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InVet

On-line version ISSN 1668-3498

InVet vol.18 no.1 Ciudad Autónoma de Buenos Aires June 2016

 

REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

Gonadotrofina coriónica humana y su relación con la función luteal y la respuesta reproductiva en ovinos

Catalano, R.1; Teruel, M.2 y Callejas, S.1

1Departamento de Fisiopatología,
2Departamento de Ciencias Biológicas, Facultad de Ciencias Veterinarias. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Pinto 399 Tandil.

Correspondencia e-mail: Rodolfo C. Catalano rcata2003@gmail.com.ar

Recibido: 01/06/2015
Aceptado: 21/06/2016


Resumen

En este trabajo se describen los diferentes procesos fisiológicos de la función luteal en relación al mantenimiento de la gestación. Se presenta una revisión de los resultados que evalúan los efectos de la aplicación de la gonadotrofina coriónica humana (hCG) con la finalidad de reducir las pérdidas embrionarias. A partir de dicho análisis se sugiere que la hCG podría ser aplicada en ovinos con el objetivo de estimular la síntesis de progesterona luteal, la formación de cuerpos lúteos accesorios, la función uterina y/o placentaria, el crecimiento fetal, la fertilidad y la prolificidad.

Palabras clave: HCG; Ovino; Cuerpo lúteo; Interferón tau; Preñez.

Human chorionic gonadotrophin and its relationship to luteal function and reproductive performance in ovine

Summary

This paper describes the different physiological processes of luteal function in relation to the maintenance of pregnancy. A review of the results evaluating the effects of the application of human chorionic gonadotropin (hCG) in order to reduce embryonic losses is presented. From this analysis it is suggested that hCG could be applied in sheep in order to stimulate the synthesis of luteal progesterone, the formation of accessory corpora lutea, uterine and placental function, fetal growth, fertility and prolificacy.

Key words: HCG; Ovine; Corpora lutea; Interferon tau; Pregnancy.


Introducción

La mortalidad embrionaria es uno de los factores que limitan la eficiencia reproductiva en los rebaños ovinos y un alto porcentaje de estas pérdidas ocurren entre los días 8 a 16 después del servicio. Una de las principales causas por las que se producen es debido a una inadecuada función luteal1,36,40,52 la cual puede estar asociada a una débil estimulación ovárica por parte de las gonadotrofinas durante el período periovulatorio16 o en los primeros días posteriores a la concepción41. En las ovejas, entre un 20 y un 40% de los ovocitos fertilizados no prosiguen en una gestación; en borregas, este valor se puede incrementar hasta un 50%42. En las borregas con estro sincronizado mediante un tratamiento con progestágenos y gonadotrofina coriónica equina (eCG), las pérdidas han alcanzado un 63%24. Estos porcentajes impactan negativamente en los índices productivos y por ello, han surgido una serie de estudios en los que se ha evaluado la utilización de diferentes hormonas, con el fin de incrementar la actividad fisiológica del cuerpo lúteo. La gonadotrofina coriónica humana (hCG), por su función similar a la hormona luteinizante (LH), se ha empleado en ovinos con el objetivo de incrementar los niveles plasmáticos de progesterona, aumentar la prolificidad, el crecimiento fetal y el porcentaje de parición 4,9,10,14,29,31,32,33,36
El hecho de lograr una adecuada concentración de progesterona es relevante dado que la misma juega un rol importante al controlar la secreción maternal de nutrientes uterinos, factores de crecimiento y agentes inmunosupresores, requeridos tanto para un normal desarrollo embrionario como para el reconocimiento materno de la preñez (RMP)47.
En función de lo planteado precedentemente, el tratamiento con hCG dentro de las dos primeras semanas de gestación surge como una terapia importante para contribuir con la disminución de las pérdidas embrionarias. Por tanto, los objetivos de esta revisión bibliográfica fueron: 1- Describir los principales procesos fisiológicos que interactúan para evitar la luteólisis y lograr el mantenimiento del cuerpo lúteo, en especial referencia durante la implantación embrionaria, 2- Analizar la información sobre la acción de la hCG administrada en hembras ovinas sobre la producción de progesterona luteal, la formación de cuerpos lúteos accesorios, el crecimiento fetal, la fertilidad y/o la prolificidad.

MANTENIMIENTO DEL CUERPO LÚTEO DURANTE LA IMPLANTACIÓN EMBRIONARIA

La implantación embrionaria es un proceso en el que intervienen el concepto (embrión o feto y sus membranas extraembrionarias) y el endometrio materno. La diferenciación del trofoectodermo es un evento substancial en el desarrollo y mantenimiento de la preñez temprana, dado que es el responsable de la secreción de la señal del RMP, que asegurará la continuidad de la funcionalidad del cuerpo lúteo. Desde hace varios años, se ha identificado que dicha señal se produce en ovinos al principio de la gestación y está caracterizada como una proteína denominada interferón tau (IFNT)43. En los animales domésticos, la diferenciación del trofoectodermo ocurre simultáneamente con la elongación del blastocisto ; específicamente en ovinos, este proceso ocurre entre los días 10 y 17 de gestación48. Las secreciones por parte del epitelio uterino, tales como proteínas transportadoras de nutrientes, iones, mitógenos, citoquinas, hormonas, enzimas, aminoácidos y glucosa, en conjunto constituyen el histotrofo y son esenciales en los ovinos para la transformación de un embrión esférico en uno tubular. Posteriormente adquiere una forma filamentosa, y sintetiza cantidades suficientes de IFNT para que se produzca el RMP25.
Se considera que durante la implantación embrionaria se establece una ventana de receptividad uterina. Para que se lleve a cabo este proceso, se deben producir cambios en la expresión de los genes necesarios para la adhesión del trofoectodermo al epitelio luminal y al glandular superficial uterino. Spencer et al.50,51 han señalado que se produce un cese en la expresión de genes para los receptores de progesterona y estrógeno, así como de aquellos que intervienen en la respuesta inmune, con el fin de que se produzca el RMP. Precisamente, la expresión de determinados genes relacionados con la receptividad uterina y la implantación, están afectados por la presencia de interferones tipo I y/o tipo II49,51. En ovinos, el IFNT es producido por las células mononucleares del trofoectodermo entre los días 10 y 21 de gestación, alcanzando la máxima producción entre los días 14 y 1618,26. Dicha proteína participa activamente en el RMP bloqueando los mecanismos luteolíticos46; de manera específica, inhibe la transcripción de receptores para estrógeno y por lo tanto la expresión de genes para los receptores de oxitocina, que son dependientes de los estrógenos del epitelio luminal uterino y de las glándulas superficiales endometriales. A partir de estas acción se bloquea la liberación de los pulsos luteolíticos de PGF2α, que son inducidos por la oxitocina2,46. Para lograr la implantación, es necesario además, evitar la expresión de receptores para progesterona en el epitelio luminal y glandular endometrial, lo que ocurre en ovinos entre los días 12 y 13 de gestación, momento en que se inicia el proceso de la implantación50. A nivel de las células estromales o miometriales no se produce pérdida de expresión de receptores de progesterona, por lo cual esta hormona unida a su receptor incrementa la producción de progestamedinas, tales como factores de crecimiento fibroblásticos 7 y 10 y el factor de crecimiento de hepatocitos. Dichos factores actúan en los receptores del epitelio uterino y en el trofoectodermo, regulando la expresión de genes estimulados por IFNT11,12,47,49. De esta manera, el epitelio luminal uterino y el epitelio glandular superficial, estimulan eventos celulares tales como angiogénesis44, transporte de glucosa22,44, así como la migración y adhesión de células del trofoectodermo19,45. Simultáneamente, se disminuye la expresión de los genes que impiden la adhesión del concepto al endometrio, con lo cual se inicia el contacto del trofoectodermo con la pared uterina47,49.
A su vez, se presentan componentes con propiedades anti adhesivas, como las mucinas provenientes del glucocalix del epitelio uterino, que inhiben la adhesión. Entre ellas cabe mencionar específicamente a la mucina MUC1, que se encuentra en la superficie apical del epitelio uterino, y es considerada como una barrera para la implantación. Su concentración se reduce considerablemente durante el período preimplantacional en los ovinos, como consecuencia de la activación de las proteasas y de la pérdida de receptores para la progesterona en el epitelio uterino5.
Bloqueados los mecanismos que desencadenan la luteólisis, la gestación temprana puede proseguir dependiendo de los factores que se relacionan con la propia conformación genética del embrión; así como por el aporte materno de sustancias que aseguren el desarrollo post implantacional.

CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LA GONADOTROFINA CORIÓNICA HUMANA Y SU EFECTO SOBRE LOS PARÁMETROS REPRODUCTIVOS

La gonadotrofina coriónica humana es una hormona glicoproteica que forma parte de un grupo de varias moléculas biológicamente activas y ha sido tema de actuales revisiones por su importante rol en la gestación humana13,20. La forma regular o clásica de la hCG es producida por el sincitiotrofoblasto, constituido por la fusión de células citotrofoblásticas vellosas37, mientras que la forma hiperglicosilada proviene de las células citotrofoblásticas extravellosas invasivas28 y es producida en el primer trimestre de gestación17. La forma clásica de la hCG también es producida normalmente por la glándula pituitaria, en forma simultánea con el pico de LH y durante el período de la menopausia en la mujer3.
La estructura peptídica de la hCG fue establecida por el grupo de trabajo de Bahl en el año 1975 y confirmada por Kobata y Takeuchi en 1999 (citados por Cole14). Es una glicoproteína compuesta de 244 aminoácidos, con un peso molecular de 36,7 kDa, del cual aproximadamente un 25% - 30% corresponde a oligosacáridos. Es heterodimérica, con una subunidad beta (β) que es exclusiva para la hCG, y con una subunidad alfa (α) idéntica a las hormonas LH, folículo-estimulante (FSH) y estimulante de la tiroides (TSH). La subunidad α tiene 92 aminoácidos mientras que la subunidad β contiene 145 aminoácidos.
La hCG utiliza el mismo receptor que la hormona LH, y si bien su acción biológica es similar a la de esta gonadotrofina, en cultivos celulares se ha observado que la producción de cAMP es mayor cuando la hormona que interactúa con el receptor es la hCG; además, ambas hormonas utilizan diferentes caminos para la expresión de genes que determinan la acción de las mismas7. De manera específica, la hCG promueve durante las primeras semanas de gestación la producción de progesterona por parte del tejido luteal14. Por otra parte, la forma hiperglicosilada de la hCG participa en el proceso de invasión de células del citotrofoblasto en el endometrio17 y se ha señalado que bajas concentraciones de esta isoforma se asocia con cuadros de preeclampsia en la mujer30.
Dado que las pérdidas embrionarias están, en parte, relacionadas a la función luteal1,16, y considerando las acciones atribuidas a la hCG, se han realizado estudios con el objetivo de evaluar su efecto sobre parámetros reproductivos. Esta hormona ha sido administrada con el objetivo de evaluar su acción sobre la producción de progesterona luteal, la formación de cuerpos lúteos accesorios, la función uterina y/o placentaria y sobre el crecimiento fetal. Se ha aplicado en animales cíclicos o en anestro, en ovejas y borregas y a su vez en diferentes momentos del ciclo estral.
Si bien los resultados han mostrado un efecto positivo sobre las variables evaluadas, existen algunas diferencias entre autores, ya sea por la categoría (oveja o borrega) o el estado fisiológico (con actividad cíclica estral o en anestro), así como por el momento de su aplicación (durante la fase luteal o al inicio del ciclo estral). En los Cuadros 1 y 2 se presenta en forma resumida la información bibliográfica de diversos autores.


Cuadro 1.
Efectos de la administración de hCG sobre parámetros reproductivos en hembras ovinas cíclicas
Referencias: PS: post-servicio; ↑: aumento; [P4]: concentración plasmática de progesterona; %: porcentaje; CL: cuerpo lúteo; [E2]: concentración plasmática de estradiol; [IFNT]: concentración de interferón tau obtenida a partir del líquido del lavado uterino


Cuadro 2.
Efectos de la administración de hCG sobre parámetros reproductivos en hembras ovinas en anestro con tratamiento de inducción de celos.
Referencias: PS: post-servicio; PTIC: post-tratamiento de inducción de celos; ↑: aumento; [P4]: concentración plasmática de progesterona; %: porcentaje.

Los resultados muestran que la acción de la hCG se manifiesta principalmente durante la fase luteal cuando se administra en animales adultos. El principal efecto observado es el incremento en la concentración plasmática de progesterona acompañado en varios casos, por un incremento en el número de cuerpos lúteos accesorios6,15,32,33,41,53. No obstante, si bien se han observado incrementos significativos en algunos de los parámetros reproductivos (porcentaje de parición, prolificidad y/o características fetales, uterinas o placentarias)6,15,32,41, existen casos donde los resultados sólo han mostrado una tendencia a diferir con el grupo control o directamente no han sido estadísticamente significativos33,38,41,53. Cuando la administración de hCG se realizó en hembras en anestro, o al inicio del ciclo estral o durante la fase luteal en borregas cíclicas, los efectos han sido menos evidentes en relación a los parámetros reproductivos. Sin embargo se evidenció su actividad sobre la función luteal (ya sea por un incremento en la concentración plasmática de progesterona, una mayor área luteal y/o una mayor duración de la fase luteal)9,10,21,29,32,36. Sobre la base de las investigaciones realizadas, el efecto de la hCG podría evidenciarse principalmente en aquellos animales en condiciones fisiológicas adversas para mantener la gestación; es así que se ha observado que la administración de hCG, incrementa la fertilidad en ovejas a los 20 a 30 días posparto y durante la lactancia36, mejora la respuesta reproductiva en rebaños caracterizados por su baja fertilidad23, y en borregas prepúberes, con tratamientos de inducción de celos, incrementa la concentración plasmática de progesterona, el porcentaje de hembras con ovulaciones múltiples y la longitud cráneo-caudal10. Por otro lado, el menor efecto de la hCG que se evidencia sobre parámetros reproductivos en hembras en anestro estacional, que recibieron tratamiento de inducción de celos, es probable que se deba a que en dicho tratamiento incluyeron eCG. Se ha señalado que el uso de esta hormona en los tratamientos de control del ciclo estral estimula el crecimiento folicular, acorta el periodo entre el fin del tratamiento y la ovulación e incrementa la producción de progesterona27,39, lo cual favorece el mantenimiento de la gestación y/o el crecimiento del concepto38,50.

Conclusión

Así como la regresión luteal es un fenómeno necesario para lograr una actividad ovárica cíclica normal que permita el desarrollo de un nuevo folículo ovulatorio, el mantenimiento del cuerpo lúteo mediante factores antiluteolíticos es necesario para el establecimiento de la preñez. El conocimiento de los eventos fisiológicos reproductivos es fundamental para establecer los posibles tratamientos hormonales relacionados directamente con la funcionalidad del cuerpo lúteo.
Los resultados presentados sugieren que la hCG es una hormona cuya función es estimular la ovulación y la secreción de progesterona y puede ser aplicada en ovinos que se encuentran en condiciones adversas para mantener una correcta función del cuerpo lúteo o para incrementar la actividad de síntesis de progesterona. La utilización de hCG se ha propuesto como una posible herramienta que permite estimular la producción de progesterona en pos de mantener la gestación y/o estimular el crecimiento del concepto ovino, no obstante futuros trabajos deberán evaluar los tratamientos más eficientes según las características de cada sistema productivo.

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