Li describe para SIIC su artículo editado en International Journal of Neuroscience 126(7-12):681-691, julio 2016

Harbin, China (especial para SIIC)
La isquemia cerebral, una enfermedad devastadora para la salud física y mental de las personas, se asocia con consecuencias familiares muy adversas. El estrés de retículo endoplásmico (RE) representa un mecanismo importante en el proceso de la isquemia cerebral, aún no dilucidado por completo, como consecuencia de sus características beneficiosas y dañinas. En las primeras fases de la isquemia cerebral, el estrés de RE leve induce la supervivencia celular mediante la activación de la respuesta a las proteínas desplegadas (unfolded protein response [UPR]), las vías compensatorias de degradación y la expresión aumentada de proteínas que promueven la supervivencia celular. Las proteínas con plegamiento anormal en el RE pueden ser degradadas por los proteasomas citosólicos 26S y por autofagia, asociada con los lisosomas. Los ribosomas, el RE y las mitocondrias también pueden quedar expuestos a la autofagia selectiva. Sin embargo, cuando el estrés de RE se prolonga se liberan niveles elevados de productos tóxicos; el resultado final es la sobrecarga de calcio en el citoplasma, y el agravamiento del daño neuronal por isquemia. Por lo tanto, la recuperación del nivel de estrés es fundamental para la supervivencia de las neuronas isquémicas. En la presente revisión se resumen los descubrimientos recientes acerca de los mecanismos involucrados en el estrés de RE, con el objetivo de comprender mejor la isquemia cerebral y optimizar las oportunidades terapéuticas en la enfermedad cerebral isquémica. El RE representa el principal sitio intracelular para el depósito de calcio y la síntesis de proteínas. La isquemia, un fuerte estresante, anula la homeostasis del RE, sumamente sensible al estrés; en consecuencia se produce pérdida de calcio y acumulación de proteínas defectuosas en la luz, un estado celular conocido como estrés de RE. Para hacer frente al estrés de RE se activa la UPR, con el propósito de mantener la homeostasis proteica mediante la expansión de la membrana del RE, el plegado de proteínas esenciales y la degradación de las proteínas con plegamiento anormal. La UPR involucra numerosas enzimas y factores de transcripción, incluidos tres sensores vitales de estrés: la enzima dependiente de inositol 1 (inositol-requiring enzyme 1 [IRE1]), la proteína quinasa activada por ARN de doble cadena (double-stranded RNA-activated protein kinase-like ER kinase [PERK]) y el factor 6 de transcripción activador (activating transcription factor 6 [ATF6]). En condiciones fisiológicas, la proteína regulada por la glucosa (glucose regulated protein [GRP78]), una proteína chaperona del RE, también denominada proteína de unión a inmunoglobulinas (binding immunoglobulin protein [BIP]), se combina con las tres proteínas transmembrana del RE. En situaciones de estrés de RE, la BIP se separa de estas proteínas y activa la UPR, con lo cual se recupera la capacidad de plegamiento de las proteínas y la homeostasis del Ca2+. La BIP también cumple un papel decisivo al promover la expresión de la proteína de supervivencia (protein B cell lymphoma-2 [Bcl-2]) y reducir la expresión de la proteína proapoptótica BAX (BCL-2 associated X protein) durante la isquemia cerebral.En respuesta al estrés de RE, las células activan una serie de mecanismos de retroalimentación, destinados a restablecer la homeostasis. Estas respuestas de adaptación consisten en la UPR bien caracterizada, y varias vías asociadas de degradación, como los proteasomas, los lisosomas y la autofagia.

Se refirió que la vía de degradación asociada al RE (ERAD, por su sigla en inglés) se inicia más rápidamente y es más reversible en comparación con la UPR, la cual aparece con unas horas de retraso, tal vez como consecuencia de los mecanismos complejos de activación y el período necesario para la respuesta de transcripción. Como prerrequisito para el mantenimiento de la homeostasis proteica, la ERAD transporta proteínas con plegamiento anormal desde la membrana del RE hasta el citoplasma, para ser degradadas por el sistema de ubiquitina y proteasomas 26S. La ERAD parece representar la primera línea de defensa contra la acumulación tóxica de productos génicos en el RE; si la capacidad de plegamiento de proteínas se satura o cuando los proteasomas son insuficientes se compromete la homeostasis del RE.

El secuestro de Ca2+ en el RE abarca una serie de procesos fisiológicos y contribuye al mantenimiento de la homeostasis celular. Cuando la homeostasis se compromete como consecuencia de la isquemia, el calcio es liberado del RE y promueve daño neuronal. La reducción del depósito de calcio en el RE obedece esencialmente a la activación de los receptores de rianodina (RyR) y los receptores de 1,4,5 trifosfato (IP3R), como también por medio de la inhibición de la bomba de calcio ATPasa del retículo sarcoplásmico/endoplásmico (sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase pump [SERCA]).

En la presente revisión se resumen los avances que se produjeron en los últimos años en la investigación de los mecanismos de la isquemia cerebral y el estrés de RE. Como se mencionó, la UPR, las vías de degradación, los canales de calcio y las proteínas asociadas con el estrés de RE son los puntos que merecen especial atención en el contexto de la investigación del estrés de RE. Sin duda, el estrés de RE se asocia con efectos significativos en el proceso de la isquemia cerebral, y niveles diferentes de estrés de RE determinan destinos celulares divergentes. Incluso más, muchas respuestas de estrés de RE tienen una función doble. Por lo tanto, el mantenimiento de la homeostasis del RE es esencial para la supervivencia de las neuronas isquémicas.

La degradación de proteínas defectuosas, la liberación de calcio del RE, la autofagia selectiva de organelas y la expresión de proteínas de supervivencia son factores que contribuyen en la recuperación de la homeostasis del RE. En cierta magnitud, estos factores alivian las condiciones de estrés y ejercen efectos protectores sobre las neuronas con riesgo inminente de muerte. Sin embargo, cuando el estrés de RE no puede inhibirse eficazmente, como ocurre cuando la isquemia cerebral se prolonga, incluso los procesos esencialmente protectores pueden tornarse en mecanismos dañinos para la supervivencia de las células. El estrés más grave desencadena una serie de procesos apoptóticos, como respuestas inflamatorias, daño mitocondrial y anormalidades importantes de la homeostasis del calcio, los cuales inducen muerte neuronal. Por fortuna se ha avanzado considerablemente en la investigación sobre el estrés de RE y el daño cerebral isquémico. Si estos mecanismos protectores pueden ser eficazmente aplicados en el ámbito clínico, sin duda surgirán nuevas oportunidades de terapia para la enfermedad cerebral isquémica.