Factores de riesgo asociados a candidemias causadas por múltiples especies

A. Benetucci^1*, I. N. Tiraboschi¹, N. Fernández¹, B. Perazzi², M. B. Lasala¹

¹División Infectología y
²Departamento de Bacteriología, Hospital de Clínicas "José de San Martín", Universidad de Buenos Aires. Av. Córdoba 2351, Piso 3 (1120) Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

*Correspondencia: E-mail: micologia@hospitaldeclinicas.uba.ar

RESUMEN Los episodios de candidemia han aumentado en la última década. Sin embargo, la publicación de casos de candidemias causadas por múltiples especies (CME) es infrecuente. De un total de 155 candidemias diagnosticadas entre 1998 y 2004 en el Hospital de Clínicas de la Universidad de Buenos Aires, se identificaron 7 casos de CME (6 adultos y 1 neonato), cuyos datos clínicos y evolutivos se compararon con 21 casos de candidemias producidas por una única especie de Candida (CUE) en pacientes de similar edad e igual sexo. No se hallaron mayores diferencias clínicas o evolutivas entre los pacientes con CME y CUE; sin embargo, la mediana del tiempo de internación y del tiempo promedio de permanencia de los catéteres venosos centrales con anterioridad a la candidemia (39 y 32 días para los pacientes con CME vs. 18 y 12 días para aquellos con CUE, respectivamente) resultaron ser factores predisponentes relevantes. La duración de la candidemia fue más prolongada en los pacientes con CME que en los afectados por CUE (5 días vs. 1 día). En conclusión, aunque los episodios de CME son menos frecuentes que los causados por una única especie de Candida, factores de riesgo potencialmente controlables como el tiempo de internación y el tiempo de utilización de catéteres venosos centrales tienen mayor importancia en el desarrollo de CME.

Palabras clave: Candidemia; Múltiples especies; Fungemia.

ABSTRACT

Risk factors associated with multiple-species candidemia. The incidence of fungemia has increased over the past decade. Multiple-species candidemia (MSC) has been infrequently reported. From 1998 to 2004, of 155 patients with diagnosis of candidemia at the Hospital de Clínicas (University of Buenos Aires), seven cases of MSC were identified (6 adults and 1 newborn) and compared with 21 cases of similar age and sex with monomicrobial candidemia. There were no differences in clinical data and outcome, except for the mediana duration of hospital stay (39 days for patients with MSC vs. 18 days for patients with monomicrobial candidemia, the mean time of central venous catheter permanence previous to candidemia (32 days for patients with MSC vs. 12 days for patients with monomicrobial candidemia and the duration of candidemia (5 days for MSC and 1 day for monomicrobial candidemia. In conclusion, although MSC episodes are less common than those caused by monomicrobial candidemia, modifiable risk factors such as duration of hospitalization and central venous catheter permanence account for the development of MSC.

Key words: Candidemia; Multiple-species candidemia; Fungemia

INTRODUCCIÓN

Los episodios de fungemia han aumentado en la última década ⁽⁹⁾; Candida es el cuarto microorganismo recuperado en los hemocultivos y se asocia con mayores tasas de morbilidad y mortalidad ^{(2, 4, 5, 9, 12, 15, 18, 21, 25)}. Aproximadamente el 50% de los episodios son ocasionados por Candida albicans, y el resto por especies de Candida no C. albicans ^{(2, 3)}. La distribución de las especies no C. albicans difiere según la década, el lugar de realización del estudio y los pacientes incluidos ^{(2, 4, 6-8, 12, 13, 15-17, 20, 22-26, 29, 30, 32, 36-41)}. La mayoría de las comunicaciones hacen referencia a candidemias debidas a una única especie (CUE) de Candida. La publicación de fungemias por múltiples especies de Candida (CME) es infrecuente e incluye aproximadamente del 2 al 10% de los casos, según diferentes series ^{(9, 13, 20, 21, 24, 27, 29, 30, 33-35)}, pero muy pocos estudios se han focalizado en las CME ^{(9, 19, 33)}.
El objetivo de este trabajo fue analizar los datos clínicos y microbiológicos de un grupo de pacientes con CME para evaluar los parámetros evolutivos y establecer cuáles de los factores habitualmente involucrados en las CUE tuvieron mayor peso en las CME.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se analizaron en forma retrospectiva las historias clínicas de todos los pacientes con diagnóstico de candidemia internados en el Hospital de Clínicas "José de San Martín" de la Universidad de Buenos Aires entre el 1/1/1998 y el 31/12/2004. Se recolectaron los siguientes datos demográficos: edad, sexo, y motivo y área de internación. Como factores de riesgo se tuvieron en cuenta el tiempo de internación hasta el primer hemocultivo positivo para Candida, la enfermedad de base, los tratamientos antibiótico, corticoideo o quimioterápico previos, la duración de dicho tratamiento antibiótico (mayor o menor a 15 días), el número de diferentes antibióticos administrados, la neutropenia (definida como recuento < 500 neutrófilos/mm³), las cirugías digestivas o de otro tipo dentro de los 90 días previos, la presencia de catéteres vesicales y venosos, centrales e implantables, así como su tiempo de permanencia en días, la alimentación parenteral, la colocación de tubos endotraqueales, la hemodiálisis, la profilaxis o el tratamiento antifúngico previo, las micosis previas (con diagnóstico clínico o microbiológico), las infecciones bacterianas documentadas (por cultivos positivos de sangre, orina u otros materiales) y el diagnóstico de candidemia asociada a catéter.
Como datos evolutivos se tuvieron en cuenta la duración de la candidemia (definida como el tiempo entre el primer y el último hemocultivo positivo), la temperatura (>38 °C), la asistencia respiratoria mecánica y el uso de inotrópicos (48 h antes o después del primer hemocultivo positivo), los valores de fosfatasa alcalina, aspartato-aminotransferasa (AST), alanina-aminotransferasa (ALT) y hematocrito (dentro de los 5 días previos o posteriores al primer hemocultivo positivo), el tratamiento antifúngico administrado y la respuesta a éste (definida por la resolución de las manifestaciones clínicas), la evolución según la permanencia o la remoción del catéter venoso central (CVC), el tiempo en días hasta el fallecimiento desde el primer hemocultivo positivo y la mortalidad global.
En los neonatos se analizaron la edad gestacional, el tipo de finalización del parto (vaginal o cesárea), el peso, el score de Apgar al nacimiento y los días de vida extrauterina hasta el desarrollo de la fungemia.
Se definió como caso de CME a todo paciente en el que se identificaron dos o más especies de Candida en un mismo hemocultivo o en dos muestras de hemocultivos separadas por un lapso no mayor a dos semanas, siempre que correspondieran al mismo evento clínico. Se consideró como caso control al paciente con recuperación de una única especie de Candida en los hemocultivos. Por cada caso, se incluyeron tres controles de similar edad e igual sexo.
Se consignaron las especies de Candida aisladas en los hemocultivos y el intervalo entre los diferentes aislamientos de un mismo paciente. Los hemocultivos fueron procesados por método automatizado (BacT/ALERT 3D, Organon Technika). La identificación de la especie fúngica se realizó por producción de tubo germinativo y filamentización en agar leche ⁽¹⁴⁾, desarrollo en CHROMagar Candida® (París, Francia) y API 20 o 32C (bioMérieux SA, Marcy L'Étoile, Francia). A partir de 2001 se realizó el estudio de sensibilidad para fluconazol por el método de difusión ⁽³¹⁾. Para el análisis estadístico se utilizó la prueba de Chi cuadrado con corrección de Yates, y la prueba exacta de Fisher para comparar datos categóricos entre ambos grupos. Para variables numéricas se utilizó la comparación de promedios mediante la t de Student y la prueba de Wilcoxon. Una p ≤ 0,05 se consideró estadísticamente significativa. Todos los datos se analizaron con EPI INFO versión 6.04d (enero 2001; CDC, EE.UU. y OMS, Ginebra, Suiza).

RESULTADOS

Se revisaron las historias clínicas de 172 pacientes con fungemias diagnosticadas entre 1998 y 2004. Se excluyeron 8 pacientes cuyos hemocultivos revelaron Cryptococcus spp. (7 Cryptococcus neoformans y 1 Cryptococcus albidus), otros 8 con Histoplasma capsulatum y uno con Aspergillus fumigatus. La población en estudio quedó constituida por 155 episodios de candidemia. La incidencia de episodios fue de 1,6/1000 egresos en 1998 y alcanzó 2,6/1000 egresos en 2004.
Se identificaron 7 casos de CME (6 adultos y 1 neonato) que representaron el 4,5% de las candidemias diagnosticadas en dicho período. Los datos demográficos de los casos, las especies aisladas, su sensibilidad a fluconazol y el intervalo de aislamiento se detallan en la Tabla 1. En todos los casos los aislamientos se obtuvieron en diferentes días de extracción, con la excepción del caso número 2, donde se aisló inicialmente Candida glabrata y 4 días después, en una misma muestra, C. albicans junto a Candida tropicalis.

Tabla 1. Datos demográficos y aislamientos en los casos de CME

Los casos de CME se compararon con 21 pacientes controles con CUE, apareados por edad y sexo. Todos los episodios de candidemia fueron de adquisición intrahospitalaria, tanto en los casos como en los controles. En los controles, las especies de Candida aisladas fueron: C. albicans, 11 (52,4%); Candida parapsilosis, 5 (23,8%); C. glabrata, 3 (14,3%); y C. tropicalis, 2 (9,5%).
De la comparaci ón efectuada (Tabla 2), surge que la mediana de la edad y la distribución por género fueron similares en ambos grupos. Las áreas de internación más frecuentes entre los casos fueron clínica médica y cirugía, en tanto que en los controles, clínica médica, cirugía y unidades de cuidados intensivos (p = 0,796). En cuanto a las causas que motivaron la internación, éstas se distribuyeron entre respiratorias, digestivas, cardiovasculares, nefrourológicas, neurológicas y prematurez (p = 0,662). La enfermedad subyacente más frecuente en ambos grupos fue el tumor sólido (p = 0,827).

Tabla 2. Datos demográficos y factores de riesgo de los casos (CME) y los controles (CUE)

Los neonatos comparados (un caso y tres controles) no presentaron valores estad ísticamente diferentes en cuanto a la edad gestacional, el tipo de finalización del parto (vaginal o cesáreo), el peso, el score de Apgar al nacimiento y los días de vida extrauterina al desarrollo de la fungemia.
El tiempo de internaci ón fue significativamente más prolongado para los pacientes con CME: 39 días, vs. 18 días para los controles, p = 0,029 (Tabla 2). El tiempo promedio de permanencia de los catéteres venosos centrales con anterioridad a la candidemia fue de 32 días en CME vs. 12 días en CUE (p = 0,029).
No se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos al considerar: el número de antibióticos previamente administrados y la extensión de la terapia antibiótica (mayor o menor a 15 días); el uso de CVC, vesicales y traqueales; la alimentación parenteral; las cirugías previas, digestivas o de otro tipo; las micosis; el uso previo de antifúngicos; las infecciones bacterianas y la candidemia asociada a catéter.
La duración de la candidemia fue más prolongada en los pacientes con CME que en los controles (5 días vs. 1 día; p = 0,0002) (Tabla 3). La presencia de infección bacteriana documentada, el aislamiento de Candida en la punta del catéter, la temperatura >38 °C, el requerimientos de inotrópicos y la asistencia respiratoria mecánica no difirió en forma significativa entre los dos grupos. El promedio de los niveles plasmáticos de AST, ALT, fosfatasa alcalina y el valor del hematocrito no fueron significativamente diferentes.

Tabla 3. Datos evolutivos de los casos (CME) y los controles (CUE).

El 100% de los casos y el 85,7% de los controles recibieron tratamiento antifúngico (p = 0,724): fluconazol (en el 71,4% de las CME y en el 52,4% de las CUE, p = 0,659) o anfotericina B desoxicolato (en el 57,1% de las CME y en el 42,9% de las CUE; p = 0,827) (Tabla 3). Se les retiró el CVC a todos los pacientes con CME que lo tenían (6/6), pero sólo al 60% (9/15) de los controles (p = 0,475). No se observaron diferencias significativas en el lapso entre el primer hemocultivo positivo y la remoción del catéter entre ambos grupos (0 días; p = 0,227). Fallecieron el 57,1% (4/7) de los casos y el 42,9% (9/21) de los controles (p = 0,827). La mortalidad fue independiente de la administración del tratamiento antifúngico adecuado y de la remoción del catéter.

DISCUSIÓN

La incidencia de casos de candidemia en el Hospital de Clínicas "José de San Martín", así como en otras instituciones en el mundo, ha aumentado en los últimos años ^{(2, 12, 30, 32)}.
Los episodios de CME ocurren en una minoría de pacientes y han sido pocas veces investigados ^{(9, 19, 21, 33)}. Los hemocultivos con recuperación de más de una especie fúngica varían entre 2 y 10% del total de pacientes con candidemia, independientemente de los factores predisponentes ⁽⁹⁾. En este centro, las CME representaron un 4,5% de las candidemias diagnosticadas durante el período 1998-2004.
Es posible que la frecuencia de CME se subestime, si no se utiliza una metodología que permita discriminar la existencia de más de una especie de levadura. La utilización de medios de cultivo con sustratos cromo-génicos permite, en forma sencilla y económica, recuperar diferentes levaduras del mismo cultivo. También es posible utilizar técnicas moleculares para realizar la discriminación de especies ⁽¹⁾.
En el presente estudio, los casos de CME eran predominantemente varones y presentaban en su mayoría enfermedad oncológica como patología subyacente. La frecuencia de hipertensión arterial también fue alta en este grupo, lo que estaría más relacionado con la edad y el género de los pacientes que como un factor predisponente para la candidemia per se.
Los factores de riesgo clásicamente descritos para las candidemias (uso de antibióticos y de CVC, alimentación parenteral, cirugías del tracto digestivo, entre otros) ^{(10, 11, 13, 24, 28, 29, 37, 38)} se hallaron por igual en ambos grupos, excepto el tiempo de internación y el tiempo de permanencia de los catéteres venosos centrales antes de la candidemia, para los que sí hubo diferencias significativas (p = 0,037 y 0,029, respectivamente). Este resultado apoyaría la hipótesis de que la CME estaría más asociada a mayor tiempo de internación previo y mayor tiempo de permanencia de CVC que la CUE. Esto podría relacionarse con la ruptura de barreras naturales como la piel y la mayor posibilidad de colonización/contaminación de los catéteres en los pacientes internados. Estos factores están estrechamente vinculados con las medidas de control y prevención de las infecciones nosocomiales.
Si bien no se pudieron recuperar datos uniformes sobre la severidad del cuadro clínico de los pacientes (p.ej. score de APACHE), el requerimiento de inotrópicos y de asistencia respiratoria mecánica fue similar en ambos grupos.
La duración de la fungemia en las CME fue 5 días, vs. 1 día en las CUE (p=0,0002). Este resultado apoyaría la hipótesis de que la CME sería de más difícil control. Sin embargo, este dato puede estar sesgado dado que, por tratarse de un estudio retrospectivo, la extracción de hemocultivos de seguimiento no fue realizada en forma sistemática. Además, es posible que el médico tratante tomara mayor número de muestras de hemocultivos al encontrarse con el informe de más de una especie de Candida.
Como se desprende de lo expuesto, las variables tiempo de internación hasta la aparición de la candidemia, tiempo de permanencia del CVC y duración de la candidemia fueron analizadas como variables continuas, de acuerdo con el diseño inicial del estudio, y se obtuvieron diferencias en los resultados. Sin embargo, es oportuno comentar que si se analizan dichas variables como categóricas, no se observan diferencias en los resultados: tiempo de internación a la candidemia < o ≥ 30 días: p = 0,19, OR 0,4 (IC95 = 0,91-98,4); tiempo de permanencia del CVC < o ≥ 21 días p = 0,1, OR 5 (IC95 = 0,3-87); duración de la candidemia < o ≥ 2 días: p = 0,29, OR indefinido.
No se encontraron diferencias significativas en la distribución de las especies de Candida entre los dos grupos. En cuanto al tratamiento antifúngico indicado y la remoción del CVC, no se observaron diferencias significativas entre ambos grupos y la mortalidad fue similar.
La mortalidad global en el grupo de CME y en el de CUE no mostró diferencias significativas (57,1% vs. 42,9%; p = 0,827). Este resultado apoya la hipótesis de que las CME no se relacionan con mayor mortalidad. En la literatura, la mortalidad descrita se encuentra entre el 30% y el 80% ^{(2, 4, 7, 9, 11-13, 15, 16, 18, 20, 25, 27, 29, 30, 32, 34, 40)}, rango similar al hallado en nuestro estudio.
Algunos trabajos describen mayor mortalidad asociada a la candidemia sostenida en el tiempo ^{(13, 16)}. Sin embargo, a pesar de que la candidemia en el grupo CME presentó mayor duración, no se observaron diferencias significativas en cuanto a la tasa de mortalidad entre ambos grupos.
El presente estudio presenta limitaciones -como el tamaño de la muestra y la naturaleza retrospectiva del mismo- que impidieron recuperar ciertos datos e identificar factores independientes de riesgo para CME. La muestra fue demasiado pequeña como para realizar un análisis multivariado y evaluar el efecto independiente de cada variable en ambos grupos. Asimismo, los intervalos de confianza muestran que el grupo es muy reducido, por lo que no se pueden sacar conclusiones para extrapolar a otra población.
En conclusión, aunque los episodios de candidemia por múltiples especies son menos frecuentes que los debidos a una única especie de Candida, parecen estar más asociados a factores potencialmente controlables, como el tiempo de internación y el tiempo de utilización de catéteres centrales. Es necesario analizar mediante un estudio prospectivo de cohorte, a largo plazo y con un mayor número de casos, la incidencia real, los factores de riesgo y el pronóstico de las candidemias causadas por múltiples especies.

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Recibido: 25/09/07
Aceptado: 04/12/07