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Revista argentina de cardiología

versión On-line ISSN 1850-3748

Rev. argent. cardiol. v.73 n.4 Buenos Aires jul./ago. 2005

 

Efecto del tratamiento con estatinas en la insuficiencia cardíaca crónica. Registro GESICA

Carola Zambrano, Daniel Ferrante, Alberto Fernández, Saúl Soifer, Sergio Varini, Daniel Nul, Hugo Grancelli, Hernán Doval

Fundación GESICA - Av. Rivadavia 2358, PB 4 (1034) Buenos Aires
Fuentes de apoyo: Fundación GESICA - Av. Rivadavia 2358, PB 4 - (1034) Buenos Aires, Argentina
† Para optar a Miembro Titular SAC

Dirección para separatas:
Daniel Ferrante
gesica@advancedsl.com.ar, Av. Rivadavia 2358, PB 4 - (1034) Buenos Aires, Argentina

Recibido: 26/10/2004
Aceptado: 27/04/2005

RESUMEN

Objetivo
Analizar las características clínicas y los eventos de pacientes ambulatorios con insuficiencia cardíaca (IC) tratados con estatinas.

Material y métodos
A partir de una cohorte de 2.331 pacientes ambulatorios con IC, se evaluó el tratamiento con estatinas a la inclusión. Se analizaron las características clínicas de los pacientes tratados y la incidencia de eventos (log rank test), ajustado por confundidores (regresión de Cox). Seguimiento promedio: 957 días.

Resultados
Población: edad 63 años, hombres 71,5%, CF III-IV 52,2%, deterioro severo de la función VI 49,4%, cardiopatía isquémica 40,6%. Uso de estatinas al ingreso: 8,7%. Estatinas versus no estatinas: hombres 78,4% versus 70,9%, p = 0,02; cardiopatía isquémica 72,2% versus 37,6%, p < 0,0001; dislipemia: 85,1% versus 9,4%, p <0,0001; EPOC 5,2% versus 9,8%, p = 0,03; CF III-IV: 38,7% versus 53,4%, p < 0,0001; anemia 5,8% versus 12,4%, p = 0,006; disfunción sistólica 87,5% versus 81,6%, p = 0,03. Eventos: la mortalidad fue menor en el grupo tratado (16,1% versus 26,8%, HR 0,55 IC 95% [0,38-0,77], p = 0,001). Análisis multivariado: HR = 0,62, IC 95% [0,43-0,89], p = 0,009. El beneficio se observó en cardiopatía isquémica (HR = 0,61, IC 95% [0,45-0,82], p = 0,001) y no isquémicos (HR = 0,65, IC 95% [0,41-1,00], p = 0,05), p de interacción: 0,85. Se observó una tendencia a reducción de internaciones por insuficiencia cardíaca aunque no significativa: 22,4% versus 25,7%, p = 0,07.

Conclusiones
Las estatinas podrían ser beneficiosas en la insuficiencia cardíaca por diversos mecanismos. Estos resultados y los de otros estudios observacionales generan la hipótesis de que las estatinas podrían reducir la mortalidad en la IC, que requerirá ser evaluada a través de ensayos clínicos aleatorizados.

Palabras clave: Insuficiencia cardíaca; Estatinas; Mortalidad

SUMMARY

Statin Treatment In Chronic Heart Failure GESICA Registry

Background
Statins have shown to be effective in reducing in coronary events, but their prognostic effect in heart failure (HF) is unknown.

Research Design and Methods
A cohort of 2331 outpatients was analyzed. Statin therapy status was established at baseline. Clinical characteristics between treated and untreated patients were compared. The incidence of events (mortality and HF admission) was compared between groups using log-rank test and the effect estimates were adjusted for confounders using Cox regression.

Results
Mean follow-up was 957 days. Statin use at baseline was 8.7%. The group treated with statins showed a higher prevalence of: male sex (78.4% vs. 70.9%, p = 0.02), ischemic myocardiopathy (72.2% vs. 37.6% p< 0.0001), dyslipemia (85.1% vs. 9.4% p< 0.001), systolic dysfunction (87.5% vs. 81.6% p = 0.03), and a lower prevalence of COPD (5.2% vs. 9.8% p = 0.03), NYHA FC III-IV (38.7% vs. 53.4% p< 0.0001) than the group not treated with statins, respectively. Mortality was lower in the statins group: 16.1% vs. 26.8%, RR 0.55, 95% CI 0.38-0.77, p = 0.001. Multivariate analysis: HR 0.62, 95% CI 0.43-0.89, p = 0.009. The benefit was observed both in patients with (HR 0.61, 95% CI 0.45-0.82, p = 0.001) and without (HR 0.65 95% CI 0.41-1.0, p = 0.05, p for interaction = 0.85) ischemic myocardiopathy. Patients treated with statins showed a non-significant lower risk of admission due to HF: 22.4% vs. 25.7%, p = 0.07.

Conclusions
Statins could be beneficial in HF through diverse mechanisms. Our results and other observational studies seem to indicate that statins reduce mortality and morbidity in heart failure. This hypothesis needs to be confirmed through well designed randomized controlled clinical trials.

Key words: Congestive heart failure; Statins; Mortality

INTRODUCCIÓN

El tratamiento actual de la insuficiencia cardíaca incluye a los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, los betabloqueantes y la espironolactona. (1) Sin embargo, a pesar de un tratamiento agresivo, el síndrome de insuficiencia cardíaca continúa siendo una causa mayor de morbilidad y mortalidad en el mundo. Este complejo síndrome se caracteriza por compromiso de la función miocárdica, inflamación y desequilibrio neurohormonal de repercusión sistémica. (2) El aumento de los niveles de catecolaminas, citocinas y la activación no regulada del sistema reninaangiotensina- aldosterona parecen desempeñar un papel importante en la fisiopatología y el desarrollo de este síndrome clínico. (3, 4)
Por otro lado, la hipercolesterolemia es, además de un factor de riesgo, una variable de mal pronóstico de la enfermedad coronaria. (5-8) Múltiples ensayos clínicos aleatorizados han demostrado que el tratamiento con inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril CoA (HMG CoA) reductasa -estatinas- reduce la morbimortalidad de la enfermedad coronaria y otras enfermedades ateroscleróticas. (5-8) Análisis posteriores de estos ensayos han mostrado que el tratamiento con estatinas también reduce el riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca. (9, 10) Por lo tanto, resulta intuitivamente razonable pensar que las estatinas podrían ser beneficiosas en pacientes con insuficiencia cardíaca de origen isquémico. (11) Sin embargo, el efecto de las estatinas en la progresión de la insuficiencia cardíaca no se ha evaluado en ensayos clínicos aleatorizados. Mientras que los estudios observacionales con estatinas han evaluado poblaciones pequeñas y seleccionadas, los grandes estudios clínicos habitualmente han excluido los pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática. (11)
Sin embargo, los inhibidores de la HMG CoA reductasa presentan propiedades terapéuticas intrínsecas que podrían ser de beneficio en pacientes con insuficiencia cardíaca, de etiología isquémica o no isquémica, en forma independiente de los niveles de lípidos. (12) Existen evidencias de que las estatinas mejoran la función endotelial, inhiben ciertas citocinas proinflamatorias, potencian la síntesis de óxido nítrico y promueven la normalización de la función autonómica, con mejoría de la función cardíaca. (13-17, 19, 20)
En la práctica clínica podemos observar que las estatinas se utilizan en los pacientes con insuficiencia cardíaca. En los ensayos clínicos de insuficiencia cardíaca, entre el 11% y el 45% de los pacientes recibió estatinas. (23) Sin embargo, aún queda por establecer la seguridad de este tratamiento en dicha población en la que niveles bajos de colesterol se asocian con peor pronóstico. (21, 22, 24)
En el contexto de esta controversia sobre el uso de estatinas en la insuficiencia cardíaca y en ausencia de grandes ensayos clínicos que aporten evidencia de alta calidad al respecto, evaluamos el efecto del uso de estatinas en la cohorte del registro de insuficiencia cardíaca del GESICA.

MATERIAL Y MÉTODOS

Pacientes
Los pacientes evaluados en este estudio multicéntrico forman parte de una cohorte ambulatoria de pacientes con insuficiencia cardíaca incluidos a partir de mayo de 1999 en 64 centros asistenciales de todo el país (Registro Nacional de Insuficiencia Cardíaca, GESICA). Este registro está compuesto por pacientes mayores de 18 años con insuficiencia cardíaca de etiología isquémica o no isquémica de por lo menos 3 meses de evolución. Los pacientes eran pasibles de ser incluidos si se hallaban estables y en cuidados ambulatorios al menos 2 meses antes de la inclusión, previa obtención de su consentimiento informado.
Se definió insuficiencia cardíaca a la presencia o antecedente de cualquiera de las siguientes condiciones que mejoraban con diuréticos: disnea de esfuerzo (no atribuible a otra causa) y/o disnea paroxística nocturna y/o edema agudo de pulmón y/o signos de congestión venosa sistémica.
No se incluyeron pacientes con insuficiencia cardíaca de origen valvular o congénito, ni sujetos con miocardiopatía hipertrófica asimétrica o de etiología pericárdica (Tabla 1).

Tabla 1
Criterios de selección de pacientes

La insuficiencia cardíaca con función sistólica conservada se definió como una fracción de eyección mayor del 40% o una función sistólica ventricular normal o con deterioro leve en la evaluación cualitativa.
La etiología isquémica se definió como el antecedente de angina o infarto de miocardio o procedimientos de revascularización o de lesiones coronarias significativas por coronariografía.

Evaluación de los pacientes
Al momento del ingreso en el registro se consignaron los antecedentes, el estado clínico actual, el examen físico, el laboratorio, la función ventricular (por ecocardiografía o cámara gamma), así como el tratamiento farmacológico, incluido el uso o no de estatinas. Sin embargo, no se registró el tiempo desde el inicio del tratamiento.
Los pacientes se evaluaron como mínimo cada 3 meses en visitas de seguimiento en su centro de referencia.
Todos los pacientes fueron tratados por médicos cardiólogos de hospitales públicos, obra social o privados de todo el país. Dichos investigadores comunicaron los eventos ocurridos en forma prospectiva: muerte, internaciones por insuficiencia cardíaca descompensada e internaciones por otras causas.

Objetivos
En el presente estudio evaluamos la hipótesis de que el tratamiento con estatinas en pacientes con insuficiencia cardíaca reduce la morbimortalidad en el seguimiento.
Los eventos evaluados fueron la mortalidad por todas las causas, los mecanismos de muerte y la incidencia de internaciones por insuficiencia cardíaca descompensada.

Análisis estadístico
Los resultados se presentan como medias y desvío estándar para variables numéricas y con el número de observaciones y proporciones para las categóricas o dicotómicas. Para comparar las variables entre pacientes que recibieron estatinas y los que no las recibieron, se utilizó la prueba de la t para variables continuas y la prueba de chi cuadrado para variables categóricas. En el análisis de sobrevida entre ambos subgrupos (estatinas y no estatinas) se utilizó el log rank test, que informa riesgos relativos y sus intervalos de confianza del 95%. La regresión de Cox se utilizó para ajustar las estimaciones de efecto por potenciales confundidores, que informan los hazard ratios crudos y ajustados. Valores de p < 0,05 se consideraron estadís-ticamente significativos para todos los análisis.

RESULTADOS

Características de la población
En el registro se incluyó un total de 2.425 pacientes. Se perdieron en el seguimiento 94 pacientes. La población se caracterizó por una edad promedio de 63 años, 71% eran hombres, el 52,2% presentaba clase funcional III-IV, el 49,9% presentaba deterioro severo de la función del ventrículo izquierdo. La insuficiencia cardíaca se definió de origen isquémico en el 40,6% de los pacientes. Al ingreso, 204 (8,7%) pacientes recibían tratamiento con estatinas.
Las características clínicas y el tratamiento de ambos grupos se detallan en la Tabla 2

Tabla 2
Características clínicas

El tratamiento con estatinas fue más frecuente en hombres (78,4% versus 70,9%, pacientes tratados y no tratados con estatinas, respectivamente, p = 0,02), pacientes con cardiopatía isquémica (72,2% versus 37,6%, p < 0,0001), con dislipemia (85,1% versus 9,4%, p < 0,0001) y con disfunción sistólica (87,5% versus 81,6%, p = 0,03). En cambio, la población sin tratamiento presentó mayor prevalencia de internación por insuficiencia cardíaca en el año previo (41,5% versus 33,0% para los pacientes no tratados versus los tratados, p = 0,02), capacidad funcional III-IV (53,4% versus 38,7%, p < 0,0001) y anemia (12,4% versus 5,8%, p = 0,006) y refirió con mayor frecuencia enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (9,8% versus 5,2%, p = 0,03).

Eventos en el seguimiento
El promedio de seguimiento fue de 957 días (31 meses), rango 1 a 2.314 días. Durante el seguimiento ocurrieron 605 muertes. Los mecanismos de muerte fueron muerte súbita en 201 pacientes (33,3% de las muertes), progresión de la insuficiencia cardíaca 164 (27,1%), otras causas cardíacas 62 (10,2%) y otras causas distintas de la cardíaca 178 (29,4%). Durante el mismo período se registraron 618 (26,5%) internaciones por insuficiencia cardíaca descompensada.
La mortalidad total acumulada fue menor en el grupo tratado con estatinas (33/204 pacientes [16,2%]) que en el grupo no tratado (572/2.127 [26,9%]), riesgo relativo 0,54, IC 95% [0,37-0,77], p = 0,0002 (Figura 1). No se observaron diferencias significativas en el mecanismo de muerte de acuerdo con el tratamiento recibido (proporción de muertes con estatinas y sin estatinas, respectivamente): muerte súbita 30,3% versus 33,4%, insuficiencia cardíaca progresiva 21,2% versus 27,4%, otras causas cardíacas 18,1% versus 9,8% y otras causas distintas de la cardíaca 30,3% versus 29,4%, p = 0,44.


Fig. 1. Curvas de Kaplan-Meier. A. Mortalidad total. B. Internación por insuficiencia cardíaca descompensada.

Mientras que los pacientes que recibieron estatinas presentaron mejor capacidad funcional, con mayor prevalencia de enfermedad coronaria y disfunción ventricular izquierda, fue menos frecuente el antecedente de internaciones por insuficiencia cardíaca en el año previo, de anemia y de EPOC. Por lo tanto, estas variables se incluyeron en un análisis multivariado (regresión de riesgos proporcionales de Cox) para obtener así la magnitud de efecto sobre la mortalidad asociado con el uso de estatinas y controlar su potencial efecto confundidor. Luego del ajuste por estas covariables, el uso de estatinas continuó asociándose con un riesgo menor de muerte: hazard ratio = 0,62, IC 95% [0,43-0,89], p = 0,009 (Tabla 3).

Tabla 3
Análisis univariado y multivariado (regresión de Cox)

Para determinar si el beneficio de las estatinas se produjo a expensas de una reducción del riesgo en pacientes con insuficiencia cardíaca de origen isquémico, se evaluó el efecto del uso de estatinas en este subgrupo. Luego de ajustar por las variables ya mencionadas, el beneficio se mantuvo tanto en pacientes con cardiopatía isquémica (HR = 0,61, IC 95% [0,45- 0,82], p = 0,001) como en los no isquémicos (HR = 0,65, IC 95% [0,41-1,00], p = 0,05), sin que se hallara una interacción significativa (p de interacción = 0,85).
Finalmente, el tratamiento con estatinas se asoció con una tendencia no significativa de menor frecuencia de internaciones por descompensación de la insuficiencia cardíaca: 22,4% versus 25,7% (riesgo relativo = 0,78, IC 95% [0,57-1,05], p = 0,07).

DISCUSIÓN

La insuficiencia cardíaca continúa siendo una enfermedad de mal pronóstico y con una evolución difícil de predecir. Mientras que en los últimos años se ha definido el papel del tratamiento con estatinas en la enfermedad coronaria y vascular aterosclerótica, la evidencia disponible acerca del potencial efecto beneficioso de estas drogas en pacientes con insuficiencia cardíaca no se ha establecido.
Este estudio observacional mostró una relación entre la sobrevida de estos pacientes y el tratamiento con estatinas. En forma similar a unas pocas comunicaciones previas, el uso de inhibidores de la HMG CoA reductasa se asoció con una menor mortalidad en nuestra cohorte en el seguimiento prolongado. (11, 26) Aunque los pacientes que recibían estatinas presentaban menor severidad clínica, lo cual podría haber explicado al menos en parte el beneficio detectado, la diferencia se mantuvo luego de considerar los potenciales confundidores. Del mismo modo, la reducción de riesgo de muerte fue independiente de la función ventricular izquierda y del origen isquémico o no de la disfunción miocárdica.
Asimismo se observó una tendencia hacia una reducción de internaciones por descompensación de la insuficiencia cardíaca. Diversos mecanismos podrían estar implicados en el beneficio detectado. Por un lado, los efectos antitrombóticos de las estatinas tendrían un efecto favorable en los pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedad coronaria. (25) Efectivamente, los eventos coronarios agudos son una de las principales causas de mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca y disfunción sistólica. Se ha informado que la muerte sería causada por un evento coronario agudo en el 40% de las muertes súbitas y en el 26% de las muertes no súbitas en estos pacientes. (25) Los inhibidores de la HMG CoA reductasa promueven la estabilización de la placa aterosclerótica, con reducción del core lipídico y la respuesta inflamatoria y engrosamiento de la capa fibrosa superficial. Pero sus efectos antiisquémicos no se limitarían a las acciones al nivel de la placa. Varios experimentos realizados en modelos en animales han demostrado mejoría de la función contráctil como consecuencia de la reducción de la extensión del área de necrosis, mejoría de la función endotelial e inducción del crecimiento de circulación colateral, principalmente cuando la insuficiencia cardíaca se indujo por la obstrucción del flujo coronario. (18, 28-32)
Por otro lado, la hipercolesterolemia podría ejercer un efecto perjudicial en esta población de pacientes dado que el colesterol es un predictor de morbimortalidad en la enfermedad coronaria y es la principal causa de desarrollo de insuficiencia cardíaca en el mundo occidental. Como se ha anticipado, las estatinas han demostrado que reducen eventos cardiovasculares en forma independiente del LDL basal. Aunque los pacientes con insuficiencia cardíaca se han excluido de grandes ensayos con estatinas, el beneficio observado sobre los eventos isquémicos en pacientes con insuficiencia cardíaca y sin ella podría ser similar. Por ejemplo, en el estudio Colesterol And Recurrent Events (CARE), el subgrupo de pacientes con disfunción ventricular asintomática también se benefició con el tratamiento con estatinas. (32) Las estatinas además podrían interferir en la remodelación miocárdica, como se ha descripto en modelos en animales, en los que se observó una reducción de la expresión de colágeno miocárdico. (17, 25, 28-31)
Por otro lado, las estatinas actualmente se reconocen como agentes con efecto antiinflamatorio, que reduce los niveles de citocinas proinflamatorias y de proteína C reactiva. (10, 14, 16, 25, 33)
La insuficiencia cardíaca se asocia con una disfunción endotelial sistémica que se caracteriza por una alteración de la vasodilatación y un aumento de la vasoconstricción, independientemente del origen isquémico o no de la miocardiopatía. En este contexto existe una reducción de la síntesis del potente agente vasodilatador óxido nítrico. (34, 35) Recientemente se ha comunicado un aumento en la producción de óxido nítrico y una reducción en la expresión de endotelina- 1, que favorece la función endotelial. (35, 36)
Finalmente, existe una disfunción autonómica en estos pacientes que se asocia con la severidad del cuadro y con un aumento del riesgo de muerte súbita. Esta activación simpática e inhibición autonómica parasimpática tendería a normalizarse con el tratamiento con estatinas como se ha sugerido en un estudio en conejos. (36) Efectivamente, se observó una reducción de los niveles de noradrenalina y de la descarga simpática, con normalización de la respuesta barorreceptora. (36)
Todos estos estudios experimentales dan prueba de una plausibilidad biológica necesaria para confirmar la relación entre el uso de estatinas y el beneficio sugerido por los autores. Sin embargo, no existen ensayos clínicos aleatorizados, multicéntricos, a gran escala que hayan evaluado el tratamiento con estatinas en una población de pacientes con insuficiencia cardíaca. Un estudio reciente ha mostrado un resultado similar al nuestro. Sin embargo, la población incluida fue de menor tamaño, proveniente de un solo centro asistencial y con un tiempo de seguimiento menor.
Las limitaciones de nuestro estudio se relacionan con su diseño de tipo observacional. Este tipo de estudios presenta limitaciones relacionadas con sesgos de inclusión, diferencias entre grupos, análisis retrospectivo de la información y calidad de la información. En este caso no se evaluaron la dosis de estatinas utilizada, la duración del tratamiento, la variación del colesterol plasmático y la continuación del tratamiento en el seguimiento. A pesar de que en el presente trabajo se controló por potenciales confundidores, la realización de análisis multivariados no reemplaza a la fortaleza que proporciona la aleatorización en la asignación de tratamientos, que balancea tanto las características conocidas como las no conocidas que pudieran impactar en los resultados. A pesar de haber utilizado como definición de etiología isquémica la usada en la práctica diaria, podría alegarse que existió un subregistro de este grupo.
Por los motivos expuestos resulta de suma importancia responder algunos interrogantes con respecto a la incorporación o no de las estatinas en el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca. ¿Esta población debe ser tratada con estas drogas? ¿Algún subgrupo se vería más beneficiado? ¿El beneficio observado se mantendrá independientemente del nivel de colesterol basal? ¿Será seguro este tratamiento en los pacientes más graves con hipocolesterolemia?
Dada la importante población de pacientes con insuficiencia cardíaca y la magnitud del potencial beneficio de este tipo de evidencia, resulta claro que se requieren ensayos que respondan a estos interrogantes, entre otros. En este sentido, el grupo GISSI está llevando a cabo un ensayo clínico que evalúa el impacto de las estatinas en la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca y el estudio UNIVERSE evaluará el impacto de la rosuvastatina en la remodelación miocárdica. (21, 38)
En conclusión, el presente estudio observacional sugiere que el uso de estatinas al ingreso del registro se asoció con mejor pronóstico en pacientes con insuficiencia cardíaca, de manera independiente de su origen coronario o no. El papel de las estatinas en la insuficiencia cardíaca deberá establecerse a través de ensayos clínicos aleatorizados diseñados para este fin.

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