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Revista argentina de microbiología

versión impresa ISSN 0325-7541versión On-line ISSN 1851-7617

Rev. argent. microbiol. v.40 n.4 Ciudad Autónoma de Buenos Aires oct./dic. 2008

 

Criptococosis en pacientes con SIDA: estudio de casos en el Hospital Paroissien en el período 1996-2007

L. S. Mónaco*, N. Tamayo Antabak

Laboratorio Central, Sección Microbiología, Hospital Interzonal General de Agudos Dr. Diego Paroissien, Av. Brig. Gral. D. J. M. de Rosas 5475, (1765) I. Casanova, La Matanza, Buenos Aires, Argentina.

*Correspondencia. E-mail: lmonaco@speedy.com.ar

RESUMEN

Se evaluaron en forma retrospectiva las características clínicas, epidemiológicas y microbiológicas de 128 episodios de criptococosis en 106 pacientes VIH positivos internados en el período 1996-2007 en el Hospital Paroissien de La Matanza, Provincia de Buenos Aires. Setenta y cinco fueron varones y 31 mujeres, con una mediana de edad de 34 años y un rango etario de 20-68 años. La conducta de riesgo preponderante para la infección por el VIH fue la adicción a drogas por vía endovenosa, detectada en 55 pacientes (51,9%). La criptococosis se presentó como episodio único en 85 pacientes (80,2%) y como recaída en 19 (17,9%). Fue la primera enfermedad marcadora en 36 pacientes (34,0%). El diagnóstico de criptococosis se estableció en 116 episodios por el estudio del LCR (tinta china, cultivo y detección del antígeno), en 9 casos por la recuperación de Cryptococcus sp. del hemocultivo (lisis centrifugación) y en 3 casos por la detección del antígeno circulante en el suero de los pacientes con un reactivo de látex. El 89,6% de los pacientes presentó sintomatología neurológica; la cefalea y la fiebre fueron las manifestaciones más frecuentes. El tratamiento de inducción se efectuó en todos los casos con anfotericina B y el de mantenimiento con fluconazol. La mortalidad fue de 35,8% y resultó superior en aquellos pacientes con recaídas (41,3%), en comparación con los que experimentaban el primer episodio de la enfermedad (33,3%).

Palabras clave: Criptococosis; Criptococosis asociada al SIDA; Epidemiología.

ABSTRACT

Cryptococcosis in AIDS patients: case study from 1996 to 2006 in Paroissien Hospital. Clinic, epidemiological and microbiological characteristics of 128 episodes of cryptococcosis were retrospectively evaluated in 106 positive HIV patients hospitalized at the Paroissien Hospital on period 1996- 2007. There were 75 male and 31 female patients, with a median age of 34 years, ranging from 20 to 68 years. Addiction to intravenous drugs was the main cause of HIV infection in 55 patients (51.9%). Cryptococcosis was detected as single episode in 85 patients (80.2%) and as relapse in 19 (17.9%). It appeared as the first marking disease in 36 patients (34.0%). Diagnosis was established in 116 episodes by CSF study (Indian ink, culture, antigen detection), in 9 cases by Cryptococcus sp. recovery from blood cultures, and in 3 cases by antigen detection in patient's serum with a latex reactive. Neurological symptomatology, with migraine and fever as the most common signs, was presented by 89.6 % of patients. Induction treatment was done in all cases with amphotericin B, and maintenance treatment was carried out with fluconazole. Mortality rate was 35.8%, being higher in those patients who had suffered relapses (41.3%) compared to those who presented a first episode of the mycosis (33.3%).

Key words: Cryptococcosis; AIDS-associated cryptococcosis; Epidemiology.

La criptococosis es una enfermedad fúngica oportunista grave que puede afectar a sujetos inmunocompetentes, pero se manifiesta principalmente en pacientes inmunodeprimidos. El factor de riesgo más importante para esta micosis es la inmunodeficiencia debida a la infección por el VIH. Las formas diseminadas en su presentación aguda y subaguda son las más frecuentes, y son de pronóstico muy grave por su escasa respuesta a los antifúngicos y la elevada tasa de recidivas (2, 7, 12).
La criptococosis meníngea en los pacientes VIH positivos ocupa el cuarto lugar dentro de las complicaciones infecciosas que comprometen la vida de estos pacientes, después de la neumocistosis, las infecciones por citomegalovirus y la tuberculosis (13). La incidencia de esta enfermedad en los pacientes con SIDA es del 3 al 6% en los EE.UU. y en Europa occidental, cercana al 20% en el sudeste de Asia, del 15 al 30% en África (9, 14) y en Argentina oscila entre el 6 y el 15% (2, 9). En el 26-45% de estos pacientes es la primera manifestación de la infección por VIH (10).
Con la utilización de las nuevas terapias antirretrovirales de gran actividad (TARGA) se observó que en los países industrializados disminuyó la frecuencia de infecciones oportunistas, entre ellas la de criptococosis, tal como menciona Hoepelman (6). En España, la reducción de la frecuencia de la criptococosis en el período 1998-1999 fue del 52,9% (4). En Argentina, aunque no hay datos consolidados, no se detectó esta disminución, probablemente por el abandono del tratamiento (13).
La criptococosis no es considerada una "enfermedad de declaración obligatoria" en ningún país del mundo, por este motivo existe poca información acerca de su incidencia (4, 12). En Argentina la información epidemiológica es fragmentaria y escasa, y se basa en las comunicaciones de hospitales del país que atienden población VIH positiva (2, 9, 13).
Es por esta razón que consideramos de interés dar a conocer las características epidemiológicas, clínicas y microbiológicas de los casos de criptococosis observados en el Hospital Paroissien entre los años 1996 y 2007.
Se estudiaron en forma retrospectiva los casos de criptococosis asociados a SIDA diagnosticados en el hospital durante el período 1996-2007.
Los datos fueron ingresados en una base de datos construida en Microsoft® Access 97, Microsoft Corporation. Se analizaron las siguientes variables: el número de pacientes afectados, la edad, el sexo y los factores de riesgo para la infección por el VIH, las manifestaciones clínicas de la criptococosis, el número de casos nuevos y recaídas, los métodos empleados para su diagnóstico, el tratamiento antifúngico y el uso de antirretrovirales.
Para el análisis de datos se utilizó el programa Statistix, versión 7.0, copyright 1985, 2000 Analytical Software.
El diagnóstico de criptococosis se estableció mediante el estudio del LCR con tinta china y/o su posterior recuperación en cultivos sobre agar Sabouraud adicionado con cloranfenicol, incubados a 28 °C y 37 °C durante 30 días.
En los casos en los que no se pudo realizar la punción lumbar, se logró el diagnóstico de criptococosis por hemocultivos procesados con la técnica de lisis centrifugación (3). Se procesaron también lavados broncoalveolares, esputos y punciones de médula ósea.
Las cepas aisladas fueron identificadas mediante las pruebas de ureasa en medio de Christensen y el aislamiento de colonias pardas en medio de agar girasol a 37 °C (12). La metodología empleada no nos permitió diferenciar entre las especies Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, pero consideramos que la mayor parte de los aislamientos podrían corresponder a C. neoformans por ser la especie predominante en nuestro medio.
En pacientes asintomáticos pero con factores de riesgo se diagnosticó la enfermedad por la detección del antígeno en el suero mediante la técnica de aglutinación de partículas de látex sensibilizadas con gamma-globulina de conejo anti-polisacárido capsular de C. neoformans (IMMY- Crypto Antigen Detection System, Norman, OK, EE.UU.) (1). Se consideraron positivas las muestras con títulos mayores a 1/8.
El número total de pacientes VIH positivos atendidos en el Hospital Paroissien en el período 1996-2007 fue 1250, y 106 de ellos tuvieron al menos un episodio de criptococosis.
La incidencia de criptococosis fue de 8,5% en nuestra población hospitalaria (6,0% en hombres y 2,5% en mujeres), definió el SIDA en 34,0% de los enfermos (n = 36) y en 32 pacientes (30,2%) fue el hallazgo que permitió establecer el diagnóstico del VIH.
La edad promedio de los pacientes fue de 33 años, con una mediana de 34 años y un rango etario de 20 a 68 años; 70,8% varones y 29,2% mujeres, con una relación varón/mujer de 2,4. La distribución de casos por grupo de edad y sexo se muestra en la Figura 1.


Figura 1. Distribución del N° de casos de criptococosis por grupos de edad y sexo de los pacientes.

La adicción a drogas por vía endovenosa (ADEV) fue la conducta de riesgo más frecuente para la infección por el VIH en la población afectada por Cryptococcus sp. (55 pacientes; 51,9%), seguida de la posible transmisión heterosexual en 35 casos (33,0%) y la homosexualidad masculina o bisexualidad en 9 (8,5%). En 7 enfermos estudiados no se pudo establecer el factor de riesgo para el VIH.
Como se muestra en la Figura 2, 85 pacientes (80,2%) presentaron un único episodio de criptococosis meníngea y 19 pacientes presentaron recaídas (17,9%); de ellos, 16 tuvieron una sola recidiva y 3 dos recidivas. En 2 pacientes no se pudo establecer este dato.


Figura 2. Distribución del N° de casos nuevos y recidivas de criptococosis en el período 1996-2007.

En todos los casos se consideró recidiva la recurrencia de la infección después de 2 meses de finalizado el tratamiento antifúngico específico, considerando para ello sólo la evolución clínica favorable de los pacientes estudiados. No se pudo utilizar la negativización de los estudios microbiológicos como criterio de curación porque carecemos de datos de laboratorio que lo certifiquen en todos los casos.
El 89,6% de los enfermos (n = 95) presentó sintomatología neurológica (vómitos, convulsiones, rigidez de nuca, alteraciones visuales y del carácter); la cefalea y la fiebre fueron las manifestaciones más frecuentes. Se detectó un caso de criptococosis meníngea que presentó un criptococoma cerebral (confirmado por necropsia) en un paciente de sexo masculino, hecho muy poco frecuente en pacientes con SIDA (2, 4, 8).
Otro hallazgo interesante fue una criptococosis diseminada en una paciente sin ninguna evidencia clínica de compromiso neurológico, cuyo diagnóstico se estableció mediante la observación microscópica de levaduras redondas con la cápsula característica de Cryptococcus sp. en el apéndice cecal y la recuperación de la levadura del hemocultivo (5).
De los 128 episodios estudiados, el 90,6% (n = 116) se presentó en pacientes con sintomatología neurológica, y el diagnóstico de criptococosis se estableció mediante el examen directo de LCR con tinta china y/o su posterior recuperación en cultivos. En el 87,9% de éstos (n = 102) se observaron las levaduras capsuladas características y en el 94,0% (n =109) se recuperó el hongo del cultivo.
En el 7% de los casos en los que no se pudo realizar punción lumbar (n = 9), se logró el diagnóstico de criptococosis por hemocultivos positivos procesados con la técnica de lisis centrifugación (3).
En 3 pacientes asintomáticos pero con factores de riesgo se pudo diagnosticar la enfermedad por la detección del antígeno en el suero. La detección de antígeno fue realizada sólo en 10 muestras de LCR y 3 de suero. Todas fueron positivas, con títulos mayores a 1/100.
La recuperación a partir de otras muestras fue baja, aunque cabe destacar que en 37 oportunidades la levadura fue recuperada simultáneamente del LCR y de otros materiales: 31 hemocultivos, 2 lavados broncoalveolares, 2 esputos y 2 punciones de médula ósea.
En todos los casos se efectuó el tratamiento de inducción con anfotericina B (0,7-1 mg/kg/día durante al menos 14 días y la consolidación con fluconazol (400 mg/día).
La mortalidad fue de 35,8% (n = 38) y resultó superior en aquellos pacientes con recaídas (41,3%), en comparación con los que cursaban el primer episodio de la enfermedad (33,3%).
La mortalidad aguda, que ocurre dentro del mes de realizado el diagnóstico de la infección oportunista, fue del 29,2% (n = 31).
No se pudo analizar el efecto del tratamiento TARGA sobre la incidencia de la criptococosis y las recidivas, ya que sólo 9 de los 106 pacientes estudiados (8,5%) recibieron el tratamiento antirretroviral durante más de un mes antes del diagnóstico de la criptococosis.
De los datos analizados surge que la incidencia de la criptococosis en nuestra población VIH positiva hospitalaria fue de 8,5%, levemente inferior a la estimada en el Hospital Muñiz de la Ciudad de Buenos Aires, Argentina (2, 9, 12).
La distribución de casos por grupo de edad muestra el máximo de frecuencia entre 30 y 35 años (con una mediana de 34 años), en coincidencia con otros datos epidemiológicos de Argentina y también de España (2, 4). Es posible que este valor esté más condicionado por el factor de riesgo que por la criptococosis en sí misma, ya que se corresponde con el de mayor incidencia de SIDA. Lo mismo podría ocurrir con respecto a la distribución por sexos.
Entre las conductas favorecedoras de la infección por VIH se destaca en Argentina la elevada frecuencia de ADEV (71,0%), seguida de la posible transmisión heterosexual y homosexual masculina (2), patrón que se mantuvo en el presente estudio, aunque la frecuencia de ADEV en nuestra población fue inferior (51,9%).
Desde el punto de vista de la incidencia anual a lo largo del período evaluado, no se han observado modificaciones, pero parecería haberse producido un incremento de las recidivas a partir del año 2000. Lamentablemente, el número de pacientes con recaídas no permite un análisis estadístico que confirme esta suposición. Es nuestra opinión que esta distribución se debe, tal vez, a la alta tasa de mortalidad aguda observada en el período 1996/99 (11), que disminuyó notablemente con la mayor utilización del TARGA en nuestro hospital durante el período 2000/2007. Además, el importante número de pacientes que hacen abandono del tratamiento contribuiría también al aumento de las recaídas.
En realidad, en plena era del TARGA podría esperarse una mayor disminución de la incidencia de la criptococosis en los enfermos infectados por el VIH, como ocurre en la mayoría de los países industrializados, situación generalizada también para otras infecciones oportunistas que afectan a estos pacientes. Por esta razón se recomienda no demorar el inicio del TARGA, factor determinante en la supervivencia a largo plazo (6).
Este hecho no ocurre en nuestra población hospitalaria y puede explicarse debido a que todavía son muy pocos los pacientes que acceden a la terapia antirretroviral o que cumplen con ésta en forma regular, sea por razones socioeconómicas o culturales, por lo cual disminuyen significativamente las posibilidades de éxito.
Sin embargo, hay una serie de conductas terapéuticas que permiten mejorar el pronóstico y aumentar la supervivencia de los enfermos con criptococosis asociada al SIDA, además del tratamiento antirretroviral. Entre ellas se describe como fundamental el control de la hipertensión endocraneana, que es la causa de la mayoría de las muertes tempranas, así como una terapia inicial más efectiva que permita disminuir la proporción de pacientes que mueren en las dos primeras semanas, lo que además aumenta el porcentaje de enfermos con cultivo negativo de LCR para el día 14. Asimismo, en los pacientes que no esterilizan el LCR, algunos autores recomiendan considerar la posibilidad de continuar la terapia intravenosa con anfotericina B, antes que cambiar a tratamiento oral (8, 15).
La identificación de las características propias de la enfermedad en nuestro medio es de fundamental importancia para el diagnóstico temprano y su inmediato tratamiento, a fin de reducir las tasas de morbimortalidad asociadas a criptococosis y SIDA.

Agradecimiento: a la Dra. Graciela Davel, por la revisión crítica del manuscrito.

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Recibido: 24/04/08
Aceptado: 28/10/08

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