El entrevistado no manifiesta conflictos de interés

Los pacientes bipolares con características mixtas abarcan cuadros con síntomas psicóticos transitorios, ciclado rápido e ira intensa, en el contexto de una disminución del estado anímico y de la presencia de anhedonia. Dadas las consecuencias terapéuticas significativas, es necesario aumentar el conocimiento diagnóstico, especialmente desde una perspectiva terapéutica a largo plazo.

AZ: De acuerdo con su opinión, ¿cuál es el factor más relevante asociado con el aumento de la prescripción de antipsicóticos en los últimos tiempos?

MF: Si se trata en forma específica la tendencia de aumento de la prescripción de antipsicóticos de segunda generación (ASG) durante las últimas décadas, no señalaría un único factor principal asociado con el tema. Específicamente, los patrocinios, el objetivo de obtener un mejor perfil de eficacia y tolerabilidad, en comparación con los antipsicóticos de primera generación (no necesariamente logrado por completo para todos los ASG), y el conocimiento creciente del efecto transnosológico de muchos de los ASG, en coincidencia con la existencia de “zonas de rareza” más allá de la dicotomía clásica de Kraepelin, son factores que jugarían un papel importante para explicar la tendencia mencionada. El aumento de la sensibilidad diagnóstica de muchos profesionales relacionada con la amplitud del espectro bipolar y la presencia de especificadores y características peculiares que influyen sobre el diagnóstico diferencial y la respuesta terapéutica representarían el factor explicativo principal, desde mi punto de vista.

¿Podría describir las principales dificultades para el diagnóstico de la depresión bipolar con características mixtas en la actualidad?

Gracias por su pregunta, ya que representa una de las principales preocupaciones clínicas. Básicamente, muchos médicos desestiman en forma considerable la importancia de determinados especificadores. Más aún, éstos son obstaculizados por cuestiones relacionadas con la validez de constructos. Lo antedicho hace referencia al abordaje adoptado en el DSM-5 con respecto a los especificadores, ya que podrían aplicarse sin problemas a los episodios de depresión en el contexto de la depresión mayor o de la depresión bipolar. Además, los síntomas en común no serían necesarios para dar cuentas de un diagnóstico diferencial. De acuerdo con la cantidad creciente de información, la desestimación sistemática de las características en común mencionadas, es decir, la tendencia a la distracción, la irritabilidad y la agitación psicomotora, dificultaría el diagnóstico diferencial entre la depresión bipolar mixta y el episodio depresivo mayor “unipolar” con características mixtas. Dadas las consecuencias terapéuticas significativas, es necesario aumentar el conocimiento diagnóstico, especialmente desde una perspectiva terapéutica a largo plazo.

¿Qué características clínicas de la depresión bipolar mixta se atribuyen con mayor frecuencia a otro trastorno psiquiátrico?

Los pacientes bipolares con características mixtas abarcarían cuadros con síntomas psicóticos transitorios, ciclado rápido e ira prominente en el contexto de una disminución del estado anímico y de la presencia de anhedonia. En caso de características mixtas inestables, el trastorno límite de la personalidad representaría el diagnóstico escogido por algunos psiquiatras. Esto depende significativamente de la formación y la experiencia clínica del profesional que efectúa el diagnóstico. Los abordajes terapéuticos diferirán y, eventualmente, se asociarán con una respuesta subóptima o con el empeoramiento del curso de la enfermedad a medida que transcurre el tiempo, lo cual es especialmente preocupante en presencia de conducta suicida.

¿Cuáles son las contribuciones positivas y negativas del DSM-5 para el diagnóstico de depresión bipolar?

En el DSM-5 se presta un nivel mayor de atención a las consecuencias de ciertos especificadores de curso en comparación con el DSM-4. Más allá de la validez cuestionable de algunos de esos constructos mencionada con anterioridad, los médicos son actualmente más conscientes de las múltiples presentaciones posibles de la depresión bipolar. Además, en el capítulo del DSM-5 sobre los trastornos bipolares se enfatiza la relevancia cuantitativa (aunque no necesariamente cualitativa) de la depresión por sobre la hipomanía durante el curso longitudinal del trastorno bipolar. Esto es extremadamente importante ya que favorece la prescripción responsable de antidepresivos cuando se efectúa el diagnóstico de trastorno bipolar que, en general, es dificultado por el predominio de la polaridad depresiva y por el sesgo de recuerdo que muchos pacientes bipolares presentan o adquieren con el transcurrir del tiempo.

Indique, por favor, los errores más graves del tratamiento farmacológico de los pacientes con depresión bipolar mixta.

La monoterapia antidepresiva, sin dudas. No obstante, quiero destacar que si bien el papel emergente del tratamiento complementario con algunos ASG para los pacientes con depresión bipolar con características mixtas es interesante, aún no existen tratamientos fundamentados mediante recomendaciones oficiales debido al sesgo de publicación.

¿Cuáles son las claves para reducir la polifarmacia en pacientes con depresión bipolar?

En una revisión sistemática sobre la polifarmacia en pacientes con trastorno bipolar (Fornaro y col., 2016) se intentó evaluar este tema, así como las cuestiones putativas que llevan a la polifarmacia en pacientes con trastorno bipolar, la cual, por cierto, es la regla más que la excepción a pesar de la falta considerable de aprobación en la mayoría de los casos. Básicamente, el uso de litio se correlaciona en forma inversa con la polifarmacia con psicofármacos (criterio permisivo de “dos o más”). La administración de ciertos ASG (combinados con litio, valproato o carbamazepina en la mayoría de los casos) probablemente se correlaciona en forma inversa con la ausencia de respuesta al tratamiento y con la necesidad de administrar un esquema más complejo de polifarmacia en pacientes con trastorno bipolar y antecedente de ciclado rápido, características mixtas o ambos. De todos modos, es necesario contar con más información que fundamente esta suposición clínica.

¿Qué herramientas diagnósticas son fundamentales para diferenciar en forma precisa la depresión bipolar de la depresión unipolar con características mixtas?

Una vez más, una pregunta excelente en esta entrevista. Cierta información obtenida en forma reciente mediante abordajes bayesianos (es decir, análisis ROC) permitió probar que la tendencia a la distracción, la irritabilidad y la agitación psicomotora mencionadas con anterioridad aumentarían en forma significativa la especificidad y la diferenciación diagnóstica entre la depresión bipolar con características mixtas y la depresión mayor en general. No obstante, aún no se cuenta con instrumentos validados ad hoc que aumenten la capacidad de distinción de los especificadores incluidos en el DSM-5. El análisis discriminativo y el análisis factorial fueron destacados por los autores del estudio BRIDGE-II-Mix, aunque aún se requieren estudios adicionales de validación.

¿Podría indicar las principales ventajas y desventajas del uso de ASG en comparación con otros tipos de fármacos en pacientes con depresión bipolar mixta?

Quiero enfatizar nuevamente que es necesario contar con estudios adicionales sobre el tratamiento fundamentado y las recomendaciones estandarizadas. De todos modos, ciertos ASG pueden disminuir la necesidad de polifarmacia, la cual se relaciona inversamente con el cumplimiento terapéutico a corto y a largo plazo en pacientes con trastorno bipolar. De hecho, su empleo es un factor clave para el tratamiento de la enfermedad maníaco-depresiva. Algunos compuestos creados más recientemente poseen un perfil cognitivo y metabólico superior en comparación con otros ASG. En especial, la lurasidona para la depresión bipolar con características mixtas y el tratamiento adyuvante con asenapina en dosis bajas para la manía con características mixtas representan en la actualidad las opciones más enigmáticas desde mi punto de vista.

¿Qué ASG constituyen la prioridad para investigar en estudios futuros sobre la depresión bipolar mixta?

Como ya expresé, creo que la lurasidona se destacará en un futuro cercano como una de las opciones más intrigantes para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar con características mixtas. No obstante, dada la necesidad de un abordaje fundamentado, propondría la realización de estudios adicionales de replicación para el tratamiento agudo y de mantenimiento de este subgrupo especial de pacientes bipolares. Además, todos los estudios clínicos aleatorizados que favorecieron la aprobación de tratamientos por parte de la FDA (extendida) y aumentaron la difusión pública del uso de lurasidona en pacientes con trastorno bipolar (no únicamente con características mixtas) fueron patrocinados por las compañías responsables de su fabricación. En consecuencia, es prioritario contar con estudios clínicos aleatorizados y controlados, independientes y específicos efectuados en pacientes con depresión bipolar con características mixtas (de acuerdo con el “sesgo de evaluación” de los especificadores incluidos en el DSM-5 y con criterios alternativos que incluyan la valoración de la tendencia a la distracción, la irritabilidad y la agitación psicomotora como características diferenciales frente a la depresión unipolar mixta). En mi opinión, los resultados de los análisis post hoc de estudios clínicos aleatorizados y controlados, patrocinados y que incluyen múltiples objetivos no resultan lo suficientemente concluyentes al respecto. Tomará tiempo y dinero a las compañías fabricantes designar los consultores e investigadores más apropiados para ponderar las necesidades clínicas que aún tienen numerosos pacientes ambulatorios e internados.

¿Qué características debería tener el fármaco ideal para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar mixta?

El fármaco ideal para los pacientes con depresión bipolar mixta debería, como objetivo principal, disminuir la gravedad clínica (o el resultado de algún tipo de escala de evaluación) asociada con la tendencia a la distracción, la irritabilidad y la agitación psicomotora. No obstante, nuevamente destaco que la perspectiva incluida actualmente en el DSM-5 no es de ayuda en este aspecto. Esto es preocupante, especialmente si se considera que virtualmente cada estudio clínico registrado en clinicaltrials.gov o en EU clinical trials se realizará sobre la base de los criterios del DSM-5, en tanto que los criterios de dominio de investigación (RDoC, por su sigla en inglés) requieren financiación para ser aceptados en forma generalizada, y posiblemente son materia para la discusión de la validez de constructos.