CONTROVERSIA

¿A todos los pacientes con angioplastia se les debe colocar stent con droga?

Liliana Grinfeld
Agonista

La angioplastia transluminal coronaria (ATC) con colocación de stents metálicos, en la gran mayoría, expandibles por balón, es la práctica más utilizada para revascularizar el miocardio isquémico.
En los pacientes con obstrucciones de un solo vaso, salvo imposibilidad técnica, el procedimiento percutáneo es la práctica universal. En los pacientes con obstrucciones de múltiples vasos, la evidencia clínica de varios estudios aleatorizados de ATC con stent o a cirugía de revascularización miocárdica (CRM) demostró que el punto final primario de mortalidad e infarto agudo de miocardio (IAM) ⁽¹⁾ era similar, a excepción del ensayo clínico argentino ERACI II ⁽²⁾ realizado en pacientes con angina inestable, que mostró aumento de la mortalidad para el grupo sometido a cirugía, que persistió más allá de los tres años.
En el estudio ARTS, ⁽³⁾ la necesidad de nuevos procedimientos (nueva ATC o CRM), fue mayor para los pacientes aleatorizados a  angioplastia con stent, debido a la reestenosis que se producía en el 21.3 % de los pacientes tratados con stent. La reestenosis del stent ha sido el mayor obstáculo de la revascularización percutánea, con una ocurrencia de entre el 5% y el 10% cuando el vaso es de diámetro importante (> 3,5 mm) y con una obstrucción corta (< 10 mm de longitud).
En las obstrucciones largas (35 mm de longitud) y en vasos pequeños (< 2,5 mm de diámetro) la incidencia de reestenosis escala hasta el 60% de los casos. ⁽⁴⁾
La investigación básica y clínica ayudó en el entendimiento  de la fisiopatología de la reestenosis arterial, cuándo y por qué se produce, aunque algunos mecanismos íntimos todavía no han sido descubiertos. A modo de resumen, señalaremos que cuando se dilata una placa  ateromatosa estenosante en una arteria coronaria, existen múltiples factores que incidirán en el primer resultado, que es el balón. Las placas agudas son blandas, pero mucho más agresivas, con liberación de múltiples factores proinflamatorios y protrombóticos que están presentes en mucho menor tenor en las placas crónicas. A su vez las placas crónicas son más fibrocálcicas, con mayor monto ateromatoso (lesiones largas y /o voluminosas), que hacen que el resultado de ampliación de la luz pueda ser imperfecto. El retroceso elástico (recoil) arterial que invariablemente sucede, una vez abierta la arteria, se compensa casi totalmente con el stent, que da un sostén importante a la pared arterial. En la reestenosis arterial (sin stent) existe un remodelamiento negativa en un número no despreciable de arterias, que también se previene con la colocación del stent. La ruptura necesaria del endotelio y de la placa ateromatosa conlleva la liberación tisular de factores de crecimiento, que de acuerdo con la profundidad y longitud de la injuria llevará a un crecimiento mayor o menor de una capa neoíntima que superará el límite del stent y determinará la reestenosis de la luz arterial.
En resumen, el stent previene la retracción elástica precoz y la remodelación tardía, pero estimula la proliferación neointimal.
Ninguna medicación oral o endovenosa ni ninguna nueva tecnología disminuyó sustancialmente esta reacción biológica.
La administración local de drogas antiproliferativas en la pared arterial, se vio como un camino posible  y efectivo para disminuir la migración y proliferación de las células musculares lisas hacia el subendotelio. Se realizaron estudios con balones filtrantes para impregnar la pared con la droga en estudio, pero la eficacia de este y otros métodos ensayados no fue relevante en la disminución de la reestenosis. La liberación de drogas locales en la pared arterial con empleo de stent como plataforma, y de un polímero adosado que permite la liberación del fármaco de manera lenta, logra resultados clínicos muy positivos.
El stent Cypher (J&J. Cordis)  tiene rapamicina, una droga que actúa en la fase precoz del ciclo celular, bloquea la proliferación sin inducir a la muerte celular, por lo cual no es tóxico para  la pared vascular. El stent Taxus tiene paclitaxel que en las bajas dosis utilizadas produce citostasis. Ambos  polímeros permiten una liberación predecible de la droga.
Los dos stents mencionados son sobre los que existe muy buena experiencia en estudios aleatorizados  y en registros internacionales de muchos miles de pacientes.
El primer estudio publicado (RAVEL)  ⁽⁵⁾ comparó el stent convencional (Bx Velocity) con el Cypher (Bx Velocity y rapamicina). La incidencia de reestenosis angiográfica fue del 26,6 % y del 0 % a los 6 meses. Las arterias debían ser >2,5 mm con lesiones cortas.  A partir de estos resultados, se comenzaron a estudiar en:

1. Obstrucciones largas: estudio SIRIUS (6) con 1.058 pacientes, en el que la reestenosis angiográfica fue del 36,3 % para el stent convencional y del 8,9 % para el Cypher.
2. Vasos pequeños (2,5-3,0 mm) y lesiones largas: (15-32 mm): estudio E- SIRIUS ⁽⁷⁾ con 352 pacientes y C-SIRIUS ⁽⁸⁾ con 100 pacientes. Nuevamente, la tasa de reestenosis fue del 42,3 % para el convencional y del 5,9 % para el Cypher.

La sumatoria de estos estudios mostró una reducción de la reestenosis angiográfica del 37,2% al 6,3% y de la necesidad de nueva revascularización del 18,5% al 3,6% en 1.748 pacientes.
Resultados similares se obtuvieron con el stent  Taxus (NIR Boston Scientific Corp) con paclitaxel, que en sus primeros dos estudios TAXUS I ⁽⁹⁾ y II, fueron de seguridad y eficacia. En el TAXUS IV ⁽¹⁰⁾ con 1.326 pacientes, el stent Taxus tuvo una reestenosis del 7,9 % frente al 26,6 % del stent convencional, con una necesidad de nueva revascularización del 3,0 % y del 11,3 % a los 12 meses respectivamente.
El estudio TAXUS V, ⁽¹¹⁾ que incluyó 1.172 pacientes (31% diabéticos) con lesiones más complejas con necesidad del uso  de múltiples stents, hubo una reducción del 15,7 % al 8,6% del requerimiento de nueva revascularización.
En resumen, el stent Cypher frente al stent convencional Bx Velocity disminuyó la necesidad  de nuevos procedimientos de revascularización del 18,5 % al 3,6 % con una reducción absoluta del 14,9 % y relativa del 83,1%, en tanto que el stent Taxus frente al stent convencional NIR la disminuyó del 11,3% al 3%, con una reducción absoluta del 8,3% y relativa del 74%. En el análisis por subgrupos, llamado metaanálisis, todos observaron un beneficio significativo del uso de estos dos stents liberadores de drogas (SLD) (sexo, edad, diabetes, cualquier localización coronaria proximal, distal, vasos pequeños, etc.).

Fig 1. Estudio de sobrevida. Estudio ERACI II

ANÁLISIS DE PATOLOGÍAS ESPECÍFICAS

Se han realizado y siguen en curso estudios sobre la eficacia de stents liberadores de drogas en varios subgrupos de pacientes. También se han obtenido datos importantes de registros como RESEARCH, ⁽¹²⁾ T-SEARCH, ⁽¹³⁾ E-CYPHER, LACYR, MILESTONE y WISDOM.

Reestenosis Intrastent
De los pacientes en los que se han colocado stents convencionales y de aquellos en quienes se siguen usando, el 10% a 20% necesitarán nuevos procedimientos de revascularización, en su gran mayoría, una nueva ATC. En estos pacientes, el estudio ISAR DESIRE ⁽¹⁴⁾ mostró que la segunda reestenosis poscolocación del stent liberador de droga Cypher o Taxus, dentro de un stent reestenosado y comparado con la angioplastia con balón (que era el tratamiento habitual de la reestenosis intrastent) fue del 14,3% para el Cypher, del 21,7%  para el Taxus y del 44,6% para el balón.

Diabéticos
Todos los análisis de subgrupos de los estudios SIRIUS, TAXUS y de los registros E-CYPHER, WISDOM, muestran una reducción importante de la reestenosis y de la necesidad de nueva revascularización para ambos stents Cypher y Taxus. Así, en el estudio TAXUS IV, los no diabéticos necesitaron nueva revascularización en el 3,5 %, comparado con el 7,9 % en los diabéticos con medicación oral y el 6,2 %  en los insulinodependientes.
El estudio aleatorizado ISAR-DIABETES ⁽¹⁵⁾ mostró una reestenosis angiográfica del 16,5% para el Taxus y de 6,9% (p=0.03) con una reestenosis clínica con indicación de nueva revascularización en el 12% y 6,4% (p=0.13) para Taxus y Cypher, respectivamente, lo cual demuestra la alta eficacia clínica de ambos dispositivos.

Infarto Agudo de Miocardio
En el infarto agudo de miocardio, los stents coronarios frente a la ATC con balón han demostrado que presentan menor recurrencia de isquemia y, por ende, de necesidad de nueva revascularización del vaso culpable del evento agudo. Es por esta causa que en las guías de tratamiento del ACC/AHA fue aprobado como indicación de clase I. Sin embargo, la incidencia de reestenosis angiográfica a mediano plazo continuó siendo alta (20,3%), con una necesidad de  nueva revascularización en el 7,7 % de los pacientes. El uso de SLD hasta el momento no ha entrado en la práctica diaria. Ello se debe a causas médicas y económicas. Dentro de las primeras, las trombosis intrastent con la consiguiente reoclusión del vaso son la principal preocupación. El registro RESEARCH ⁽¹²⁾ del stent Cypher analizó los primeros 96 pacientes con infarto agudo de miocardio a los que durante la angioplastia primaria se les colocó el citado stent. Ningún paciente tuvo una trombosis temprana o tardía del stent y a los 6 meses no se había registrado ninguna reestenosis. Los autores concluyen que el procedimiento con un stent liberador de droga es seguro y eficaz con resultados comparables a los obtenidos en pacientes estables.
Recientemente se ha publicado el primer estudio aleatorizado del uso de stent convencionales con abciximab frente a los stent Cypher con tirofiban (STRATEG). ⁽¹⁶⁾ El número de pacientes incluidos no permite sacar conclusiones definitivas (n= 175) pero se inscribe en los resultados habituales para este dispositivo. A los 8 meses se observó una reestenosis de 7,5 % (Cypher) vs 28% (stent Convencional), con una reoclusión de 0% frente al 7%, respectivamente.
La preocupación del aumento del gasto por parte de los administrativos, es una realidad que debe evaluarse correctamente. Los SLD tienen un costo mucho más elevado que los stents convencionales. Dada la menor incidencia de complicaciones y de necesidad de nueva revascularización del vaso tratado, el mayor gasto inicial sería casi compensado al año.

Anatomías Complejas
Las lesiones anatómicas complejas, como las localizadas en bifurcaciones de las cuales el tronco de la coronaria izquierda es la máxima expresión, las obstrucciones largas (>20 mm), los vasos pequeños (≤ 2,5 mm) y las lesiones ostiales o totales, para citar sólo las situaciones más frecuentes han sido y continúan siendo  motivo de estudios para evaluar los resultados de los SLD.
La reestenosis observada a más de 6 meses en el registro RESEARCH para estas lesiones fue del 14,7% para la localización ostial, del 13,9 % para las obstrucciones de más de 26 mm de longitud  y 10,3% para los vasos pequeños (< 2,17 mm). La reestenosis esperada para estas lesiones con stents convencionales era del 40,1% al 43,0% de acuerdo con el metaanálisis previamente publicado.
El estudio presentado por Colombo ⁽¹⁷⁾ de 85 pacientes con  obstrucciones de bifurcación mostró una reestenosis de 6,1% para el vaso principal; en el vaso secundario la reestenosis fue del 28% cuando se usó un solo stent y del 18% cuando se usaron dos stents. Es evidente que el vaso principal se comporta igual que en los estudios aleatorizados, pero la reestenosis de la rama; si bien se disminuyó, todavía continúa siendo un problema no resuelto.

Obstrucciones de tronco de Coronaria Izquierda
La dilatación de las obstrucciones del tronco de la coronaria izquierda con stent convencional tuvo indicaciones muy escasas, dado el riesgo que llevan implícitas las complicaciones y la eventual reestenosis. El registro realizado por  Park y  Nobuyoshi entre 1995 y 2000 de 270 pacientes consecutivos ⁽¹⁸⁾ mostró una mortalidad por toda causa a los 3 años del 7,5% con una sobrevida libre de eventos mayores del 81,9% al año y del 77,7% a los 3 años. El mismo grupo publicó en 2005 ⁽¹⁹⁾ en 102 pacientes consecutivos con SLD sin mortalidad hospitalaria ni en el seguimiento al año una sobrevida libre de eventos mayores del 98,0%.
En los registros  T-SEARCH ⁽¹³⁾ y RESEARCH ⁽¹²⁾ se realizaron entre el 2% y el 4%  de ATC de tronco con muy buenos resultados inmediatos y una incidencia aceptable de eventos mayores a 12 meses.
El estudio aleatorizado TAXI, ⁽²⁰⁾ con una incidencia de dilatación de tronco de la coronaria izquierda del 2%  para Taxus y del 5% para Cypher, mostró ausencia de mortalidad intrahospitalaria, que se mantuvo en el seguimiento a 6 meses.
En Circulation, en 2005, ⁽²¹⁾ se publicó otro registro del uso de SLD comparado con stent convencional.
Si bien no fue aleatorizado, los dos grupos estuvieron bien balanceados para las características demográficas y clínicas. La mortalidad no difirió en ambos grupos, pero hubo una reducción significativa del infarto de miocardio del 12% al 4% (p=0,006) y de la necesidad de nueva revascularización del 23% al 6% (p=0,004) para el stent convencional respecto del SLD.
La evidencia para la indicación clínica sistemática de los stents liberadores de drogas en el tronco de la coronaria izquierda todavía es insuficiente. Los resultados obtenidos, si bien son muy alentadores, deberán confirmarse con estudios aleatorizados de ATC y CRM.

Múltiples vasos
Los pacientes portadores de obstrucciones en dos o tres arterias coronarias fueron previamente evaluados con stents convencionales frente al tratamiento quirúrgico. Con SLD no existen estudios aleatorizados, pero tanto el ARTS II ⁽²²⁾ (Figura 2) como el ERACI III ⁽²³⁾ realizaron estudios con control histórico, donde la evolución a un año del grupo quirúrgico ahora comparado con  los pacientes que recibieron SLD fue muy similar respecto de eventos cardíacos mayores. La necesidad de nueva revascularización sigue siendo superior para la ATC, pero en números muy inferiores a los evidenciados con stents convencionales.
Es poco probable que en el futuro inmediato  se realice un estudio aleatorizado con un número suficiente de pacientes, por lo cual cada centro deberá basar sus indicaciones en su propia experiencia.

Fig 2. Comparación entre los estudios ARTS I Y ARTS II. TRL: Necesidad de una nueva revascularización del vaso culpable. MACE: eventos cardíacos mayores (muerte, infarto o necesidad de una nueva revasculización)

 

CONTRAINDICACIONES

1. Alergia a la rapamicina o al paclitaxel. Las comunicaciones en la bibliografía son excepcionales.
2. Contraindicación a la doble antiagregación plaquetaria con AAS + clopidogrel o ticlopidina, que debe ser administrada por un año si es posible.
3. Por lo referido en el punto anterior, todo paciente que requiera  una cirugia mayor no puede recibir SLD, dado que la suspensión de la doble agregación puede dar por resultado la trombosis del stent con las previsibles consecuencias clínicas.
4. No aceptación de los sistemas de salud por la carga económica que el SLD impone. Aunque si bien inicialmente el costo es mayor, al disminuir la necesidad de nuevos procedimientos de revascularización, en Europa y en los Estados Unidos los valores se equilibran en menos de un año. En nuestro país, en un cálculo efectuado en nuestro grupo de servicios, se observó que la utilización de stents recubiertos con droga representa un  aumento a un año de $ 1260, una cifra que parece aceptable si se tiene en cuenta el gran beneficio clínico para los pacientes.

EN CONCLUSIÓN

1. Las primeras evidencias fueron los estudios FIM y RAVEL, en los que en las obstrucciones cortas de menos de menos de 10 mm en vasos ≥ 3mm la reestenosis y la mortalidad fue del 0% a 6 meses. Estas obstrucciones son poco frecuentes, pero de existir la evolución a largo plazo con los SLD es excelente.
2. Los estudios aleatorizados SIRIUS - TAXUS IV y V y los registros mencionados RESEARCH, T SEARCH, E-CYPHER, WISDOM, DYNAMIC, ARTS II, ERACI III, para citar los más importantes, se realizaron en obstrucciones y pacientes complejos con una mortalidad, infarto agudo de miocardio y recurrencia isquémica muy bajos, comparable por primera vez a los resultados de la CRM, en pacientes con obstrucciones de múltiples vasos.
3. El uso de los SLD en el infarto agudo de miocardio, ha mostrado seguridad, dado que no ha aumentado la trombosis y ha disminuido la recurrencia isquémica.
4. La evidencia en todos los subgrupos de pacientes analizados, ha mostrado y sigue haciéndolo en varios estudios en curso, que el Stent liberador de droga, por el momento Cypher y Taxus, han mejorado la evolución y han ampliado las indicaciones de los pacientes que requieran revascularización miocárdica percutánea.

Por lo tanto, si no existen las contraindicaciones citadas, médicas o económicas, deberían ser utilizados en todos los pacientes que requieran de un stent en el curso de una revascularización percutánea.

 

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Dr Alfredo E. Rodríguez¹
Antagonista

¹Director Centro de Estudios en Cardiología Intervencionista (CECI)

El Problema de la Reestenosis

 Desde la Introducción de la angioplastia coronaria (ATC), la reestenosis del vaso tratado ha sido la principal limitante de este procedimiento.
El recoil agudo del vaso que aparecía minutos u horas de finalizado el procedimiento, el remodelamiento arterial crónica  y la hiperplasia fibrointimal ^(1-5) fueron los principales mecanismos involucrados en este proceso. 
En el pasado se aplicaron múltiples estrategias, con resultados inciertos, para prevenir o aminorar la incidencia de reestenosis luego de una angioplastia, desde farmacológicos por vía sistémica, ⁽⁵⁾ hasta locales en forma mecánica durante la angioplastia. Los diferentes mecanismos de reestenosis posangioplastia con balón fueron los responsables de la disparidad de los resultados obtenidos.
La identificación de diferentes mecanismos en la fisiopatología de reestenosis consumieron al menos 10 años de discusiones académicas, sin embargo luego de la introducción del stent en la practica rutinaria durante la ATC,  que se disminuyen o previenen en forma significativa dos mecanismos de reestenosis: el recoil agudo y el remodelamiento crónica. No obstante, la hiperplasia fibrointimal no solo no se previno con el uso del stent sino que fue exagerada, y se transformo en el mecanismo casi excluyente involucrado en la reestenosis coronaria posimplante del stent ^(6-9).
Por lo tanto, la prevención deberá lograrse con el uso de terapéuticas inhibitorias de la hiperplasia fibrointimal.

El Significado de la Reestenosis

Mucho se habla de la reestenosis coronaria pos-ATC, pero ¿cual es el significado clínico del problema? En otras palabras, cual es la magnitud de este evento en términos de evolución de nuestros pacientes? Los eventos clínicos deben cuantificarse primero por su gravedad y segundo por su prevalencia.
Es claro que la prevalencia de la reestenosis, fue variando desde la angioplastia con balón hasta el advenimiento  del stent convencional y farmacológico.
Pero ¿cuál es la gravedad de este evento? Como recién dijimos  la magnitud de un evento clínico está determinado por la irreversibilidad  del mismo, en otras palabras en cardiología clínica esto se mide por la presencia de muerte e infarto.
Los estudios comparativos primero entre angioplastia con balón y stent convencional y también entre estos y la cirugía coronaria, nos permiten claramente dilucidar este interrogante.
Estudios aleatorios comparativos entre angioplastía con balón y stent metálico convencional,  efectuados en diferentes cuadros clínicos ^(10,11), demostraron como vemos en la Tabla 1, una reducción importante de reestenosis angiográfica y clínica, sin embargo la incidencia de eventos irreversibles como muerte e infarto no se modificaron. Lo mismo sucede si la comparación es entre cirugía coronaria y angioplastía. El seguimiento a 5 años de los estudios aleatorizados entre stent convencional y cirugía de revascularización ^(12,13) nos demuestran que la cirugía no tuvo ninguna ventaja pronóstica en relación con el stent convencional, a pesar de la mayor incidencia de repetición de nuevas revascularizaciones en el grupo ATC, todos estos estudios mostraron similar incidencia de muerte, infarto y accidente cerebrovascular como vemos en la Figura 1.

Tabla 1. Muerte, Infarto y Eventos Cardíacos Mayores (MACCE#) al seguimiento. A pesar de una incidencia significativa menor de MACCE con stent, los eventos irreversibles como muerte e infarto son similares. 

Figura 1. A. Mortalidad, Infarto de Miocardio no fatal, Accidente cerebrovascular de los cuatro estudios randomizados comparativos entre cirugía coronaria (CRM) y Angioplastia con stent convencional al año de seguimiento. B. Eventos Cardiovasculares Mayores combinados (muerte, IAM no fatal, Revascularización de arteria tratada y accidente cerebrovascular), al año de seguimiento de los cuatro estudios comparativos entre cirugía coronaria (CRM) y angioplastía con stent convencional.

¿Qué significa esto?
La reestenosis  a pesar de ser un evento prevalente posangioplastia es también claramente  un evento benigno, que no altera la sobrevida de los pacientes coronarios, por lo tanto su prevención y tratamiento debe tener estricta  correlación con esta premisa.

Stents Liberadores de Drogas (SLD)

A principios de esta década la aparición de SLD, durante la práctica de ATC prudujo una revolución en el campo de la angioplastia coronaria.
Estudios observacionales así como también diversos trabajos aleatorios con importante número de enfermos, demostraron que  el uso de SLD  se asoció a una reducción significativa de los parámetros angiográficos y clínicos de reestenosis coronaria. Fue así que stents liberadores de Sirolimus (SES) y liberadores de Paclitaxel (PES) se testearon en amplios y bien conducidos ensayos que demostraron una reducción significativa de reestenosis coronaria  ^(14-17).
Estos hallazgos llevo a todos aquellos mas entusiastas de este método a preguntarse si la indicación universal de este stent era solo materia opinable en relación a su elevado costo, y que esto finalmente seria como toda premisa de nuestra sociedad capitalista relacionado a la magnitud de utilización del recurso.
En un anterior trabajo Editorial, cuestioné con diversos fundamentos esta postura. En esa oportunidad escribí que mi posición era absolutamente contraria al uso universal de SLD, motivado más por razones  fisiopatológicas y clínicas, que de costo eficacia.
¿Donde están estos fundamentos o en que se basan?
Primero, la evidencia terapéutica de una droga o de un "device" en el caso de una angioplastia, debe necesariamente pasar la prueba del tiempo, es decir, no solo se deben obtener resultados similares en varios trabajos sino que estos deberán demostrarlos en estudios seriados longitudinales.
No es lo mismo evaluar una terapéutica a través de varios trabajos realizados durante varios años, que analizar estos mismos resultados sobre la base de estudios efectuados durante un periodo corto. Debemos recordar además que el SLD no es un elemento transitorio, como sabemos, tanto el polímero como la droga  inmunosupresora son permanentes, en alta concentración local alta, todo para prevenir un evento que, como ya mencionamos es de clara naturaleza benigna.
Segundo, los estudios anatomopatológicos, en general más críticos que los clínicos, ponen una luz de atención con el uso del polímero y de la droga cargada en el. ⁽¹⁸⁾
La reestenosis tardía, la perdida de endotelización, mal aposición del stent en forma alejada, pseudoaneuisma y/o la trombosis del stent eran los principales cuestionamientos que se realizaban en forma aislada y casi solitaria por algunos investigadores independientes.
Sin embargo, hoy, a tres años del inicio casi sistemático de SLD en la práctica de la angioplastia y luego de diversos estudios clínicos, el panorama se comienza a aclararse.
Primero, la reestenosis coronaria, no desaparece, se aminora durante los primeros dos años y en casos seleccionados ^(14-17).
La reestenosis en los casos más complejos, como lesiones largas, bifurcaciones, diabéticos, vasos pequeños, está por encima del dígito de acuerdo con lo comunicado por los primeros estudios y más importante aún, están apareciendo complicaciones casi enterradas hace más de una década: me estoy refiriendo específicamente a la trombosis del stent. ^(19,20)
Mediante el uso de ticlopidina y/o clopidogrel combinados con aspirina, durante el implante del stent,  la trombosis del  stent metálico convencional fue un evento comunicado rara vez.
En la era del los stents liberadores de fármacos este evento, en diversos meta analisis, parecía no estar aumentado en el primer año de seguimiento. Sin embargo dichos análisis adolecen del mismo error, ningún estudio que comparo SLD con bare metal stent (stent de metal desnudo) incluyó la trombosis del stent como punto especifico pre definido del estudio por lo cual cualquier análisis ulterior adolece de este defecto.
La doble terapéutica aniplaquetaria, al principio indicada por un período corto, en la mayoría de los estudios hoy día está indicando por seis meses, un año y hasta en forma indefinida cuando se usa en pacientes de alto riesgo como lesiones ostiales, tronco no protegido, lesiones de bifurcación y/o presencia de múltiples  SLD  en el mismo vaso, donde el agregado de droga en un sitio determinado estaría relacionado a trombosis del stent y/o infarto de miocardio como se reporto en la experiencia de Milán y en el estudio TAXUS V.  ⁽¹⁷⁾
En nuestra experiencia en el estudio ERACI III en el que se utilizaron SES y/o PES en población de vasos múltiples ⁽²⁰⁾ y se comparo con la previamente reportada en el ERACI II con bare metal stent, la trombosis del SLD a los dos años de seguimiento fue significativamente mayor que la informada con stents convencionales (3.1% versus 0% p=0,04), y esto se asoció siempre con eventos cardiacos adversos mayores. Este fenómeno de stent trombosis fue indistinto del stent utilizado (SES o PES) y además apareció tanto dentro del mes, del año y o después de los dos años del implante. En este estudio, otro hallazgo de interés fue que cuando los pacientes fueron tratados simultánea con SLD y bare metal stent en otro vaso, la trombosis soló se visualizó en el sitio del implante del SLD, todo lo cual sugiere una posibilidad mayor de trombosis con estos diseños de stent. La reacción inflamatoria al polímero, la falta de endotelización y/o ambos mecanismos estarían relacionados a este evento adverso.
Un estudio aleatorizado reciente de costo-eficacia, no encontro justificación en lo que respecta a esta relación en el uso  sistemático de SLD al menos a los seis meses de seguimiento. ⁽²¹⁾

Existe una Opción para drogas sistémicas en la prevención de Re- estenosis en la era de los Stents cargados de Fármacos?

Es evidente que si los SLD, no tuviesen  limitación para su uso en la sala de cateterismo, la indicación de drogas sistémicas en la prevención de reestenosis tendría un lugar muy limitado. Sin embargo, como ya vimos, existen restricciones con los actuales diseños de stents liberadores de droga para su uso sistemático, por lo tanto es razonable buscar nuevos esquemas terapéuticos para la prevención de este evento.
En el pasado, fundamentalmente en la décadas del 80 y 90, se utilizaron diversos esquemas terapéuticos sistémicos para la prevención de reestenosis, con resultados negativos en la mayoría de ellos. Sin embargo, la fisiopatología de la reestenosis posbalón, primordialmente mecánica, explican claramente la razón de estos datos negativos. ^(1,2,6)
En la era del stent, al ser la hiperplasia fibrointimal el mecanismo predominante, y al ser una expresión inflamatoria, es plausible su tratamiento por vía sistémica.
De hecho, en los primeros trabajos preclínicos, que mostraron reducción de la  hiperplasia fibrointimal, se utilizo rapamicina por esta vía.
Varios estudios observacionales así como también aleatorios en poblaciones de diferente riesgo mostraron una importante mejora importantes de los parámetros clínicos y angiográficos de reestenosis, demostrando la viabilidad de la prevención por la vía oral. ^(22-25) Igualmente, la utilización de  prednisona por vía oral también demostró recientemente efectos positivos en la reducción de reestenosis. ⁽²⁶⁾
En nuestra experiencia,  luego de dos estudios observacionales y  un estudio aleatorio, con el uso de rapamicina sistémica oral y stent convencional se obtuvo una importante reducción de reestenosis angiográfica y clínica (70% de mejoría en reestenosis angiográfica y 43% de reducción de hiperplasia fibrointimal).

Conclusiones

El uso de stents cargados de fármacos fue sin duda la más reciente revolución de la cardiología intervencionista.
El uso de SLD durante la angioplastia se asoció a una mejora importante de los parámetros clínicos y angiográficos de reestenosis.
Sin embargo, aparecen varios interrogantes con el uso sistemático y universal:
La reestenosis en casos complejos está por encima de un digito y el costo-eficacia en registros nacionales y estudios aleatorios no  justifican su uso universal.
No altera los parámetros duros adversos de la enfermedad coronaria como muerte e infarto, según se demostró en el seguimiento a tres años de los estudios aleatorios.
Su utilización en determinado tipo de lesiones, como lesiones largas o en bifurcaciones parece que se asocia con mayores eventos cardiacos adversos. La trombosis temprana y alejada del stent farmacológico, no informada en las primeras series, se está siendo observada con más frecuencia sobre todo en aquellos pacientes que deben discontinuar en forma temprana la terapéutica antiplaquetaria. De hecho, todavía hoy no sabemos durante que período de tiempo se deberá continuar con la terapéutica antiplaquetaria.
Hasta que se obtengan mayores datos independientes, de todos estos interrogantes, con seguimientos longitudinales más prolongados y con número mayor de enfermos, su empleo en el presente, debería estar seleccionada aquellos pacientes con alto riesgo de reestenosis, como los pacientes diabéticos,  aquellos que presentan vasos de pequeño calibre y pacientes con reestenosis intrastent.

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Réplica del Antagonista

La reducción de la tasa de restenosis angiográfica y clínica no es motivo suficiente para la indicación universal del stent liberador de drogas (SLD); existen otros problemas no aclarados, y asociados a su utilización que podrían ser motivo de mayor preocupación: concretamente me estoy refiriendo a la trombosis del stent.
Cuán frecuente es, en qué circunstancias, cuáles son los factores y cuál es el riesgo de este evento?
Estudios observacionales y aleatorios en el mundo real, están comunicando una incidencia de stent trombosis con SLD del doble que la que se observaba con los stents convencionales. Las experiencias de Colombo y de los estudios SIRIUS, reportaron una incidencia de stent trombosis en lesiones de bifucación, del 3.6% y el 3.5% respectivamente, cifras significativamente más elevadas que las comunicadas con bare metal stent . Pacientes con oclusiones totales y que fueron tratados con stents liberadores de rapamicina tuvieron en un estudio aleatorio dado a conocer recientemente, una incidencia de stent trombosis del 2%; nosotros en el estudio ERACI III, y luego del alta hospitalaria, stent trombosis  a los dos años en el 3.1%,( 0% en el ERACI II).
Como se puede ver en los estudios antes descriptos la stent trombosis se asocia siempre con eventos cardiacos mayores: esto es muerte y/o infarto.
Con el advenimiento de los SLD, el uso de doble terapeutica antiplaquetaria: clopidogrel + aspirina, primero fue  indicada por dos meses, después por  seis meses o un año,  y en el presente algunos investigadores  están preconizando su indicación de por vida, hecho que es clínicamente casi imposible de implementar y da una idea de que estamos todavía muy lejos del diseño ideal de SLD.
Por último, un reciente metaanálisis de los estudios con stent Cypher ( SIRIUS, RAVEL, E-SIRIUS y C-SIRIUS) a mas de 1000 días de seguimiento (datos de David Holmes ) mostraron sorpresivamente que la sobrevida es mayor con stent convencional (alrededor  de un 1%) lo que deberia ser una señal de mesura, para todos aquellos que preconizan el uso universal de estos dispositivos.
Por todo lo anterior,  y hasta que contemos con más datos en términos de seguridad alejada, creemos que la indicación de estos dispositivos debería limitarse en aquellas situaciones en que claramente el stent convencional tiene alta tasa de restenosis, es decir, pacientes diabéticos, vasos pequeños y restenosis poststent.