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Revista argentina de cardiología

versión On-line ISSN 1850-3748

Rev. argent. cardiol. v.74 n.4 Buenos Aires jul./ago. 2006

 

Combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina con un antagonista del calcio versus la monoterapia con el IECA: eficacia terapéutica en hipertensión arterial esencial y regresión de la hipertrofia cardíaca

Laura M. J. Brandani, 1, Hugo P. BaglivoMTSAC, 1, Juan J. Rodríguez-Moncalvo2, Fernando Verra2, Ramiro A. SánchezMTSAC, 1, Agustín J. Ramírez1, 3

MTSAC Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Cardiología
Para optar a Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Cardiología
1 Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular de la Fundación Favaloro
2 Laboratorios IVAX
3 Universidad René G. Favaloro

Dirección para separatas: Dra. Laura Brandani Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular Fundación Favaloro Belgrano 1746 - (1093) Buenos Aires, Argentina Tel. y Fax: 4378-1383 e-mail: lbrandani@ffavaloro.org brandani@favaloro.edu.ar

Recibido: 29/12/2005
Aceptado: 11/04/2006

RESUMEN

Objetivo
Evaluar la eficacia y la tolerancia, así como su acción sobre la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda, de la combinación de benazepril más amlodipina (B + A) versus la monoterapia con benazepril (B).

Material y métodos
Se incluyeron 33 hipertensos esenciales. Durante 6 meses de tratamiento, 18 de ellos recibieron B + A (9 varones, 55 ± 2 años) y los 15 restantes recibieron B (10 varones, 49 ± 2 años). Se realizó una presurometría (MAPA) al comienzo y a los 3 y a los 6 meses de tratamiento. En un subgrupo de 23 pacientes se calculó la masa ventricular izquierda (MVI) y el índice de MVI (IMVI) al inicio y al final del tratamiento.

Resultados
A los 3 meses de tratamiento, los valores de la presión arterial (PA) fueron significativamente menores (p < 0,05) en los pacientes tratados con B + A que con B (24 horas: 123 ± 1,7 / 77± 1,8 versus 132 ± 1,5 / 85 ± 1,6 mm Hg; día: 127 ± 1,9 / 81 ± 1,8 versus 137 ± 1,8 / 91 ± 1,9 mm Hg; noche: 115 ± 2,0 / 68 ± 2,1 versus 122 ± 2,0 / 76 ± 1,7 mm Hg). Esto se logró con una dosis menor y hubo mejor tolerancia.
En el grupo B + A, la MVI y el IMVI disminuyeron de 225,3 ± 47,4 g y 125,5 ± 19,3 g/m2, a 187,2 ± 45,1 g y 104,7 ± 27,2 g/m2 (p < 0,05), mientras que en el grupo B la disminución no resultó estadísticamente significativa. Al finalizar el tratamiento, sólo en los pacientes tratados con B + A se observó una correlación positiva entre el descenso de la PAS y la MVI (r = 0,56, p < 0,025) y el IMVI (IMVI: r = 0,60; p < 0,01).

Conclusión
La combinación B + A mostró una reducción de la PA más precoz. Se requirió una dosis menor y se obtuvo mejor tolerancia clínica que con B solo. En relación con la MVI y el IMVI, estos parámetros disminuyeron en forma significativa sólo en B + A.

Palabras clave: Hipertensión arterial ; Hipertrofia ventricular izquierda ; Tratamiento farmacológico ; Combinación de drogas ; Eficacia terapéutica.

Abreviaturas:
BC Bloqueantes cálcicos
FC Frecuencia cardíaca
HTA Hipertensión arterial
HVI Hipertrofia ventricular izquierda
IECA Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina
IMVI Índice de masa ventricular izquierda
MAPA Monitorización ambulatoria de la presión arterial
MVI Masa ventricular izquierda
PA Presión arterial
PAD Presión arterial diastólica
PAM Presión arterial media
PAS Presión arterial sistólica
PP Presión del pulso

SUMMARY

Combination of a Converting Enzyme Inhibitor (ACEI) with a Calcium Antagonist versus Monotherapy with an ACEI: Therapeutic Efficacy in Essential Hypertension and Regression of Ventricular Hypertrophy

Objective
To evaluate the effectiveness, tolerability and effect on the regression of left ventricular hypertrophy, of a combination therapy of amlodipine and benazepril (B+A), versus monotherapy with benazepril (B).

Methods
We included 33 patients (p) with essential hypertension. During 6 months of treatment, 18 p received B+A (9 men, 55±2 years) and 15 received B (10 men, 49±2 years). An ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) was performed at the beginning and at 3 and 6 months of therapy. In a subgroup of 23 patients, left ventricular mass (LVM) and LVM index (LVMI) were calculated from the two dimensional echocardiogram, at the beginning and the end of treatment.

Results
At 3 months of treatment, blood pressure (BP) values were significantly (p<0.05) lower in patients receiving B+A (24h: 123±1.7/77±1.8 mmHg; Day time: 127±1.9/ 81±1.8 mmHg; Night time: 115±2.0/68±2.1) compared to p treated only with B (24hs: 132±1.5/ 85±1.6 mmHg; Day time: 137±1.8/ 91±1.9mmHg and Night time: 122±2.0/ 76±1.7 mmHg). This was achieved with lower doses of B+A and better tolerability than with B.
In the B+A group, LVM and LVMI decreased significantly from 225.3±47.4g and 125.5±19.3g/m2, to 187.2±45.1g and 104.7±27.2g/m2, respectively (p<0.05), while in group B, the decreases was not statistically significant. At the end of treatment, only patients treated with B+A showed a significant and positive correlation between the drop in SBP and LVM (LVM: r=056, p<0.025) and LVMI (LVMI: r=060, p<0.01).

Conclusions
The combination of B+A elicited a more rapid reduction in BP, with a lower dose and better clinical tolerance than B. Additionally, only the combined therapy with B+A was effective to decrease LVM and LVMI.

Key words: Hypertension ; Left ventricular hypertrophy ; Pharmacotherapy ; Drugs combination ; Therapeutic efficacy.

INTRODUCCIÓN

La hipertensión arterial (HTA), como tal así como la no normalizada, es un factor de riesgo cardiovascular. Esto se sustenta en las evidencias de una relación directa entre el incremento de la presión arterial (PA) y el aumento de la morbimortalidad por enfermedad cardiovascular. (1) Sin embargo, para lograr los objetivos de valores de la presión arterial recomendados por las guías y consensos, a menudo es necesario utilizar dos o más agentes antihipertensivos, lo cual sucede en aproximadamente el 70% de los pacientes con HTA. (2, 3)
A ello se le adiciona el hecho de que la elevación de la PA produce cambios a nivel cardíaco, por lo cual la HTA está asociada con la hipertrofia ventricular izquierda (HVI). Lo inverso también es cierto, ya que al disminuir la PA se produce una regresión de la HVI.
Con relación a ello, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) han demostrado que producen una regresión de la HVI que es independiente de la disminución de las cifras de PA. (4, 5) En comparación con otras drogas antihipertensivas, incluidos los bloqueantes cálcicos (BC), los IECA también han demostrado un beneficio mayor en la protección del daño de órgano blanco. Esto se ha evidenciado tanto en la prevención primaria como en la secundaria y en una amplia gama de patologías cardiovasculares, como la insuficiencia cardíaca, la diabetes y la insuficiencia o daño renal. (6, 7)
Sin embargo, los BC también han demostrado regresión de la HVI y de los depósitos de colágeno, que ha sido más manifiesta en la hipertrofia cardíaca concéntrica y no así en la excéntrica y en poblaciones especiales, como los ancianos, en los cuales pueden ser tan eficaces como los IECA. (8-11) En cuanto a la reducción de la PA, los BC, sobre todo la familia de los dihidropiridínicos, han demostrado ser agentes antihipertensivos potentes y eficaces, con un efecto duradero a lo largo de las 24 horas.
En consecuencia, parecería que los IECA producen más protección de órgano blanco independientemente de las cifras de PA, mientras que los BC son más eficaces para reducir la PA y para el mantenimiento de la normotensión. (12)
Recientemente se ha sugerido que el uso combinado de BC y de IECA debería ser más eficaz en reducir la PA y la masa ventricular izquierda que el empleo de cada uno de sus componentes por separado. (13)
En cuanto a la tolerancia, los BC en dosis altas pueden producir edema bimaleolar y los IECA, tos seca o reacciones alérgicas. Sin embargo, cuando se ha utilizado la asociación de amlodipina (BC) con benazepril (IECA) en dosis fijas, existen evidencias que muestran una disminución de la incidencia de estos efectos adversos, con una tolerancia mejor que con su uso por separado. (14, 15)
Por lo tanto, el objetivo primario del presente estudio fue comparar, en pacientes hipertensos esenciales, la eficacia en el descenso de la PA de una combinación fija de benazepril más amlodipina (B + A) versus la monoterapia con benazepril (B) durante 6 meses de tratamiento. El objetivo secundario fue evaluar la regresión de la HVI en ambos grupos a lo largo del estudio.

MATERIAL Y MÉTODOS

La población en estudio quedó conformada por 33 pacientes de entre 18 y 65 años con HTA esencial. En forma aleatoria y doble ciego se asignaron 18 pacientes al grupo B + A (9 hombres, 55 ± 2 años) y 15 al grupo B (10 hombres, 49 ± 2 años).
Se excluyeron los pacientes con sospecha, clínica o de laboratorio, de HTA secundaria, HTA refractaria, diabetes, enfermedad coronaria, miocardiopatía, enfermedad valvular, enfermedad vascular severa, insuficiencia orgánica, intolerancia conocida a alguna de las drogas en estudio, abuso de drogas ilegales, las mujeres en edad fértil que expresaron su intención de quedar embarazadas o que no utilizaron métodos anticonceptivos seguros, las mujeres en período de lactancia y los pacientes que recibían medicación antihipertensiva que, por algún motivo, no podían suspenderla para entrar en el período de lavado de medicación.
El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité de Docencia e Investigación así como por el Comité de Ética institucional.
Previo a la inclusión en el estudio, cada paciente firmó el consentimiento de participación voluntaria. A partir de allí, los pacientes que recibían medicación antihipertensiva la suspendieron. Todos los pacientes durante las 4 semanas previas al comienzo del estudio en su fase activa recibieron un comprimido de placebo.
Todos recibieron instrucciones de seguir una dieta hiposódica y de mantener el mismo estilo de vida durante el tiempo que durase el estudio. Se instaba a suspender el tabaco sólo en los casos que correspondiera. Luego de esta etapa, se incluyeron los pacientes con una PA sistólica (PAS) y/o diastólica (PAD) entre 140-179/90-109 mm Hg, la cual fue medida con un esfigmomanómetro de mercurio siguiendo las pautas que expresan las guías de las mediciones de la PA de la Liga Mundial de Hipertensión. (16)
Se consideró como valor de PA, en cada sujeto, el promedio de tres mediciones en cada una de las tres visitas consecutivas, previo a la aleatorización de los pacientes. A cada paciente incorporado se le administró un comprimido de benazepril + amlodipina 10/5 mg o benazepril 10 mg, de acuerdo con la aleatorización.
A las 4 semanas, si la PA era ≥ 140/90 mm Hg en consultorio, se aumentaba la dosis de B + A a 20/5 mg o de B a 20 mg. Si al cabo de otras 4 semanas la PA se encontraba ≥ 160/100 mm Hg, se retiraba al paciente del estudio.
Todos los pacientes tuvieron una consulta médica mensual, con toma de la PA, evaluación de los síntomas y probables efectos adversos por la terapéutica.
Los exámenes de laboratorio, que consistieron en hemograma, hepatograma, glucemia, uremia, creatinina plasmática, ionograma plasmático, colesterol total, HDLcolesterol, LDL-colesterol, triglicéridos, uricemia, sedimento de orina y proteinuria de 24 horas y MAPA, se realizaron al inicio de la terapéutica y al tercero y al sexto mes. Todos los exámenes de laboratorio se realizaron en el laboratorio de la institución.
Monitorización ambulatoria de la presión arterial de 24 horas (MAPA): se utilizó un equipo Spacelab 90207/30 apropiadamente calibrado. Se programó el monitor para lecturas cada 15 minutos en el período de vigilia (07:00-22:00 h) y cada 20 minutos durante el de reposo nocturno (22:00- 07:00 h). Los períodos de día y de noche se ajustaron de acuerdo con el diario del paciente. Todo registro que no tuviera más del 80% de las lecturas y por lo menos una lectura por hora fue descartado. Se tomaron en cuenta el promedio de la PAS, la PAD y la frecuencia cardíaca (FC). Se calcularon: la presión del pulso (PP = PAS - PAD) y la presión arterial media (PAM = [PP / 3] + PAD) de 24 horas y de los períodos diurno y nocturno.
Estudios ecocardiográficos: estos estudios se realizaron en un subgrupo de 23 pacientes al inicio y a los 6 meses de tratamiento, de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Americana de Ecocardiografía, (17) con un equipo Hewlett-Packard Sonos 1500, con una sonda de 2,5 MHz. Se tomaron mediciones de fin de diástole del ventrículo izquierdo (modo M guiado por bidimensional), como el promedio de tres ciclos cardíacos con buena visión y una orientación anatómica adecuada. Para calcular la masa ventricular izquierda (MVI) se utilizó la fórmula de la Convención de Penn: (18, 19)

MVI = 1,04 [SIVd + DDVI + PPd)3 - (DDVI)3] - 13,6

Donde SIVd es el septum interventricular en diástole, DDVI es el diámetro diastólico del ventrículo izquierdo y PPd es la pared posterior en diástole.
Luego se calculó el índice de MVI (IMVI) como la MVI (g) dividida por la superficie corporal (m2). La hipertrofia ventricular izquierda se definió como un valor de IMVI ≥ 111 g/m2 en varones y ≥ 106 g/m2 en mujeres. (20, 21) Todos los estudios ecocardiográficos fueron realizados por el mismo operador, ciego a la terapéutica.

Análisis estadístico
Todos los datos comunicados son el promedio ± EE (error estándar), calculado en cada grupo estudiado. Todas las características clínicas, análisis de laboratorio y MAPA se evaluaron antes del tratamiento y durante y después de él en cada grupo, comparándolas entre sí dentro del mismo grupo y entre los grupos con el análisis de la varianza (ANOVA) y la prueba de Newman-Keuls post hoc.

RESULTADOS

Se evaluaron 56 pacientes con HTA, de los cuales 41 cumplieron con los criterios de inclusión. De éstos, se excluyeron 8 del estudio, 7 del grupo B: 2 por ineficacia antihipertensiva, 3 por efectos adversos, 2 por causas no vinculadas al protocolo y uno del grupo B + A por efectos adversos. Los efectos adversos fueron cefaleas, diarrea, dolor abdominal, disnea y astenia en B y mareos y rubicundez en B + A. En todos los casos, la sintomatología desapareció al suspender la medicación. De los 33 pacientes que continuaron hasta el final del estudio, uno solo, que recibía B en dosis altas, presentó tos seca tolerada.
Respecto de las características basales de los dos grupos (Tabla 1), se observa que en el grupo B + A los pacientes son más añosos, con un índice de masa corporal significativamente mayor.

Tabla 1. Características basales de la población

Los parámetros de laboratorio no mostraron diferencias significativas entre los dos grupos estudiados.

Efectos sobre la presión arterial
En ambos grupos, los valores basales fueron similares (Tabla 2).

Tabla 2. A. Grupo B + A: comportamiento de la PA a los 3 y a los 6 meses; diferencia entre los niveles de PA con respecto al basal expresado como delta. B. Grupo B: comportamiento de la PA a los 3 y a los 6 meses; diferencia entre los niveles de PA con respecto al basal expresado como delta

En el grupo B + A (Panel A), se observó una caída significativa de la PA a partir de los 3 meses de tratamiento, que se mantuvo hasta el sexto mes. En el grupo B (Panel B), se observó una reducción significativa de los valores de la PA (24 horas, diurno y nocturno) a los tres meses, pero significativamente menor que la producida por B + A. A los 6 meses, los valores eran similares.
El porcentaje de pacientes que lograron los objetivos de normotensión fue significativamente mayor (p < 0,025) en el grupo B + A (72%) en comparación con el grupo B (30%).

Resultados ecocardiográficos
El ecocardiograma bidimensional de los 23 pacientes, 13 con B + A y 10 con B, mostró valores similares en condición basal (Tabla 3). Luego de 6 meses de tratamiento, los pacientes del grupo B + A disminuyeron significativamente su MVI e IMVI. En el grupo B, la reducción observada no fue significativa. Esto no alcanzó para mostrar una diferencia significativa entre los grupos al final del estudio.

Tabla 3. Parámetros ecocardiográficos de MVI e IMVI en los grupos B + A y B al inicio (basal) y a los 6 meses de tratamiento (final)

Los valores de la MVI y del IMVI a los 6 meses de tratamiento mostraron una correlación significativa con la caída ocurrida en la PAS (MVI: r = 0,56, p < 0,025; r = 0,60; p < 0,01) sólo en B + A.

Dosis requeridas y eficacia terapéutica
La dosis promedio requerida en el grupo B + A fue de 13 ± 5 mg de benazepril y 5 mg de amlodipina, significativamente menor que la requerida por el grupo B (17 ± 5 mg; p < 0,02). En B + A, sólo 7 de los 18 (38%) pacientes requirieron dosis altas (20 mg) para normalizar la PA, mientras que en B 12 de los 15 (73,3%; p < 0,05) tuvieron necesidad de la dosis alta.

DISCUSIÓN

Los resultados del presente trabajo muestran que la asociación farmacológica de B + A produjo una disminución y normalización de los valores de la PA más rápida que B. Para ello requirió una dosis menor y mostró mejor tolerancia. Esta eficacia, demostrada por MAPA, recién se iguala en ambos grupos a los 6 meses de tratamiento.
En principio, los resultados de este estudio coinciden con las recomendaciones de las diferentes guías y consensos de HTA (2, 22) en cuanto a la seguridad y el beneficio de iniciar la terapéutica farmacológica con asociaciones fijas de fármacos en dosis bajas. Además, nuestros resultados ratifican datos previamente publicados, en los cuales se informan la mayor eficacia, el efecto antihipertensivo precoz y menos efectos adversos. (15, 23, 24) Por otro lado, nuestros resultados también coinciden con trabajos previos en los cuales se demuestra que, para llegar a los objetivos terapéuticos, aproximadamente el 70% de los pacientes necesitan utilizar dos o más agentes antihipertensivos. (2, 25)
Con respecto a los hallazgos del IMVI y la MVI, observamos una regresión de la masa que fue significativa sólo en los pacientes que recibieron terapia combinada. Otros autores, como Neutel y colaboradores, (26) también reconocieron que la terapia combinada de IECA y BC era más eficaz que dosis altas de los fármacos por separado en la reducción de la hipertrofia ventricular izquierda. Esto indicaría que la terapia combinada tiene un efecto cardioprotector mayor que la monoterapia, que se sustenta por el efecto de la combinación de fármacos con diferentes propiedades. (27) En este sentido, se sabe que los IECA proporcionan beneficios que van más allá del descenso de la presión arterial, ya que la inhibición de la síntesis de la angiotensina II mejora la función y la estructura cardíaca y de la pared arterial. (5, 13) Estos fármacos son muy efectivos en revertir cambios estructurales asociados con la hipertensión arterial crónica, como lo es la hipertrofia ventricular izquierda y la disfunción ventricular, (6) lo cual conduce a una reducción de los eventos cardiovasculares, incluidos el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular y la mortalidad cardiovascular. (28-30) Los BC también han demostrado beneficios cardiovasculares, al reducir las complicaciones de la enfermedad coronaria, brindar protección renal y disminuir la tasa de progresión de la aterosclerosis. (31, 32)
Por lo tanto, estas dos clases de drogas pueden actuar de manera complementaria disminuyendo la PA y preservando la integridad de órganos blanco como el corazón, el riñón y las arterias. (31, 33, 34) Nuestros resultados han demostrado un beneficio de la acción complementaria de un IECA más un BC sobre la mejoría o la preservación del daño de órgano blanco, al haber hallado que sólo el grupo que recibió la combinación disminuyó el IMVI y la MVI con respecto a su basal, contrariamente a lo observado en el grupo de pacientes que recibieron sólo el IECA. Además, como dato adicional, obtuvimos una correlación lineal significativa entre el descenso de la PAS y la disminución del IMVI sólo en el grupo B + A, lo cual sustenta la posibilidad de que, cuanto más precoz sea el descenso de la presión arterial, mayor será el beneficio sobre la protección del órgano blanco, como fuera demostrado en el estudio Value, (3) en el que la mayor disminución de la PA en los primeros 6 meses de tratamiento favoreció una incidencia menor de eventos cardiovasculares.
Por otro lado, muchos estudios clínicos han demostrado la superioridad de la utilización de las combinaciones fijas en términos de eficacia, (36-39) simplificando el régimen terapéutico, que se traduce en mejor adherencia del paciente al tratamiento crónico. (39, 40)

Limitaciones del estudio
Debemos mencionar que si bien la disminución de la hipertrofia ventricular izquierda fue significativa sólo en el grupo B + A, no alcanzó para mostrar diferencias significativas entre los dos grupos, lo cual podría deberse al hecho de que la muestra es pequeña.
Por otro lado, no podemos dejar de señalar, como se muestra en la Tabla 1, que el grupo B + A tiene más edad (55 ± 2 años) y más peso (29,2 ± 2,6 y 25,7 ± 2,9 kg/m2) que el grupo B (49 ± 2 años), a pesar de lo cual los valores basales tanto de la PA como de la MVI y el IMVI no tienen diferencias estadísticamente significativas, por lo que consideramos que las poblaciones son comparables.

CONCLUSIONES

La terapia combinada de benazepril + amlodipina produce una disminución rápida de la PA, con buena tolerancia y en una dosis menor en comparación con la monoterapia con el IECA. A esto se le agrega una eficacia mayor sobre la reducción de la hipertrofia cardíaca. En consecuencia, los datos presentados avalan el uso de la combinación benazepril y amlodipina como terapéutica antihipertensiva inicial.

Agradecimientos
Agradecemos la colaboración de la técnica Sra. María Caminitti y de la secretaria de la Sección Hipertensión Arterial, Sra. Leticia Centurión.

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