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InVet

On-line version ISSN 1668-3498

InVet vol.10 no.1 Ciudad Autónoma de Buenos Aires Jan./June 2008

 

El meloxicam no modifica la disposición de la cefalexina en caninos

Prados, A. P.1; Kreil, V.1; Tarragona, L.1; Quaine, P.1; Monfrinotti, A.1; Rebuelto, M. 1

1Farmacología, Facultad de Ciencias Veterinarias. Universidad de Buenos Aires. Chorroarín 280 (1427) Buenos Aires, Argentina. Email: aprados@fvet.uba.ar Trabajo presentado en la XXXVIII Reunión anual de la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental, 1 al 3 de noviembre 2006, Córdoba, Argentina.

Resumen

El objetivo de este estudio fue caracterizar la farmacocinética de la cefalexina administrada por vía intravenosa a caninos y determinar si la administración conjunta con meloxicam produce modificaciones en la misma. Se trabajó con 7 perros Beagle sanos. Las drogas administradas fueron cefalexina y meloxicam a dosis única de 25 mg/kg intravenosa y 0.1 mg/kg intravenosa respectivamente. Cada animal recibió cefalexina sola (experiencia 1) y cefalexina 5 minutos luego de la administración de meloxicam (experiencia 2) con un período de lavado de 2 semanas entre cada experiencia. Las concentraciones plasmáticas de la cefalexina se determinaron mediante el método microbiológico. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los parámetros farmacocinéticos de la cefalexina calculados en cada experiencia, por lo tanto se concluye que el tratamiento simultáneo con ambas drogas no modifica la farmacocinética del antibiótico.

Palabras clave: Cefalexina; Meloxicam; Interacción; Caninos.

Meloxicam does not modify cefalexin disposition in dogs

Abstract

The purpose of the present study was to describe intravenous cephalexin pharmacokinetics in healthy dogs and to investigate if previous administration of meloxicam affects it. Seven Beagle dogs were included in this study. Each dog received intravenous 25 mg/kg cephalexin (experience 1) or cephalexin 5 minutes after intravenous 0.1 mg/kg meloxicam (experience 2), with a 2 week wash out period. Cephalexin plasma concentrations were determined by microbiological assay. No statistical differences were found in cephalexin pharmacokinetic parameters between experiences. Consequently, when meloxicam is co-administered intravenously with cephalexin it doesn't modify the pharmacokinetic of the antibiotic.

Key words: Cephalexin; Meloxicam; Interaction; Dogs.

Introducción

La cefalexina es una cefalosporina de primera generación perteneciente al grupo de los antibióticos betalactámicos, el cual se caracteriza por tener una acción bactericida tiempo-dependiente. Diversos estudios determinaron que el tiempo durante el cual las concentraciones plasmáticas del antibiótico se mantienen por encima de la concentración inhibitoria mínima (CIM) del patógeno (T>CIM) es el parámetro farmacocinético/farmacodinámico (pk/pd) que mejor predice su eficacia antibacteriana 8-11-19. Por lo tanto, cambios en las concentraciones plasmáticas podrían afectar la eficacia clínica de la terapia con cefalexina. Debido a que su espectro de acción incluye a bacterias Gram positivas como estreptococos y estafilococos y a su baja toxicidad, la cefalexina es muy utilizada en el tratamiento de infecciones en la clínica de pequeños animales.
El meloxicam es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) con efectos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos y baja incidencia de efectos colaterales debido a la inhibición selectiva de la isoenzima COX-2 3-14-17-23
Distintas patologías requieren el uso simultáneo de antibióticos y antiinflamatorios. Como ejemplo se puede citar a la dermatitis aguda canina en la que se prescribe con frecuencia a la cefalexina como agente antibacteriano junto con meloxicam como analgésico y antiinflamatorio28.
Estudios previos demostraron que los AINEs pueden interactuar con otros antibióticos como la gentamicina29, la enrofloxacina20 y la marbofloxacina25, cuando se utilizan simultáneamente en un tratamiento. También se evidenciaron interacciones entre la cefalexina y la metoclopramida24, la ranitidina, el omeprazol18, la metformina15, el quinapril21 y el cefadroxilo13.
Debido a que no se encontraron trabajos previos, se decidió estudiar si la administración conjunta de dosis intravenosas únicas de cefalexina y meloxicam a caninos produce alguna interacción farmacocinética que pudiera alterar las concentraciones plasmáticas del antibiótico y, en consecuencia, la eficacia clínica del mismo.

MATERIALES Y MÉTODOS

Animales

En este estudio se incluyeron siete caninos adultos de raza Beagle (peso promedio de 11.7 ± 2.94 kg), obtenidos de los caniles de la Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad de Buenos Aires. Los animales se encontraban en buen estado de salud determinado por exámenes físicos, análisis sanguíneos y urinarios. Ninguno de los caninos tenía antecedentes de alergia a beta-lactámicos. Este trabajo fue evaluado y aprobado por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio (CICUAL) de la Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad de Buenos Aires.

Protocolo

Los animales fueron sometidos a un ayuno sólido de 8 h previo a la administración de las drogas. Cada canino fue pesado antes de recibir los tratamientos. Las drogas administradas fueron cefalexina 25 mg/kg (Cefalexina 1g®, Richet, Buenos Aires, Argentina) y meloxicam 0.1 mg/kg (Metacam®, Boehringer Ingelheim, Alemania) ambas por vía intravenosa en la vena cefálica antebraquial. Cada canino recibió cefalexina sola (experiencia 1) y cefalexina 5 minutos luego de la administración de meloxicam (experiencia 2) con un período de lavado de 2 semanas entre cada experiencia. Se extrajeron muestras de sangre de las venas yugulares en tubos heparinizados en los siguientes tiempos: 0.083, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0 y 12.0 h luego de la administración de la cefalexina. Las muestras fueron inmediatamente centrifugadas y el plasma fue conservado a -20º C hasta su procesamiento.

Método analítico

Las concentraciones plasmáticas de la cefalexina se midieron por medio del método microbiológico previamente descripto por Bennet et al.2 utilizando Micrococcus luteus ATCC 9341 como cepa patrón. La curva standard se realizó en plasma canino (r2 = 0.990). El límite de cuantificación fue 0.78 µg/ml. El límite de detección fue 0.39 µg/ml. El coeficiente de variación intra/inter día y la exactitud del método fueron < 10% en el rango de concentraciones estudiadas (100.0 - 0.78 µg/ml).

Análisis farmacocinético

Se utilizo el programa de computación PCNONLIN 4.0 (SCI Software, Lexington, KY, USA) para calcular los parámetros farmacocinéticos de la cefalexina a partir de la curva concentración plasmática - tiempo mediante un análisis no compartimental y de acuerdo a las ecuaciones clásicas12. La vida media de eliminación (T1/2λ) se obtuvo del cociente 0.693/λ, donde λ es la pendiente de la fase terminal de eliminación determinada por la regresión lineal de cuadrados mínimos de los últimos 4-5 puntos de la fase terminal de la curva de disposición. El área bajo la curva desde el tiempo 0 hasta la última concentración medida (ABC0-t) se calculó por la regla de los trapezoides lineales y fue extrapolada al infinito (ABC0-∞) de acuerdo a ABC0-t + Ct/λ, donde Ct es la última concentración medida. El tiempo medio de residencia (TMR) se calculó como AUMC/ABC0-∞, donde AUMC es el área bajo la curva del producto del tiempo y concentración plasmática de la droga versus el tiempo desde el tiempo cero a infinito. El clearence corporal total (Clt) fue calculado como el cociente entre la dosis administrada y ABC0-∞. El volúmen de distribución (Vd) fue estimado como el cociente entre Clt y λ.

Análisis estadístico

Los parámetros farmacocinéticos obtenidos luego de cada experiencia se compararon mediante el test de Wilcoxon siendo el nivel de significación p< 0.05.

RESULTADOS

Los tratamientos en ambas experiencias fueron bien tolerados, no habiéndose observado reacciones adversas. Los parámetros farmacocinéticos de la cefalexina figuran en la tabla 1. Las curvas de disposición de la cefalexina construidas a partir de los valores de concentración plasmática validados en función del tiempo se observan en el gráfico 1. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los parámetros farmacocinéticos de la cefalexina obtenidos en ambas experiencias.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos de la cefalexina calculados mediante un análisis no compartimental luego de la administración intravenosa de 25 mg/kg de cefalexina (experiencia 1) y cefalexina luego de un pretratamiento con 0.1 mg/kg de meloxicam intravenoso (experiencia 2), en 7 perros. Los datos se expresan en media aritmética ± DS, excepto T1/2 que se expresa como media armónica ± DS.

λ, constante de eliminación terminal; T1/2, vida media de eliminación; ABC0-t, área bajo la curva concentración plasmática - tiempo desde el tiempo cero hasta el último punto medido; ABC0- ∞, área bajo la curva concentración plasmática - tiempo desde el tiempo cero hasta infinito; TMR, tiempo medio de residencia; Cl, clearence; Vd, volúmen de distribución; n.s., no significativo.

Gráfico 1. Concentraciones plasmáticas medias de la cefalexina obtenidas luego de una dosis única intravenosa de 25 mg/kg (experiencia 1) y, luego del pretratamiento con 0.1 mg/kg de meloxicam intravenoso (experiencia 2) en 7 perros. Las barras verticales representan el DS.

DISCUSIÓN

Dado que la administración conjunta de dos o más fármacos puede afectar la absorción, distribución y/o eliminación de alguno de ellos o de ambos pudiendo afectarse en consecuencia el resultado de la terapia con los mismos, en este trabajo se estudió la farmacocinética de la cefalexina administrada en combinación con meloxicam, al ser esta una asociación de uso frecuente en la práctica clínica de pequeños animales.
Si bien la cefalexina se utiliza comúnmente por vía oral, se eligió la vía intravenosa para evitar los factores externos relacionados a la vía de administración oral que pudieran inducir cambios en la cinética del antibiótico ajenos al uso del AINE.
Las drogas se administraron según las dosis recomendadas en la bibliografía22 y por los laboratorios productores de las mismas.
Administrando una dosis única por vía intravenosa y analizando los datos mediante un modelo no compartimental, los resultados demostraron que no se produjeron modificaciones en la farmacocinética de la cefalexina administrada en combinación con meloxicam.
Estudios previos han descrito la farmacocinética de la cefalexina administrada por distintas vías en caninos5-7-9-24-27.
El análisis compartimental de la curva de disposición obtenida por Carli et al. 7 luego de la administración intravenosa de 20 mg/kg de cefalexina sódica a 5 perros Beagle mostró resultados inferiores a los obtenidos en nuestro estudio, siendo la T1/2 de eliminación de 83 ± 22 minutos y el rango del TMR 62-90 minutos con una media de 86 minutos.
Nuestro valor de clearence es similar al valor de filtrado glomerular descrito para los caninos1 lo que sugeriría que la eliminación de la cefalexina en esta especie se debería fundamentalmente al proceso de filtración glomerular, sin embargo, en otro estudio se ha considerado también al proceso de reabsorción renal implicado en la eliminación de la cefalexina7. Esta discrepancia fundamentaría posteriores estudios que clarifiquen los mecanismos involucrados en la eliminación de la cefalexina en los caninos.
La vida media calculada en nuestro estudio fue similar a la calculada en equinos luego de la administración intravenosa10, superior a la calculada en felinos luego de la administración oral, intramuscular y subcutánea siendo la media 99, 96 y 90 minutos respectivamente9-27. Este parámetro también fue superior al calculado en bovinos luego de la administración intravenosa siendo en esta especie de 62 minutos6.
Estudios previos demostraron que la administración de cefalexina con otros fármacos puede inducir cambios en su cinética13-15-18-21-24. En nuestro laboratorio hemos demostrado que la administración previa de metoclopramida aumenta la absorción de la cefalexina por vía oral en caninos, sin que esta modificación presente relevancia clínica24. La administración simultánea de cefalexina y quinalapril por vía oral a ratas produjo interacciones farmacocinéticas en las fases de absorción y de eliminación del antibiótico que resultaron en un aumento del área bajo la curva de la cefalexina (ABC)21. La co-administración por vía oral de cefalexina con ranitidina o con omeprazol a pacientes humanos produjo un retraso en la absorción del antibiótico que se vio reflejado en una prolongación del tiempo máximo y un menor porcentaje de T>CIM 18. En contraposición, la cefalexina administrada por vía oral junto con metformina a personas produjo un aumento en la concentración máxima y ABC y un menor clearence de esta última droga15. En otro estudio se administró cefalexina con cefadroxilo a ratas y se observó una disminución del clearence 9 del cefadroxilo que fue atribuido a la inhibición competitiva de la reabsorción tubular del cefadroxilo por la cefalexina13.
Distintas investigaciones reportaron que se producen interacciones cuando se administran AINES junto con antibióticos. La co-administración de fenilbutazona y gentamicina en equinos produce modificaciones en la distribución y eliminación de la gentamicina sin afectarse la cinética del antiinflamatorio29. Luego de la administración simultánea de flunixin y enrofloxacina a perros se observa un aumento en el ABC y en la T1/2 del flunixin así como también un aumento en la T1/2 y una disminución de la concentración máxima de la enrofloxacina20. La administración de marbofloxacina afecta en forma significativa la farmacocinética del ácido tolfenámico luego de su administración intramuscular a terneros produciendo una disminución en su Cmax y ABC25, a diferencia de lo que sucede en cabras ya que la administración de ácido tolfenámico solo y en combinación con marbofloxacina en esta especie no produce modificaciones significativas en los parámetros farmacocinéticos del AINE26. Tampoco hubo diferencias significativas entre los parámetros farmacocinéticos de la enrofloxacina y su metabolito activo ciprofloxacina luego de que fuera administrada sola y en combinación con diclofenac por vía intravenosa a terneros búfalos16.
En este estudio hemos demostrado que la permanencia del antibiótico no es afectada por la co-administración de meloxicam, por lo tanto esta combinación sería segura y eficaz para la cefalexina. Sin embargo, dado que nuestro estudio fue diseñado para evitar los procesos de absorción a fin de no introducir variables ajenas a los procesos farmacocinéticos exclusivos de los fármacos administrados, como podrían ser las variaciones en la absorción por distintos estados del tracto gastrointestinal, esta falta de interacción farmacocinética se refiere exclusivamente a los procesos de distribución y eliminación de la cefalexina co-administrada con meloxicam y en dosis únicas.

CONCLUSIÓN

Con las limitaciones previamente descritas, nuestro estudio demuestra que no se producen interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes para la cefalexina cuando se la administra junto con meloxicam, por lo cual no sería necesario una modificación en la dosis del antibiótico si se emplea en forma conjunta con el AINE.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo forma parte de la beca UBACYT de Ana Paula Prados en el marco del Proyecto 010, 2005-2007. Se agradece a los Veterinarios Claudio Pacheco y María Eugenia Arceo y a la Señorita Verónica Toscano por la ayuda brindada con los animales.

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