunes más comunes: esclerosis múltiple (completitud* 93% y validez 95%**) (24), diabetes mellitus insulinodependiente (91% y 96%) (25), artritis reumatoidea (90% y 79%) (26), colitis ulcerativa (94% y 90%) (27) y enfermedad de Crohn (94% y 97%) (27).

Análisis de laboratorio y covariados
El colesterol-HDL, colesterol total, colesterol-LDL, triglicéridos, apolipoproteína A1 y proteína C reactiva ultrasensible (PCR-us) se midieron sin ayuno mediante ensayos estándares, según las recomendaciones (28). Se proporciona una descripción completa de los análisis de laboratorio y las covariables en el Apéndice del Suplemento de Datos online.

Análisis estadístico
Se utilizó Stata 13.1. Los valores p eran de 2 colas. Para la comparación de las características basales, se utilizó la prueba de Pearson Chi cuadrado para las variables categóricas, y la prueba de Kruskal-Wallis para las variables continuas dadas como mediana (rango intercuartil).
Los análisis prospectivos de las asociaciones de colesterol-HDL, apolipoproteína A1 y triglicéridos con riesgo de enfermedad autoinmune se realizaron con el modelo de riesgo proporcional de Cox. La edad fue la escala de tiempo subyacente, y los análisis se realizaron con ingreso demorado (truncamiento a la izquierda), con censura por muerte (Estudio de Población General de Copenhague: n=7.430, Estudio del Corazón de la Ciudad de Copenhague: n=4.592), emigración (Estudio de Población General de Copenhague: n=417, Estudio del Corazón de la Ciudad de Copenhague: n=69), o final del seguimiento; lo que ocurriera primero. Los supuestos de riesgos proporcionales se evaluaron con los residuos de Schoenfeld y la linealidad de las covariables se evaluó con franjas lineales; no se observaron violaciones importantes. Los análisis primarios se realizaron con franjas cúbicas restringidas con 4 nudos en percentiles igualmente espaciados (29), y con el valor de la covariable con el riesgo más bajo como referencia (excepto si se encontraba en alguno de los extremos, cuando se eligió el valor de la mediana como alternativa). Además, para el colesterol-HDL,
los análisis se realizaron con 4 grupos de colesterol-HDL clínicamente relevantes con intervalos de 0,5 mmol/L (19 mg/dL), como se hizo anteriormente (3). Los análisis se realizaron con concentraciones en milimoles por litro y luego se convirtieron a miligramos por decilitro multiplicando por 38,6 para el colesterol-HDL y 88 para los triglicéridos y redondeando al valor más cercano de 1 mg/dL; la apolipoproteína A1 sólo se determinó en miligramos por decilitro. Para los análisis prospectivos del punto final primario de cualquier enfermedad autoinmune, se excluyeron los individuos con antecedentes de enfermedad autoinmune. En los análisis de subgrupos, solo se excluyeron los individuos con un historial del mismo subgrupo de enfermedad autoinmune. En los análisis de sensibilidad, se introdujo una entrada diferida al inicio del estudio de 1 a 5 años para excluir una posible causación inversa. Además, dado que muchas enfermedades autoinmunes se desarrollan relativamente temprano en la vida y, por lo tanto, ya se encontraban presentes al inicio del estudio en muchos individuos, se utilizó la regresión logística para evaluar la asociación entre el colesterol-HDL y la presencia de enfermedad autoinmune en un contexto transversal.
En los análisis prospectivos, las estimaciones de riesgo y los intervalos de confianza (IC) se corrigieron por el sesgo de dilución de regresión con un método no paramétrico (30), como se hizo anteriormente (3)(31). Se utilizaron las mediciones de colesterol-HDL, apolipoproteína A1 y triglicéridos de 4.162 individuos del Estudio del Corazón de la Ciudad de Copenhague que asistieron tanto al reconocimiento de 1991-1994 como al reconocimiento de 2001-2003, y se calcularon las tasas de dilución de regresión de 0,73, 0,68 y 0,53 para colesterol-HDL, apolipoproteína A1 y triglicéridos, respectivamente.
Los análisis se ajustaron según la edad y el sexo o multifactorialmente para posibles factores confundidores que se eligieron a priori como covariables posiblemente asociadas con el colesterol-HDL y/o enfermedad autoinmune. Estas covariables incluyeron edad, sexo, índice de masa corporal, tabaquismo, tabaquismo acumulado, ingesta de alcohol, actividad física, educación, estado civil, triglicéridos y terapia hipolipemiante. Los análisis de sensibilidad se realizaron con un ajuste adicional por colesterol-LDL, colesterol total y PCR, o se estratificaron de acuerdo con la concentración media de PCR, con PCR como marcador de inflamación de bajo grado. La mayoría de las covariables fueron más de 99% completas [excepto para el alcohol (96%) y el tabaquismo acumulado (98%)] y para aquellas con
información faltante, las covariables se imputaron en función de la edad y el sexo con regresión lineal multivariable para las variables continuas, mientras que a las variables categóricas se les asignó una categoría separada; sin embargo, es importante destacar que, si solo se incluyeron individuos con datos completos, los resultados fueron similares a los presentados.
Los valores p para la tendencia lineal se estimaron asignando a cada grupo la concentración media de colesterol-HDL en ese grupo y se incluyeron como una variable continua en los análisis de regresión. Las distribuciones subyacentes de las covariables se estimaron con la estimación de densidad de Kernel.

Resultados

Durante una mediana de seguimiento de 8 años (rango, 0-13; personas-año, 766.189), 4.078 individuos del Estudio de la Población General de Copenhague desarrollaron ≥1 enfermedades autoinmunes, mientras que 6.480 tenían antecedentes de enfermedad autoinmune al inicio del estudio y se excluyeron a partir de análisis prospectivos. En el Estudio del Corazón de la Ciudad de Copenhague, la mediana de seguimiento fue de 18 años (rango, 0–25; personas-años, 146.822), y 1.101 individuos desarrollaron ≥1 enfermedades autoinmunes, mientras que 281 tenían antecedentes de enfermedad autoinmune al inicio del estudio. Las características basales de los sujetos, divididos de acuerdo a las concentraciones de colesterol-HDL, se muestran para el Estudio de la Población General de Copenhague en la Tabla I y para el Estudio del Corazón de la Ciudad de Copenhague en la Tabla II en el Suplemento de Datos online.

Tabla I. Características basales de los individuos en el Estudio de la Población General de Copenhaguea.

Colesterol-HDL y enfermedades autoinmunes
En una escala continua con franjas cúbicas restringidas, el colesterol-HDL disminuido se asoció con un alto riesgo de enfermedad autoinmune tanto en modelos ajustados por edad y sexo, así como también en modelos multifactoriales, con el punto más bajo para un colesterol-HDL de aproximadamente 2 mmol/L (77 mg/dL) (Fig. 1). De manera similar, al dividir a los individuos en 4 grupos según puntos corte de colesterol-HDL de 0,5 mmol/L (19 mg/dL), las concentraciones más bajas de colesterol-HDL se asociaron con un mayor riesgo gradual de cualquier enfermedad autoinmune (Fig. 2). En comparación con los individuos con colesterol-HDL ≥2,0 mmol/L (77 mg/dL), los índices de riesgo ajustados multifactorialmente para cualquier enfermedad autoinmune fueron 1,06 (IC del 95%, 0,94–1,19) para los individuos con colesterol-HDL de 1,5–1,99 mmol/L (58–77 mg/dL), 1,18 (IC del 95%, 1,04–1,35) para individuos con colesterol-HDL de 1,0–1,49 mmol/L (39–58 mg/dL) y 1,84 (IC del 95%, 1,52–2,22 ) para individuos con colesterol-HDL <1,0 mmol/L (39 mg/dL) (p<0,001 para la tendencia).


Figura 1
. Colesterol-HDL en escala continua y riesgo de cualquier enfermedad autoinmune en 101.474 individuos del Estudio de la Población General de Copenhague.
Los índices de riesgo y los intervalos de confianza (IC) del 95% provienen de la regresión de riesgos proporcionales de Cox con franjas cúbicas restringidas. Los valores de colesterol-HDL con el índice de riesgo más bajo se eligieron como referencia. El área azul indica la distribución de las concentraciones de colesterol HDL. El ajuste multifactorial se realizó en base a edad, sexo, índice de masa corporal, tabaquismo, tabaquismo acumulado, ingesta de alcohol, actividad física, educación, estado civil, triglicéridos y terapia hipolipemiante.


Figura 2
. Grupos de colesterol-HDL y riesgo de cualquier enfermedad autoinmune en 101.474 individuos del Estudio de la Población General de Copenhague.
Los índices de riesgo y los intervalos de confianza (IC) del 95% provienen de la regresión de riesgos proporcionales de Cox con los individuos divididos en intervalos de 0,5 mmol/L (19 mg/dL). El ajuste multifactorial fue por edad, sexo, índice de masa corporal, tabaquismo, tabaquismo acumulado, ingesta de alcohol, actividad física, educación, estado civil, triglicéridos y terapia hipolipemiante.

Colesterol-HDL y subgrupos de enfermedad autoinmune
Solo los subgrupos de enfermedades autoinmunes con un mínimo de 50 eventos registrados durante el se
guimiento fueron incluidos en los análisis de subgrupos (Tabla I del Suplemento de Datos online). Los cinco más comunes fueron artritis temporal o polimialgia reumática, artritis reumatoidea, diabetes tipo 1, psoriasis y enfermedad de Graves.
Para enfermedad celíaca, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad de Sjögren, diabetes tipo 1 y enfermedad de Crohn, el colesterol-HDL bajo se asoció significativamente con un alto riesgo de estos subgrupos de enfermedad (Fig. 3). A un nivel de significación corregido por Bonferroni de 0,05/16=0,003 los resultados para enfermedad celíaca, enfermedad de Sjögren y diabetes tipo 1 siguieron siendo estadísticamente significativos.


Figura 3
. Colesterol HDL bajo vs. alto y riesgo de subgrupos de enfermedades autoinmunes en el Estudio de la Población General de Copenhague.
Los índices de riesgo y los intervalos de confianza (IC) del 95% provienen de la regresión de Cox ajustada de manera multifactorial para individuos con colesterol-HDL bajo [<1,0 mmol/L (<39 mg/dL)] versus alto [≥2,0 mmol/L (≥77 mg/dL)], clasificados de acuerdo a la magnitud del efecto de los índices de riesgo. El número de individuos incluidos varía porque solo los individuos con un historial del mismo subgrupo de enfermedad autoinmune fueron excluidos en los análisis respectivos. El ajuste multifactorial fue por edad, sexo, índice de masa corporal, tabaquismo, tabaquismo acumulado, ingesta de alcohol, actividad física, educación, estado civil, triglicéridos y terapia hipolipemiante. * Estadísticamente significativo a un nivel de significación corregida por Bonferroni de 0,05/16=0,003. PTI: púrpura trombocitopénica idiopática; PMR, polimialgia reumática.

Análisis de sensibilidad
A fin de excluir un posible rol de la causalidad inversa, excluimos a los individuos que desarrollaron una enfermedad autoinmune dentro de 1 a 5 años después del inicio del estudio y encontramos resultados similares (Fig. 4). En promedio, las mujeres tienen colesterol-HDL más alto que los hombres, pero los resultados fueron similares en hombres y mujeres por separado (Fig. 1 en el Suplemento de Datos online). En comparación con las mujeres con colesterol-HDL ≥2,0 mmol/L (77 mg/dL), el índice de riesgo multifactorialmente ajustado para cualquier enfermedad autoinmune fue de 1,60 (IC del 95%, 1,20–2,14) para las mujeres con colesterol-HDL <1,0 mmol/L (39 mg/dL). El índice de riesgo correspondiente para los hombres fue de 1,89 (IC del 95%, 1,40–2,54).


Figura 4
. Colesterol-HDL bajo vs. alto y riesgo de cualquier enfermedad autoinmune en el Estudio de la Población General de Copenhague, con exclusión de individuos con seguimiento menor a 1–5 años.
Los índices de riesgo y los intervalos de confianza (IC) del 95% provienen de la regresión de Cox ajustada de manera multifactorial para individuos con niveles de colesterol-HDL bajos [<1,0 mmol/L (<39 mg/dL)] vs. altos [≥2,0 mmol/L (≥77 mg/dL)]. Las personas con seguimiento <1 a 5 años debido a un evento de enfermedad autoinmune, muerte o emigración, o final del seguimiento, se excluyeron según lo indicado por el número respectivo de años en el eje x. Se realizó un ajuste multifactorial por edad, sexo, índice de masa corporal, tabaquismo, tabaquismo acumulado, ingesta de alcohol, actividad física, educación, estado civil, triglicéridos y terapia hipolipemiante.

Muchas enfermedades autoinmunes aparecen relativamente temprano en la vida, y 6.480 individuos del Estudio de la Población General de Copenhague se excluyeron del análisis prospectivo debido a que presentaron historial positivo de enfermedades autoinmunes al inicio del estudio. Sin embargo, el análisis basal de corte transversal con regresión logística mostró un patrón similar al de los análisis prospectivos, es decir, el riesgo de cualquier enfermedad autoinmune fue mayor a menores concentraciones de colesterol-HDL con un cociente de probabilidad ajustado multifactorialmente de 1,27 (IC del 95%, 1,13–1,43) para individuos con colesterol-HDL <1,0 mmol/L (39 mg/dL) en comparación con individuos con colesterol-HDL ≥2,0 mmol/L (77 mg/dL) (Fig. 2 del Suplemento de Datos online).
Asimismo, al examinar la influencia potencial de la inflamación de bajo grado, mediante la estratificación de acuerdo a los niveles basales de PCR-us plasmática, se observaron resultados similares (Fig. 3 del Suplemento de Datos online). En individuos con PCR por debajo de la mediana, el índice de riesgo multifactorialmente ajustado para cualquier enfermedad autoinmune fue de 2,08 (IC del 95%, 1,48–2,91) para individuos con colesterol-HDL <1,0 mmol/L (39 mg/dL) en comparación con individuos con colesterol-HDL ≥2,0 mmol/L (77 mg/dL). El índice de riesgo correspondiente en individuos con PCR por encima de la mediana fue de 1,60 (IC del 95%, 1,27–2,02). Además, al ajustar adicionalmente por las concentraciones de PCR plasmáticas como escala continua, los resultados solo se atenuaron ligeramente (Fig. 4 del Suplemento de Datos online). El índice de riesgo para cualquier enfermedad autoinmune, ajustado multifactorialmente y por PCR, fue de 1,68
(IC del 95%, 1,39-2,03) para individuos con colesterol- HDL <1,0 mmol/L (39 mg/dL) en comparación con individuos con colesterol-HDL ≥2,0 mmol/L (77 mg/dL).
El colesterol-HDL está asociado de manera inversa con las concentraciones plasmáticas de triglicéridos (32), pero no se observó un aumento significativo en el riesgo de enfermedad autoinmune a valores de triglicéridos elevados (Fig. 5 del Suplemento de Datos online); se debe tener en cuenta que en todos los análisis ajustados multifactorialmente, las concentraciones de triglicéridos fueron incluidas en los modelos. Para individuos con triglicéridos plasmáticos <1,0 mmol/L (88 mg/dL), el índice de riesgo, ajustado multifactorialmente, para cualquier enfermedad autoinmune fue de 1,24 (IC del 95%, 0,99-1,55) en comparación con individuos con triglicéridos plasmáticos ≥3 mmol/L (264 mg/ dL). Asociaciones similares a las de colesterol-HDL fueron observadas para apolipoproteína A1, el principal componente proteico de HDL, con un índice de riesgo multifactorialmente ajustado para cualquier enfermedad autoinmune de 2,01 (IC del 95%, 1,60-2,54) para individuos con apolipoproteína A1 <120 mg/dL en comparación con individuos con apolipoproteína A1≥200 mg/dL. Además, los resultados fueron similares después de un ajuste adicional por colesterol- LDL, pero la asociación entre colesterol-HDL bajo y el riesgo de enfermedad autoinmune se atenuó después de ajustar por colesterol total (Fig. 6 del Suplemento de Datos online). Este resultado es esperable porque el colesterol-HDL está incluido en el colesterol total y, por lo tanto, existe colinealidad entre ambas variables. En comparación con los individuos con colesterol- HDL ≥2,0 mmol/L (77 mg/dL), el índice de riesgo ajustado multifactorialmente y por colesterol-LDL para cualquier enfermedad autoinmune fue 1,88 (IC del 95%, 1,56–2,27) para individuos con colesterol-HDL <1,0 mmol/L (39 mg/dL). El índice de riesgo correspondiente al ajustar adicionalmente por colesterol total fue de 1,46 (IC del 95%, 1,20–1,78).
La distinción entre diabetes tipo 1 y tipo 2 puede conducir a una clasificación errónea en los registros, por lo que incluimos un punto final para enfermedades autoinmunes excluyendo a la diabetes tipo 1: los resultados se atenuaron pero fueron consistentes con este nuevo punto final (Fig. 7 del Suplemento de Datos online). El índice de riesgo ajustado multifactorialmente para cualquier enfermedad autoinmune fue de 1,57 (IC del 95%, 1,27–1,94) para individuos con colesterol-HDL <1,0 mmol/L (39 mg/dL) en comparación con individuos con colesterol-HDL ≥2,0 mmol/L (77 mg/dL) utilizando el punto final que excluye a la diabetes tipo 1. Además, al emplear sólo las consultas hospitalarias donde el diagnóstico primario fue enfermedad autoinmune y excluyendo las consultas a salas de emergencia, lo cual resultó en un menor número de casos (n=1648), se observaron resultados similares, con un índice de riesgo correspondiente de 1,72 (IC del 95%, 1,27–2,34) (Fig. 8 del Suplemento de Datos online).

Confirmación independiente: estudio del Corazón de la Ciudad de Copenhague
De manera similar a los resultados del Estudio de Población General de Copenhague, en el Estudio del Corazón de la Ciudad de Copenhague, el colesterol-HDL bajo se asoció con un alto riesgo de enfermedad auto
inmune tanto en modelos ajustados por edad y sexo y como en los modelos ajustados multifactorialmente, con un punto más bajo a un valor de colesterol-HDL de aproximadamente 2 mmol/L (77 mg/dL) (Fig. 5). En contraste con lo que se observó en el Estudio de la Población General de Copenhague, la asociación entre el colesterol-HDL y el riesgo de enfermedad autoinmune mostró forma de U, en la cual altas concentraciones de colesterol-HDL también se asociaron con un mayor riesgo de enfermedad autoinmune.


Figura 5
. Colesterol-HDL en escala continua y riesgo de cualquier enfermedad autoinmune en 9.106 individuos del Estudio del Corazón de la Ciudad de Copenhague.
Los índices de riesgo y los intervalos de confianza (IC) del 95% provienen de la regresión de riesgos proporcionales de Cox con franjas cúbicas restringidas. Los valores de colesterol-HDL con el índice de riesgo más bajo se eligieron como referencia. El área azul indica la distribución de las concentraciones de colesterol HDL. Se realizó un ajuste multifactorial fue por edad, sexo, índice de masa corporal, tabaquismo, tabaquismo acumulado, ingesta de alcohol, actividad física, educación, estado civil, triglicéridos y terapia hipolipemiante.

Discusión

El presente estudio muestra que, en la población general, los niveles de colesterol-HDL bajos están asociados en forma prospectiva con un alto riesgo de enfermedad autoinmune, lo que podría abrir varias nuevas líneas de investigación en el campo de las enfermedades autoinmunes. Estos nuevos hallazgos fueron robustos en todos los análisis de sensibilidad y además fueron confirmados de forma independiente en una cohorte separada a la de la población general.

Posibles mecanismos
Hay un gran énfasis en los lípidos y el tratamiento de la dislipidemia en individuos con enfermedad autoinmune, como la artritis reumatoidea, porque está bien documentado que estos individuos a menudo presentan dislipidemia y alto riesgo de enfermedad cardiovascular (8). La creencia general es que la actividad inflamatoria de muchas de estas enfermedades conduce a la dislipidemia y a alteraciones en la composición y función de lipoproteínas, como la HDL. Sin embargo, concentraciones bajas de HDL o HDLs disfuncionales pueden estar involucradas en la modulación de procesos inflamatorios y autoinmunes, en lugar de ser simplemente resultado de la inflamación, como se había propuesto anteriormente (33). En línea con esto, los resultados del presente estudio fueron similares al estratificar por las concentraciones plasmáticas de PCR y al ajustar por PCR plasmática, lo que indica que nuestros resultados no pueden explicarse únicamente por causalidad inversa de la inflamación de bajo grado. También es dudoso que una PCR alta se asocie causalmente con colesterol-HDL bajo (34). HDL puede actuar como un posible modulador de la respuesta inflamatoria crónica, y las concentraciones de colesterol-HDL más altas mantendrían la inflamación bajo control.
Existen numerosos estudios preclínicos que respaldan un papel directo de HDL en el desarrollo de la enfermedad autoinmune, destacando los mecanismos por los cuales HDL podría estar involucrada en una función inmunológica adecuada, desde la proliferación de células madre hematopoyéticas hasta la modulación de la actividad de las células inmunitarias a través de receptores en la superficie celular (4)(6)(10–13). En ese sentido, es importante recordar que el transporte de exceso de colesterol celular es una función biológica principal de HDL, y la evidencia indica que la acumulación de colesterol en las células puede afectar la función inmune (5–7). En modelos animales, la disrupción de la función normal de HDL y sus componentes, por ejemplo, eliminando el gen que codifica a apolipoproteína A1, ha resultado en el desarrollo de fenotipos autoinmunes con un aumento de la activación y proliferación de células T y la formación de autoanticuerpos en plasma (16)(17). En ratones en los que se han inducido diferentes formas de enfermedades autoinmunes como artritis, colitis y encefalomielitis, la inhibición de la función normal de HDL aumenta la actividad de la enfermedad autoinmune y el tratamiento con apolipoproteína A1 y HDL reconstituida disminuye la actividad de la enfermedad autoinmune (10)(18)(35). Además, en el presente estudio, parece que los subgrupos de enfermedades autoinmunes más fuertemente asociadas con HDL baja se caracterizan principalmente por la formación de un autoanticuerpo patogénico (como la enfermedad celíaca, la púrpura trombocitopénica idiopática y la enfermedad de Sjögren) y, por lo tanto, son principalmente defectos en el sistema inmune humoral.
La partícula de HDL actúa como un portador de mediadores lipídicos con efectos inmunomoduladores, como la esfingosina-1-fosfato unida a apolipoproteína M, que activa el grupo de receptores de esfingosina-1-fosfato (10)(36). Fármacos que actúan como agonistas de estos receptores, como la misma esfingosina-1-fosfato, ya se utilizan para el tratamiento de enfermedades autoinmunes o están en desarrollo (37). Específicamente, fingolimod se usa para el tratamiento de la esclerosis múltiple (38), y ozanimod se ha mostrado prometedor en ensayos con pacientes con colitis ulcerosa (39). Estos medicamentos resaltan el potencial de los mediadores lipídicos, algunos de los cuales se encuentran principalmente en partículas de HDL, en enfermedades autoinmunes.
Por último, otra explicación plausible para la relación observada entre las bajas concentraciones de colesterol-HDL y el riesgo de enfermedad autoinmune contempla la presencia de factores confundidores que son comunes tanto para el riesgo de presentar colesterol-HDL bajo como para el desarrollo de enfermedad autoinmune. El colesterol-HDL bajo se observa a menudo en individuos con mala salud general y múltiples factores de riesgo para enfermedades crónicas. Sin embargo, lo mismo ocurre con las altas concentraciones de triglicéridos, que se correlacionan inversamente con la concentración de colesterol-HDL (32), y no observamos ninguna asociación entre triglicéridos y riesgo de enfermedad autoinmune.
Curiosamente, en el Estudio del Corazón de la Ciudad de Copenhague, también observamos un mayor riesgo de enfermedad autoinmune a concentraciones muy altas de colesterol-HDL. En el Estudio de la Población General de Copenhague, no observamos esto, excepto por sólo una tendencia hacia una forma U en los análisis de sección transversal (Fig. 2 del Suplemento de Datos online). Se han notificado asociaciones similares en forma de U para la asociación entre el colesterol-HDL y los puntos finales de enfermedad infecciosa (3) y mortalidad por cualquier causa (31). Las posibles explicaciones incluyen la presencia de factores confundidores residuales, por ejemplo, la ingesta de alcohol, la presencia de variantes genéticas que conducen a un alto nivel de colesterol-HDL, pero al mismo tiempo tienen efectos nocivos para la salud, y también la posibilidad de que la composición y la función de las partículas de HDL se vean afectadas negativamente en individuos con concentraciones muy altas de colesterol- HDL (2). Es importante destacar, sin embargo, que la asociación observada entre colesterol-HDL alto y elevado riesgo de enfermedad autoinmune requiere una confirmación independiente.

Limitaciones y fortalezas
Este es un estudio observacional y por lo tanto no puede informar sobre causalidad debido a la posibilidad de la existencia de confundidores residuales y causalidad inversa. Sin embargo, en nuestro estudio el ajuste multifactorial y la inclusión tardía (excluyendo aquellos pacientes que desarrollaron enfermedad entre 1 y 5 años del inicio del estudio) no eliminaron la asociación entre el colesterol-HDL bajo y el alto riesgo de enfermedad autoinmune, pero naturalmente no podemos descartar por completo la confusión residual y la causalidad inversa. El punto final de la enfermedad autoinmune se basó en registros de salud a nivel nacional, que capturan todos las consultas hospitalarias, pero no a las consultas de medicina general o especialistas privados. Esto significa que algunos de los casos más leves de enfermedades autoinmunes podrían no ser capturados por los registros. La validez del Registro Nacional Danés de Pacientes se examinó para varias enfermedades autoinmunes con buena completitud y validez general (24-27). Además, en nuestro estudio, los resultados fueron similares al incluir solo casos en los que el mismo diagnóstico se registró más de una vez en diferentes ocasiones.
Algunas enfermedades autoinmunes, como la diabetes tipo 1 y el lupus eritematoso sistémico, tienen un pico de incidencia relativamente temprano en la vida (20), y la edad media de los individuos en nuestro estudio en la fecha del examen fue de 58 años. Por lo tanto, muchos individuos tenían enfermedad prevalente al inicio del estudio y fueron excluidos de los análisis prospectivos. Dicho esto, la mayoría de las enfermedades autoinmunes pueden debutar a cualquier edad, y en nuestros análisis transversales, incluidos los casos prevalentes, también se observó un alto riesgo de enfermedad autoinmune en personas con colesterol-HDL bajo.
Las principales fortalezas de este estudio incluyen el uso de 2 grandes estudios de cohorte prospectivos independientes con amplia información sobre factores confundidores, que mostraron resultados similares. Esta característica, junto con los diferentes análisis de sensibilidad, indica que los hallazgos son sólidos. Otra fortaleza incluye el uso de los registros de salud daneses a nivel nacional, sin pérdidas de seguimiento.

Conclusión

El colesterol-HDL bajo se asocia con un alto riesgo de enfermedad autoinmune en individuos de la población general. Junto con la evidencia de mecanismos, esta asociación sugiere que HDL puede ser importante para la función inmunológica adecuada en los seres humanos y puede estar involucrada en la patogénesis de la autoinmunidad; sin embargo, estos datos observacionales no pueden determinar la causalidad.

Agradecimientos

Los autores desean agradecer al personal y los participantes del Estudio de la Población General de Copenhague (Copenhagen General Population Study) y el Estudio del Corazón de la Ciudad de Copenhague (Copenhagen City Heart Study) por sus valiosas contribuciones.

Contribuciones de los autores

Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y que han cumplido con los siguientes 4 requisitos: (a) contribuciones significativas a la concepción y diseño, adquisición de datos o análisis e interpretación de datos; (b) redactar o revisar el artículo para el contenido intelectual; (c) aprobación final del artículo publicado; y (d) acordar responsabilidad de todos los aspectos del artículo, asegurando así que las preguntas relacionadas con la precisión o integridad de cualquier parte del artículo se investiguen y resuelvan adecuadamente.

Declaración de autores o posibles conflictos de interés: Tras la presentación del manuscrito, todos los autores completaron el formulario de declaración del autor. Declaraciones y/o posibles conflictos de interés:
CM. Madsen, análisis estadístico; B. Nordestgaard, apoyo financiero, apoyo administrativo.
Empleo o Liderazgo: Ninguno declarado.
Papel como consultor o asesor: Ninguno declarado.
Propiedad de acciones: Ninguna declarada.
Honorarios: Ninguno declarado.
Financiamiento de la investigación: Hospital Herlev y Gentofte, Hospital Universitario de Copenhague, Dinamarca, Médico Jefe Johan Boserup y Fondo de Lise Boserup, Dinamarca, Fundación Novo Nordisk, Dinamarca.
Testimonios de expertos: Ninguno declarado.
Patentes: Ninguna declarada.
Función del patrocinador: Las organizaciones de financiación no desempeñaron ninguna función en el diseño del estudio, la elección de los pacientes incluidos, la revisión e interpretación de los datos, la preparación del manuscrito o la aprobación final del manuscrito.

Notas

* Completitud (completeness) es el porcentaje de pacientes que están incluidos en el sistema.

** Validez (validity) indica si el anterior diagnóstico fue concretado para todos los pacientes registrados en el sistema.

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