Uso de linezolid para el tratamiento de recién nacidos con infecciones por Enterococcus faecium resistentes a la vancomicina

G. Berberian*, G. Castro, S. Fistolera, M. Travaglianti, H. Lopardo, A. Mastroianni, M. T. Rosanova

Hospital de Pediatría "Prof. Dr. Juan P. Garrahan". Combate de los Pozos 1881 (1245) Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.

*Correspondencia. E-mail: griselberberian@yahoo.com.ar

RESUMEN

Se presentan pacientes internados en el Servicio de Neonatología del Hospital de Pediatría "Prof. Dr. Juan P. Garrahan" tratados con linezolid por infecciones por Enterococcus faecium resistentes a vancomicina. El linezolid mostró buena eficacia clínica y seguridad en este grupo etáreo.

Palabras clave: Linezolid; Recién nacidos; Enterococos resistentes a vancomicina.

ABSTRACT

Linezolid for the treatment of newborns infected with vancomycin-resistant Enterococcus faecium. Five patients hospitalized in the neonatal unit between 2002 and 2007, infected with vancomycin-resistant Enterococcus faecium treated with linezolid are presented in this study. This antibiotic showed good clinical efficacy and safety, since no adverse events occured in this group of patients.

Key words: Linezolid; Newborns; Vancomycin-resistant enterococci.

La infección hospitalaria es uno de los determinantes primordiales de morbimortalidad en los recién nacidos. El enterococo, que forma parte de la flora normal del tracto genitourinario y gastrointestinal, es el segundo agente etiológico de infección nosocomial y tercera causa de sepsis neonatal tardía en distintos centros neonatales ⁽¹⁶⁾. En el servicio de Neonatología del Hospital de Pediatría "Prof. Dr. Juan P. Garrahan" (CABA, Argentina), los cocos gram-positivos (CGP) causan el 75% de las infecciones. Enterococcus spp. ocupa el tercer lugar luego de los estafilococos coagulasa negativos y de Staphylococcus aureus.
Enterococcus faecium resistente a la vancomicina (EVR) ha surgido como un patógeno de adquisición nosocomial en los últimos años, lo que ocasiona múltiples inconvenientes en la elección de un tratamiento adecuado con los antibióticos disponibles en la actualidad.
El primer caso comunicado de EVR en América Latina fue una bacteriemia en un niño con cáncer en el Hospital Pediátrico de Mendoza, en 1996 ⁽¹²⁾. En el Hospital Garrahan, el primer caso de infección documentada ocurrió en 2001. Hasta el año 2007 ya sumaban 66 casos, de los cuales 29 correspondieron a infecciones invasoras entre las que se cuentan 15 bacteriemias ⁽¹⁰⁾.
El linezolid (LZD) es un antibiótico (ATB) de origen sintético derivado de la oxazolidinona con actividad dirigida a bacterias gram-positivas, incluyendo a aquellas multirresistentes. Actúa por inhibición ribosomal de la síntesis proteica. Fue aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) para uso pediátrico en 2002. Esta droga no presenta resistencia cruzada con otros antibióticos y puede ser administrada por vía parenteral u oral, con una biodisponibilidad cercana al 100% ⁽¹³⁾. Hay escasos estudios acerca del uso de esta droga en el período neonatal. Presentamos 5 casos clínicos de recién nacidos tratados con LZD por infecciones producidas por EVR.
Se realizó un estudio observacional en el que se incluyeron pacientes (p) menores de 2 meses internados en la unidad neonatal entre los años 2002 y 2007, con infección probada por EVR. Se evaluaron las características generales y clínicas, los factores de riesgo para la adquisición de la infección y la seguridad y tolerabilidad del LZD en esta población. El LZD fue utilizado según la dosis recomendada para la edad, de 10 mg/kg cada 8 horas. La seguridad fue evaluada sobre la base de los datos clínicos, de laboratorio y de la presencia de efectos adversos. Los controles de laboratorio incluyeron hemograma, bilirrubinemia, transaminasas, creatinina e ionograma al inicio, a las 72 h y semanal, hasta el fin del tratamiento. La eficacia fue evaluada considerando la respuesta clínica y la negativización microbiológica.
Un total de 5 recién nacidos de sexo masculino recibieron LZD por infección con EVR; sólo uno tenía el antecedente de prematurez. Todos tenían alguna enfermedad de base: cardiopatía (2 p), obstrucción intestinal (1 p), uropatía (1 p) y polimalformación con cardiopatía asociada -asociación VACTER- (1 p).
La media de edad al momento de la infección fue de 45 días (rango: 31-60 días). Todos habían recibido antibióticos, habían sido sometidos a cirugía y se les había colocado sonda vesical. Cuatro pacientes tuvieron, además, catéteres vasculares centrales y asistencia respiratoria mecánica con anterioridad al desarrollo de la infección.
El diagnóstico clínico fue de: infección urinaria (2 p), enterocolitis necrotizante con peritonitis secundaria (2 p) -en uno de ellos asociada a infección superficial de sitio quirúrgico- y endocarditis (1 p) (Tabla 1). Los criterios diagnósticos utilizados se basaron en las definiciones del CDC/NHSN (National Healthcare Safety Network) de 2008 ⁽⁷⁾. Los niños con infección urinaria presentaron manifestaciones clínicas compatibles con infección sistémica y urocultivo positivo monomicrobiano obtenido por punción suprapúbica. El diagnóstico de infección de sitio quirúrgico se basó en la observación clínica de supuración local y el aislamiento microbiológico por punción- aspiración de la herida. Los dos niños con enterocolitis necrotizante presentaron clínica de abdomen agudo y neumatosis intestinal radiológica, lo que requirió la exploración quirúrgica que permitió confirmar el diagnóstico, en ambos casos complicados con peritonitis secundaria. Para el diagnóstico de endocarditis se utilizaron los criterios de la Universidad de Duke, que son los universalmente utilizados para la definición de endocarditis en niños y adultos. El niño que presentaba endocarditis cumplía los criterios definitivos para el diagnóstico de la enfermedad, con 2 criterios mayores: 1) bacteriemia continua con hemocultivos positivos durante 5 días consecutivos por EVR en ausencia de otro foco primario; y 2) compromiso endocárdico evaluado por ecocardiograma, donde se evidenció la vegetación sobre la válvula tricúspide. Se identificaron, además, tres de los criterios menores: cardiopatía congénita predisponente, eritrosedimentación acelerada e insuficiencia cardíaca.

Tabla 1.
Casos de infección por Enterococcus faecium resistentes a vancomicina tratados con linezolid: UCIN⁽¹⁾ 2002-2007

En todos los casos se aisló EVR y se efectuó el estudio de sensibilidad a los ATB mediante los métodos convencionales ⁽⁴⁾; el perfil obtenido se muestra en la Tabla 2. El hallazgo microbiológico de EVR fue en sangre (1 p), orina (2 p), líquido peritoneal como única muestra positiva (1 p) y asociado a herida quirúrgica (1 p). El tratamiento con LZD se realizó a la dosis de 10 mg/kg cada 8 h durante 2 a 6 semanas, de acuerdo con el foco clínico. El LZD fue bien tolerado y se obtuvo una buena respuesta clínica y negativización microbiológica en todos los casos. Un paciente falleció a los 14 días del tratamiento por motivos no relacionados con la infección por EVR. Era un recién nacido pretérmino de 1.600 g que presentó una enterocolitis necrotizante grave estadio III B con perforación intestinal, que requirió tratamiento quirúrgico y tuvo buena evolución inicial, aunque falleció a las 2 semanas de iniciado el tratamiento antibiótico por una descompensación hemodinámica con cultivos negativos.

Tabla 2.
Perfil de sensibilidad a los antibióticos de los aislamientos de Enterococcus faecium resistentes a vancomicina obtenidos de los distintos pacientes

En los últimos años se ha evidenciado un aumento de la incidencia de infecciones enterocócicas graves, principalmente en las terapias pediátricas y neonatales y en pacientes oncohematológicos, con aparición de EVR. Estas cepas han demostrado tener un gran potencial de diseminación, ya que fueron capaces de colonizar hasta a un 40% de los recién nacidos internados ⁽¹¹⁾.
Dentro de los factores de riesgo para la adquisición de la infección por EVR se encuentran la internación prolongada, las cirugías, los catéteres y el uso previo de ATB como la vancomicina, β-lactámicos y carbapenemes ⁽³⁾. En concordancia con estas observaciones, nuestros pacientes habían recibido ATB de amplio espectro, tenían cirugía previa y sonda vesical, y el 80% tenía, además, catéteres vasculares centrales y asistencia respiratoria mecánica con anterioridad al diagnóstico de la infección.
La emergencia de EVR ha generado un desafío terapéutico en esta población, ya que requiere el uso de combinaciones de drogas o la administración de ATB de uso experimental, o bien de eficacia no confirmada en niños ⁽³⁾.
El LZD ha probado ser una alternativa segura y efectiva en adultos con infecciones por CGP resistentes ⁽¹⁴⁾. La posibilidad de ser administrado tanto por vía oral como parenteral con muy buena biodisponibilidad y su actividad contra EVR lo han convertido en una alternativa terapéutica valiosa. Con el fin de realizar un uso racional del ATB, en el Hospital Garrahan se ha dispuesto su administración sólo en casos de infecciones causadas por EVR en las que no hay disponible otra alternativa terapéutica.
En 2003 se publicó una revisión de 958 casos en pacientes menores de 12 años en los que el LZD demostró ser seguro y bien tolerado ⁽¹⁵⁾. En recién nacidos la experiencia es limitada y se restringe, principalmente, a infecciones por EVR. En los 5 recién nacidos tratados, el LZD mostró buena eficacia clínica y seguridad para el tratamiento de infecciones por EVR, incluyendo formas graves como la endocarditis. Publicaciones previas mostraron resultados similares, con un índice de curación de alrededor del 90%, tanto en la población pediátrica como neonatal ^{(5, 8, 15, 16)}, aunque el número de casos documentados aún es limitado. Otros estudios muestran una eficacia que varía del 76 al 100% en función de la forma clínica, con un menor índice de curación en infecciones óseas, endocarditis e infecciones asociadas a catéter ⁽²⁾.
Los efectos adversos comunicados fueron leves, transitorios y reversibles con la suspensión de la droga. Los más comunes fueron los gastrointestinales, dermatológicos y hematológicos, estos últimos relacionados con tratamientos de más de 14 días de duración ⁽¹⁵⁾. El LZD fue bien tolerado en nuestra población, la que no presentó efectos adversos clínicos o de laboratorio durante el tratamiento. Estos datos son comparables con los que ofrece la literatura, donde se observó menos efectos adversos con el uso de LZD que con vancomicina (11,6% vs. 31,6%, respectivamente). La experiencia en neonatos con infecciones por EVR está limitada a una reducida serie de casos ^{(1, 6, 9)}.
Debe tenerse en cuenta el alto potencial de diseminación de EVR, lo que implica un riesgo de transmisión de la resistencia a otros patógenos más virulentos, como S. aureus. Además, ya ha sido comunicada la resistencia a LZD, por lo que consideramos que los esfuerzos deben focalizarse en la prevención de la emergencia y diseminación de dichas resistencias, a través de políticas de uso racional de ATB, control de infecciones y educación del personal.

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Recibido: 12/08/08
Aceptado: 11/11/08.