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Revista argentina de microbiología

versión On-line ISSN 1851-7617

Rev. argent. microbiol. v.38 n.1 Ciudad Autónoma de Buenos Aires ene./mar. 2006

 

Estudio clínico y microbiológico de los micetomas observados en el Hospital de Infecciosas Francisco J. Muñiz en el período 1989-2004

R. Negroni*, G. López Daneri, A. Arechavala, M. H. Bianchi, A. M. Robles

Unidad Micología, Hospital Francisco Javier Muñiz. Uspallata 2272, (1282) Buenos Aires, Argentina.
*Correspondencia. E-mail: hmmicologia@intramed.net.ar

RESUMEN
Se presentan las características clínicas, microbiológicas y los resultados del tratamiento de 76 casos de micetomas observados en el período 1989-2004 en el Hospital Muñiz. Cuarenta y nueve fueron varones y 27 mujeres, con una edad promedio de 43,4 años. La mayor parte de los pacientes adquirió la infección en nuestro país, las provincias más afectadas fueron Santiago del Estero con 31 casos y el Chaco con 11; 8 enfermos procedían del exterior, 6 de Bolivia y 2 de Paraguay. El promedio de evolución de la enfermedad fue de 9,2 años. Las localizaciones más comunes fueron las de los miembros inferiores: pies 63, tobillos 3 y rodillas 2. Se comprobó compromiso óseo en 48 casos y adenomegalias en 5. Fueron identificados los siguientes agentes causales: Madurella grisea 29 casos, Actinomadura madurae 26, Scedosporium apiospermum 5, Nocardia brasiliensis 5, Acremoniun spp. 4 (Acremonium falciforme 2, Acremonium kiliense 1 y Acremonium recifei 1), Madurella mycetomatis 3, Fusarium solani 2, Nocardia asteroides y Streptomyces somaliensis 1 caso cada uno. Los tratamientos más frecuentemente utilizados fueron ketoconazol o itraconazol en los micetomas maduromicósicos y la asociación de cotrimoxazol con ciprofloxacina o amicacina en los micetomas actinomicéticos. La amputación del miembro afectado se realizó en 6 casos, 25 pacientes alcanzaron la remisión clínica completa y 34 presentaron mejorías importantes.
Palabras clave: micetoma, tratamiento de micetoma, Madurella grisea, Actinomadura madurae

ABSTRACT
Clinical and microbiological study of mycetomas at the Muñiz Hospital of Buenos Aires between 1989 and 2004
. This work presents clinical, microbiological and outcome data collected from 76 patients with mycetomas at the Muñiz Hospital from 1989 to 2004. Forty-nine patients were male and 27 female; the mean age was 43.4 years. The majority of the patients acquired the infection in Argentina: the most affected provinces were Santiago del Estero with 31 cases, and Chaco with 11; 8 cases came from other countries (Bolivia 6 and Paraguay 2). The mean evolution of the disease was 9.2 years. The most frequently observed sites were: feet 63 cases, ankles 3, and knees 2. Forty-eight patients had bone lesions and 5, adenomegalies. The following etiological agents were identified: Madurella grisea 29 cases, Actinomadura madurae 26, Scedosporium apiospermum 5, Nocardia brasiliensis 5, Acremonium spp. 4 (Acremonium falciforme 2, Acremonium kiliense 1, Acremonium recifei 1), Madurella mycetomatis 3, Fusarium solani 2, Nocardia asteroides 1 and Streptomyces somaliensis 1. The main drugs used in the treatments were ketoconazole and itraconazole for maduromycotic mycetomas, and cotrimoxazole associated with ciprofloxacin or amikacin for actinomycetic mycetoma. Six patients had to undergo amputation, 25 cases achieved complete clinical remission and 34 showed remarkable improvement.
Key words: mycetoma, treatments of mycetoma, Madurella grisea, Actinomadura madurae

INTRODUCCIÓN
Los micetomas son procesos inflamatorios crónicos, granulomatosos y supurativos, que producen nódulos, abscesos, trayectos fistulosos y zonas de fibrosis que originan una induración de consistencia leñosa. Comprometen la piel, los tejidos blandos, los huesos y articulaciones y a través de las fístulas drenan una secreción purulenta o sero-sanguinolenta con granos de colores y dimensiones variables, que son microcolonias del agente causal (25, 26). Esta definición corresponde a un síndrome que reconoce etiologías múltiples: hongos, bacterias filamentosas aerobias y anaerobias y bacterias facultativas (14, 26). Sin embargo, en su acepción más clásica y restringida, que es la más común en los textos de micología médica, el término micetomas se reserva para las infecciones producidas por hongos y bacterias filamentosas aerobias (1, 18, 19). Los cuadros clínicos similares producidos por actinomicetales anaerobios se denominan actinomicosis, y los ocasionados por bacterias facultativas botriomicosis o actinofitosis (14, 26).
En este trabajo sólo nos referiremos a micetomas en el sentido estricto. Si bien esta afección presenta una distribución geográfica amplia, su prevalencia es mayor en zonas tropicales y subtropicales, entre los 30° de latitud norte y los 15º de latitud sur, especialmente en África, Asia, Medio Oriente y América Latina (2, 6, 11, 20). Pese a que la República Argentina no está comprendida dentro de esta región de mayor prevalencia son numerosas las publicaciones nacionales sobre micetomas (3-5, 13, 17, 21-24, 27, 29, 31, 33, 34, 36).
El propósito de este trabajo es dar a conocer los caracteres epidemiológicos, clínicos y microbiológicos de los casos de micetomas observados en el Hospital de Infecciosas Francisco Javier Muñiz en los últimos 15 años.

MATERIALES Y MÉTODOS
Fueron incluidos en este estudio sólo aquellos pacientes que presentaron un síndrome típico de micetoma, con producción de granos y en los cuales el agente causal fue un hongo o un actinomicetal aerobio.
Se elaboró una ficha clínica de cada enfermo en la que se consignaron la edad, el sexo, la profesión, el lugar de nacimiento y el de residencia, la localización del micetoma, una descripción de sus características clínicas, el estudio radiológico de la región afectada y el tiempo de evolución. En los casos diagnosticados a partir de 1995, se efectuó sistemáticamente una resonancia nuclear magnética o tomografía computarizada de alta resolución en busca de lesiones óseas. También fueron incluidos los datos sobre el tratamiento; drogas antimicrobianas empleadas, dosis diaria y duración del tratamiento, intervenciones quirúrgicas y evolución. Los pacientes fueron controlados 1 o 2 veces por mes.
Se consideraron curados a los enfermos que presentaron desaparición clínica y radiológica de todas las lesiones y que en el seguimiento post-tratamiento no experimentaron recidivas, y mejorados a aquellos en quienes se comprobó una marcada reducción de las lesiones clínicas y radiológicas, con mejoría funcional de la zona afectada.
El diagnóstico se basó en estudios histopatológicos y microbiológicos de las lesiones. Cuando la secreción obtenida de las fístulas fue de 5 ml o más, o cuando pudieron rescatarse al menos 20 granos, se utilizó el material purulento para el diagnóstico. En caso contrario se indicó una biopsia amplia, más de 2 cm de diámetro y cuya profundidad debía alcanzar el plano óseo. Este material fue dividido en dos porciones, una se colocó en formol al 10% en solución salina buffer de pH 7,2 para el estudio histopatológico y la restante en solución salina isotónica estéril y en recipiente estéril, para el examen microbiológico (26).
En el examen microbiológico los granos fueron separados y colocados en una placa de Petri con solución salina isotónica estéril. Se anotó tamaño, forma, color y consistencia de los mismos, seguidamente se colocó uno de ellos entre porta y cubreobjetos con una gota de agua destilada y se procedió a su examen microscópico al estado fresco con 100X y 400X. Si este primer examen acusó la presencia de hifas de un hongo, se agregó antibióticos antibacterianos a la biopsia (cloranfenicol-estreptomicina 100 µg/ml) y se la dejó 24 h a 4 °C. Luego los granos fueron inoculados en los medios agar-glucosado de Sabouraud y lactrimel de Borelli (miel 10 g, harina de trigo 10 g, leche descremada 200 ml, agar 18 g y agua destilada c.s.p. 1000 ml), que contenían la misma mezcla antibiótica y se los incubó a 28 °C y 37 °C durante 4 semanas. Si por el contrario el examen microscópico al estado fresco acusó la presencia de bacterias filamentosas, se efectuaron extendidos que fueron fijados al calor y teñidos con las técnicas de Gram y Kinyoun. Estas muestras clínicas fueron sembradas, previo lavado de los granos en agua destilada estéril, en los medios agar caldo glicerinado al 5%, Lowenstein-Jensen y Thayer-Martin, y la incubación se realizó a 28 °C y 37 °C, durante 4 semanas.
Las especies fúngicas fueron identificadas por sus características macro y micromorfológicas en agar-glucosado de Sabouraud, lactrimel de Borelli y agar-papa-zanahoria (12, 14, 15, 18, 25, 35).
Para la identificación de los actinomicetales aerobios se tomaron en cuenta los siguientes caracteres: acidorresistencia del microorganismo en los granos y en los cultivos; desarrollo en agua gelatinada al 0,4%; hidrólisis de urea, caseína y almidón; disolución de los cristales de xantina, tirosina e hipoxantina, y desarrollo a 37 °C y 42 °C (1, 32).
En los estudios histopatológicos se tuvieron en cuenta los caracteres de los granos en las tinciones de hematoxilina-eosina, siguiendo para ello los criterios de Destombes (8, 9).

RESULTADOS
Datos demográficos de los pacientes estudiados
Fueron incluidos 76 pacientes, 49 de sexo masculino, la edad promedio fue de 43,4 años, con un rango de 17 a 76 años.
Sesenta y ocho pacientes adquirieron la infección en la República Argentina, con el siguiente detalle por provincias: Santiago del Estero 31 casos; Chaco 11; Formosa 6; Buenos Aires 5; Salta, Tucumán, Santa Fe, Catamarca y Jujuy 2 casos cada una. Se registró un paciente de cada una de las siguientes provincias: Misiones, Córdoba, Corrientes, Neuquén y Entre Ríos. Ocho casos provenían del exterior del país, seis de Bolivia y dos del Paraguay.

Caracteres clínicos de los micetomas
Los micetomas maduromicósicos (debidos a hongos) y aquellos ocasionados por Actinomadura madurae fueron poco supurativos, con nódulos, zonas de induración leñosa y fístulas con bocas pequeñas, con frecuencia cerradas y reepitelizadas (Figura 1). La secreción que salía a través de las fístulas fue escasa y las lesiones óseas fueron muy comunes. Por el contrario, los micetomas debidos a Nocardia spp. tuvieron una evolución más rápida, fueron más inflamatorios y supurativos, no presentaron zonas extensas de induración, los nódulos fueron fluctuantes y los trayectos fistulosos presentaron bocas carnosas y salientes a través de las cuales manaba abundante pus con granos muy pequeños (habitualmente invisibles a ojo desnudo).

La evolución previa de los micetomas estudiados varió entre 6 meses y 30 años (promedio 9,2 años y mediana de 8 años). Se comprobaron lesiones óseas en 48 casos (63,1%), en los últimos 5 años el 77,2% (17/22) de los casos estudiados presentaron compromiso osteoar-ticular. Cinco enfermos (6,5%) exhibieron adenopatías satélites posiblemente relacionadas con el micetoma y un paciente tuvo un micetoma doble, en el pie y la muñeca contralateral, por el mismo agente causal (Madurella grisea).
Se comprobaron las siguientes localizaciones de los micetomas: en los pies en 63 casos, en las muñecas y los antebrazos en 5, en los tobillos en 3, en las rodillas en 2 y en la mano, el codo, la nalga y hallux, en 1 paciente cada uno.
Las lesiones óseas consistieron en zonas de osteolisis de bordes nítidos, con o sin secuestros óseos en su interior; por lo general estas lesiones fueron múltiples, a veces en panal de abejas, con engrosamiento del periostio y neoformación ósea a partir del mismo (27) (Figura 2).

En 4 casos que no presentaron lesiones óseas en el estudio radiológico, éstas fueron detectadas en la resonancia nuclear magnética o la tomografía computarizada de alta resolución. Este último estudio por imágenes permitió, en la mayor parte de los casos, una observación más nítida y sensible de las alteraciones osteoarticulares y documentar la intensidad del compromiso de los tejidos blandos (Figura 3).

Agentes etiológicos de los micetomas
Fueron diagnosticados 43 casos de micetomas maduromicósicos cuyos agentes etiológicos fueron los siguientes: Madurella grisea 29 casos; Scedosporium apiospermum (o su fase teleomorfa Pseudallescheria boydii) 5; Acremonium spp. 4 (Acremonium falciforme 2, Acremonium kiliense 1 y Acremonium recifei 1); Madurella mycetomatis 3 y Fusarium solani 2 pacientes (Figura 4).

Treinta y tres enfermos presentaron actinomicetomas, cuyos agentes causales fueron los siguientes: Actinomadura madurae 26 casos, Nocardia brasiliensis 5 y Nocardia asteroides y Streptomyces somaliensis un caso cada uno.

Tratamiento y evolución de los micetomas
Micetomas maduromicósicos
En general recibieron una combinación de tratamientos quirúrgicos conservadores y la administración oral de compuestos azólicos. La cirugía conservadora fue indicada en micetomas sin lesiones óseas o cuando éstas estaban confinadas a un solo hueso y consistió en la resección de la zona afectada con un margen de seguridad de 1 cm alrededor de la misma. Se dejó gasa yodoformada en el lecho quirúrgico durante 1 semana, luego la gasa fue extraída, se indicaron baños con solución salina isotónica estéril hasta producir suficiente tejido de granulación para llenar el defecto producido por la extirpación de la lesión y seguidamente se llevó a cabo un auto-injerto dermoepidérmico.
El ketoconazol fue suministrado por vía oral, en una sola dosis diaria de 400 mg al comienzo del desayuno, con jugo de naranja, por un lapso de 8 a 12 meses. El itraconazol fue indicado a razón de 400 mg/día por vía oral, divididos en dos dosis, después del almuerzo y la cena, durante 6 a 18 meses. Seis pacientes que eran refractarios a los tratamientos anteriores fueron incluidos en un protocolo de ensayo clínico de posaconazol, triazólico de segunda generación con amplio espectro de acción antifúngica. Estos enfermos recibieron una dosis diaria de 800 mg, divididas en dos tomas, después del almuerzo y cena, durante 18 a 32 meses.
Los resultados de los tratamientos están resumidos en la Tabla 1. Debe hacerse la salvedad, que debido a la evolución crónica y frecuentes reagravaciones de esta enfermedad, muchos pacientes recibieron más de un tratamiento, por lo que los resultados de la evolución de cada paciente están expresados en forma global, sin tener en cuenta el resultado obtenido por cada fármaco individualmente.

Actinomicetomas
Los micetomas por actinomicetales aerobios recibieron los siguientes tratamientos antimicrobianos: sulfadiazina a razón de 6 a 8 g por día, divididos en 4 tomas, junto a 2 litros de agua bicarbonatada (10 g de bicarbonato de sodio cada 2 litros de agua corriente); sulfametoxazol-trimetoprima (cotrimoxazol) en comprimidos de 800-1600 mg, en dosis de 1 comprimido cada 12 h; amicacina por vía intravenosa a razón de 600 mg/12 h, durante 2 a 3 semanas (en ciclos cada 3 o 4 meses); estreptomicina 1 g por vía intramuscular, día por medio, durante 3 meses; ciprofloxacina por vía oral, en dosis de 750 mg cada 12 h, durante 7 a 18 meses y diaminodifenilsulfona por vía oral, a razón de 200 mg/día, durante 6 meses. La cirugía conservadora se ejecutó en la misma forma que para los micetomas maduromicósicos y se completó con la extirpación de los secuestros óseos.
Los resultados de los tratamientos están resumidos en la Tabla 2. Como en el caso de los micetomas maduromicósicos y por las razones expuestas a propósito de estas infecciones, los resultados están expresados en forma global para cada paciente, sin tener en cuenta la evolución observada con cada fármaco en forma individual.

DISCUSIÓN
Este grupo de pacientes no es una muestra representativa de la situación de los micetomas en la República Argentina, tanto desde el punto de vista cuantitativo como cualitativo. Como puede observarse, la mayor parte de los pacientes procedían de zonas distantes de la Ciudad de Buenos Aires, por lo tanto es fácil suponer que el número de casos en esas regiones debe ser muy superior. También llama la atención el número, relativamente bajo, de micetomas debidos a N. brasiliensis. Este microorganismo es prevalente en las zonas de explotación de caña de azúcar en el Noroeste argentino (3, 4, 29). Por lo general, los micetomas producidos por Nocardia spp. presentan una evolución rápida, son dolorosos y obligan al paciente a consultar al médico cuando aún no hay lesiones óseas, de esta forma el tratamiento específico es más eficaz (1, 2). La mayoría de los enfermos examinados en este estudio presentaba micetomas producidos por agentes causales que ocasionan lesiones de lenta evolución, indoloras al comienzo, y que atacan a los huesos y articulaciones con mucha frecuencia (32, 35). Así pudimos comprobar que el promedio de evolución de la enfermedad cuando nos consultaron por primera vez fue de 9,2 años; el 63,1% del total de casos presentaron lesiones óseas activas. Esta tendencia se incrementó en los últimos 5 años, en los que el 77,2% de los casos tuvieron compromiso osteoarticular, debido probablemente al deterioro económico de la población afectada por micetomas que impidió el viaje de los casos más leves, y por el uso de mejores técnicas de imágenes para detectar las lesiones osteoarticulares. Todos los pacientes fueron derivados de otros centros asistenciales del interior del país y procuraron nuestra atención después de haber sido sometidos a tratamientos que fracasaron en su lugar de origen. Por lo tanto, al ser el Hospital Francisco Javier Muñiz un centro de referencia de enfermedades infecciosas endémicas, este grupo de pacientes con micetomas está indicando cuáles son las mayores dificultades del manejo terapéutico de esta enfermedad.
En los últimos 5 años se comprobó un incremento en la frecuencia de micetomas maduromicósicos que representaron el 68,1% del total (15 de 22 casos estudiados), contra el 50% de los casos observados hasta 1998 en nuestro hospital (27). También en este período el 100% de los actinomicetomas fue ocasionado por A. madurae. Estos datos parecen indicar una selección cada vez más marcada de los casos que requieren tratamientos más prolongados, debido a la imposibilidad de afrontar los costos del tratamiento por parte de las instituciones de salud de otras partes del país y a la escasa experiencia de algunos de los profesionales en la administración prolongada de los tratamientos requeridos.
Los agentes causales de micetomas más comúnmente identificados fueron M. grisea entre los maduro-micósicos y A. madurae en los actinomicéticos. Este hallazgo coincide con lo encontrado en estudios anteriores realizados en el país (4, 22, 27, 33, 34).
Las especies de los agentes causales de micetomas en la República Argentina, tanto maduromicósicos como actinomicéticos, indican con claridad la situación del país como un área endémica marginal, ya que sólo se detectan las especies que poseen una distribución geográfica más amplia (2, 11, 20). Es de destacar que en este estudio se incluye el cuarto caso de micetoma por S. somaliensis observado en la República Argentina (5, 17, 23), pero a diferencia de los anteriores, que eran autóctonos del país, esta paciente era originaria de Bolivia. Los agentes de micetomas actinomicéticos de este grupo de pacientes son semejantes a los observados en Venezuela y muy diferentes a los encontrados en México. Por otra parte, el predominio de micetomas maduromicósicos observado en este grupo de enfermos, contradice lo afirmado en otros trabajos que sostienen que en América Latina los actinomicetomas son más frecuentes que los micetomas debidos a hongos (1, 2, 30, 35).
El empleo de estudios por imágenes más sensibles, como la resonancia nuclear magnética y la tomografía axial computarizada de alta resolución, permitieron la detección de lesiones óseas en enfermos que presentaron radiografías normales, tal como ha sido comprobado por otros autores (30). Este hecho es muy importante porque influye en la elección del antimicrobiano a emplear, en la duración del tratamiento y en la indicación de la cirugía conservadora.
Los tratamientos antimicrobianos indicados fueron sufriendo cambios en el curso de estos 15 años. Actualmente la droga de elección en los micetomas maduromicósicos es el itraconazol, que se indica a la dosis de 400 mg/día durante 7 a 18 meses (7, 12, 20, 28, 30). Sin embargo, 6 casos refractarios al itraconazol fueron tratados con posaconazol, 4 de ellos alcanzaron la cura clínica y los 2 restantes presentaron mejorías importantes. También, según nuestra experiencia, la respuesta al tratamiento médico es distinta para los diferentes agentes etiológicos. En general, los casos debidos a M. grisea responden mucho mejor al tratamiento antifúngico que los ocasionados por los restantes agentes causales. El porcentaje de enfermos con micetomas maduromicósicos que alcanzaron la curación –30% en nuestra casuística–, es similar a los datos de la bibliografía internacional, y lo mismo puede decirse del 33% de los pacientes que presentaron mejorías importantes (7, 20).
En los actinomicetomas el tratamiento antimicrobiano también fue variando a lo largo de los 15 años analizados. Actualmente consideramos como tratamiento de elección a la asociación de cotrimoxazol con ciprofloxacina, administrados durante un lapso de 12 a 18 meses. Este esquema terapéutico permitió alcanzar la remisión completa de 8 de los 11 casos tratados (72,2%). Estos resultados son superiores a los obtenidos con cotrimoxazol asociado a ácido clavulánico o amicacina o amoxicilina (10, 30, 37, 38). La asociación de cotrimoxazol con amicacina brinda buenos resultados en los pacientes que no sufren compromiso óseo (37, 38). La cirugía conservadora es practicada con menos frecuencia que en los micetomas maduromicósicos, dado que los límites de las lesiones son menos precisos.
La amputación fue indicada en sólo 6 de los 76 pacientes estudiados; consideramos que es un recurso extremo que puede y debe evitarse.
Casi la totalidad de los enfermos fueron trabajadores rurales, de escasos recursos económicos, que viven en provincias o países pobres. El tratamiento médico y quirúrgico de los micetomas es extremadamente costoso para esta población, y esto explica por qué recibimos casos tan avanzados de micetomas. La resolución de estos problemas es imposible sin un apoyo institucional adecuado, lo que transforma a los micetomas en un problema social.

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Recibido: 5/09/05
Aceptado: 6/02/06