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Revista argentina de cardiología

versión On-line ISSN 1850-3748

Rev. argent. cardiol. v.75 n.3 Buenos Aires mayo/jun. 2007

 

Seguridad de los stents liberadores de droga

Gustavo Carrizo, Antonio PocovíMTSAC, Carlos D. TajerMTSAC

Instituto Alexander Fleming. Servicio de Cardiología
MTSAC Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Cardiología

En los últimos meses, el tema de los stents liberadores de drogas (en inglés drug eluting stents [DES]) ha superado el ámbito académico e inundado los periódicos con noticias alarmistas sobre su peligrosidad y opiniones contrarias garantizando su absoluta seguridad. (1) El debate público se generalizó luego del Congreso Europeo de Cardiología 2006, donde se presentó un metaanálisis del que surge un incremento de la mortalidad no cardiovascular asociado con su uso y otro que muestra tendencia a un incremento tardío de infarto o muerte. (2-4) La intervención de Salim Yusuf como comentador de estos ensayos fue muy agresiva; en ella sugirió a la comunidad de hemodinamistas restringirse no sólo en la colocación de DES, sino también en el uso irreflexivo de angioplastia frente a toda estenosis aun en pacientes anginosos crónicos. Este comentario fue recogido de inmediato por los periódicos de interés general. Luego se sucedieron las publicaciones de numerosos registros, de subanálisis de los ensayos clínicos y, en un número reciente del New England Journal of Medicine, de cinco trabajos sobre este tema, (5-9) con un editorial polémico, (10) y en forma similar está siendo tratado por todas las publicaciones de primer nivel de la especialidad. A su vez, la Food and Drug Administration (FDA) llamó a una conferencia de expertos con un dictamen que discutiremos más adelante y el Congreso estadounidense ha formado una comisión para evaluar este tema en marzo. (11)
El debate está atravesado por inmensos intereses económicos y profesionales, con una maraña de opiniones controvertidas y alguna dificultad en la interpretación de los datos que hace difícil mantener un nivel científico adecuado. Las fuentes de información fundamentales para la discusión son: 1) los ensayos controlados que en su totalidad no incluyeron más de 6.000 pacientes, 3.000 con stents liberadores de drogas, y 2) los registros poblacionales. Los ensayos y los registros tienen en cada caso virtudes y limitaciones, y el valor de su información puede ser cuestionado desde ángulos diferentes, lo que por supuesto ha sido aprovechado por fiscales y abogados defensores del tema. La intención de esta revisión es resumir la información disponible y en forma algo periodística volcar las posiciones de los diferentes actores, para luego proponer una reflexión sobre la eventual conducta frente al paciente concreto.

HISTORIA DEL PROBLEMA

La FDA aprobó hace pocos años los DES sobre la base de su notorio beneficio en la reducción de la reestenosis clínica y angiográfica en comparación con los stents metálicos "pelados" (bare-metal stent [BMS]).
El stent Cypher liberador de sirolimus fue aprobado en abril de 2003 sobre la base de los estudios RAVEL y SIRIUS. El RAVEL fue el primer ensayo de seguridad y eficacia, aleatorizado, doble ciego, que incluyó un total de 237 pacientes con angina estable e inestable y lesiones únicas de menos de 18 mm de longitud en arterias coronarias nativas de ≥ 2,5 mm de diámetro, asignados al grupo DES (stent Cypher liberador de sirolimus) o BMS (el mismo stent sin droga). La tasa de reestenosis fue del 0% a los 210 días en el grupo DES versus el 26% en el grupo BMS (p < 0,0001) y la sobrevida libre de muerte, infarto y ATC o cirugía de revascularización fue del 97% en el grupo DES versus el 73% en el grupo BMS (p < 0,0001). Fue un estudio piloto, con un número muy pequeño y seleccionado de pacientes. (12) El estudio SIRIUS también incluyó pacientes con angina estable e inestable y lesiones únicas de 15 a 30 mm de longitud en arterias coronarias nativas de 2,5 a 3,5 mm de diámetro. El punto final combinado de muerte cardíaca, infarto de miocardio o revascularización del vaso tratado se redujo el 58% a los 9 meses con stent Cypher: 8,8% versus el 21% en pacientes tratados con BMS; p < 0,001. No hubo diferencias en la mortalidad, 0,9 % versus 0,6%, ni en la incidencia de infarto, 2,8% versus 3,2%, respectivamente. (13)
El stent Taxus liberador de paclitaxel fue aprobado en marzo de 2004 sobre la base de los resultados del "programa" TAXUS, que incluyó varios ensayos controlados: TAXUS I (estudio de seguridad con sólo 61 pacientes), (14) TAXUS II (estudio de seguridad y eficacia con 532 pacientes), (15) TAXUS III (estudio de factibilidad que incluyó sólo 30 pacientes con reestenosis intrastent) y TAXUS IV que aleatorizó 1.326 pacientes estables e inestables, con lesiones coronarias únicas de 10 a 28 mm de longitud en arterias coronarias nativas de 2,5 mm a 3,75 mm de diámetro, a stent Taxus liberador de paclitaxel o stent Express sin droga. (9-12) El punto final primario fue la necesidad de revascularización del vaso tratado por isquemia a los 9 meses y se redujo el 61% con Taxus: 4,7% versus 12% en pacientes tratados con BMS; p < 0,001. No hubo diferencias en la mortalidad, 1,4% versus 1,1% o IAM 3,5 versus 3,7%, respectivamente. (16)
La FDA exigió a la industria el seguimiento prospectivo a 5 años de los pacientes enrolados en dichos estudios ante la carencia de información sobre su eficacia y seguridad alejada. Sobre la base de estos ensayos se popularizó masivamente el uso de DES como indicación casi universal en la angioplastia, aplicados en más del 80% del millón de procedimientos anuales en los Estados Unidos.

EVOLUCIÓN DEL TEMA

El principal temor es la posibilidad de trombosis tardía, anticipado por los hallazgos anatomopatológicos que referían falta de endotelización aun luego de años de instalación del DES. (17) Esta posibilidad, que no es sencilla de detectar o confirmar, fue informada cada vez con mayor frecuencia como presentación de casos o en forma anecdótica. Resumiremos la información reciente sobre los eventos tardíos comenzando por el debate sobre la definición de trombosis del stent determinada en la reunión de diciembre de 2006 en la FDA y luego los eventos relatados en los estudios de seguimiento alejado. (18)

Definición de trombosis del stent
En los ensayos clínicos se utilizaron diferentes criterios para definir esta complicación, por lo que, a los fines de la revisión de la FDA, se conformó el denominado Consorcio de Investigación Académica (Academic Research Consortium [ARC]), con representantes académicos y de la industria, que propuso a la FDA nuevos criterios de definición de trombosis del stent.
La trombosis del stent se clasificó, de acuerdo con el tiempo de aparición, en:
1) Precoz
- Aguda (< 24 horas).
- Subaguda (24 horas a 30 días).
2) Tardía (30 días a 1 año).
3) Muy tardía (luego de 1 año).
A su vez, de acuerdo con la certeza del diagnóstico, se propuso una categorización en definitiva, probable o posible (Tabla 1).

Tabla 1. Definición de trombosis del stent

Ensayos controlados

Seguimiento de los estudios con stent Cypher
Se analizaron 1.748 pacientes de cuatro estudios aleatorizados: RAVEL, SIRIUS, E-SIRIUS y C-SIRIUS, que evaluaron la seguridad del stent Cypher liberador de sirolimus en comparación con BMS. En la Tabla 2 se resumen las características de la población incluida en estos ensayos.

Tabla 2. Características de los cuatro estudios aleatorizados con stent Cypher

El punto final primario de mortalidad a los 4 años fue algo superior en el grupo Cypher, 6,7% en comparación con el grupo BMS (5,4%), hazard ratio (HRequivalente a riesgo relativo en el seguimiento) 1,24 (intervalo de confianza IC 95% 0,84 a 1,83). La tasa de IAM tipo Q tendió a ser mayor con Cypher: 2,1% versus el 1,3% con BMS, HR 1,64; (0,78-3,47); p = 0,20. La trombosis del stent definida por protocolo fue más frecuente en los pacientes tratados con stent Cypher (1,2% versus 0,6%). De acuerdo con la definición de la ARC, hubo el 3,6% de trombosis del stent en el grupo sirolimus y el 3,3% en el grupo BMS (Tabla 3). En 428 pacientes con diabetes se incrementó la mortalidad con Cypher, 12,2% versus 4,4% con BMS (HR 2,9 [1,38 a 6,10]; p = 0,008), y no se observó diferencia en los pacientes sin diabetes. Este dato debe tomarse con cuidado, dado que se trata de un análisis post hoc, pero como veremos coincide con hallazgos en otros estudios. (5)

Tabla 3. Eventos a 4 años en pacientes tratados con stents Cypher y BMS

Seguimiento de los estudios con stent Taxus
Un análisis combinado de 3.513 pacientes incluidos en cinco estudios aleatorizados del programa TAXUS (I, II, IV, V y VI) comparó el Taxus-eluting stent versus el BMS en un seguimiento de cuatro años. El punto final primario estuvo compuesto por eventos clínicos mayores. En la Tabla 4 se resumen las características de los estudios TAXUS.

Tabla 4. Características de los cinco estudios TAXUS

En los pacientes tratados con Taxus se redujo la tasa de nueva revascularización en comparación con el BMS, sin diferencias en muerte o IAM. A los 4 años de la intervención, la trombosis del stent fue del 1,3% en el grupo TAXUS y del 0,9% con BMS (p = 0,30). Sin embargo, luego del primer año ocurrieron 9 episodios de trombosis en los pacientes del grupo TAXUS y sólo 2 eventos con BMS (p = 0,028) (Tabla 5). (19)

Tabla 5. Eventos a 4 años en pacientes tratados con stent TAXUS

Metaanálisis de seguridad del DES
El análisis de Kastrati y colaboradores incluyó 4.958 pacientes de 14 estudios aleatorizados (la mayoría con seguimiento de 2 a 3 años), que compararon stent liberador de sirolimus versus BMS (RAVEL, SIRIUS, E-SIRIUS, C-SIRIUS, BASKET, TYPHOON, etc.). (9) La mortalidad total con DES en comparación con BMS en el seguimiento fue similar: HR 1,03 (0,80-1,30); p = 0,80. No hubo diferencias en el punto combinado de muerte o IAM (HR, 0,97; IC 95%, 0,1-1,16). Se observó una reducción del punto combinado de muerte, IAM y reintervención asociado con el uso del DES: HR 0,43 (0,34-0,54). El riesgo de trombosis del stent luego del primer año de seguimiento fue del 0,6% (0,3- 1,2) en el grupo sirolimus y 0,05% (0,01-0,04) con BMS (p = 0,02).
En una revisión de la misma población, Stone y colaboradores informaron que después de un año hubo cinco episodios de trombosis del stent en pacientes con Cypher versus ninguno con BMS (p = 0,025) y nueve episodios con Taxus versus dos con BMS (p = 0,028), resaltando el eventual riesgo de trombosis tardía. (6)

Registros poblacionales o institucionales

Registro SCAAR
Este registro se realizó en Suecia en el período 2003- 2004. Incluyó 19.771 pacientes, 6.033 con DES y 13.738 con BMS, con un seguimiento de 3 años. La decisión de qué tipo de stent aplicar fue clínica, de manera que los grupos son diferentes en varios aspectos. Por ejemplo, los pacientes tratados con DES tenían mayor prevalencia de diabetes (23,6% versus 15,6%; p < 0,001), así como vasos coronarios más pequeños y lesiones más largas.
Durante 3 años de seguimiento, no hubo diferencias entre el grupo DES y el grupo BMS en el punto final combinado de muerte o infarto, ajustado a las características basales de la población. Dividido por períodos, en los primeros seis meses se observó una tendencia a menos eventos en el grupo DES (13,4 menos eventos cada 1.000 pacientes). En contraste, luego del sexto mes, la tasa de eventos se incrementó en el grupo DES en 12,7 más eventos cada 1.000 pacientes por año adicional: RR 1,2 (IC 1-1,37).
La mortalidad a los 3 años fue significativamente mayor con los DES: RR 1,18 (1,04-1,35) y tomado sólo el período de 6 meses, a los 3 años el riesgo fue aún mayor: RR 1,32 (IC 1,11-1,57).
La conclusiones de los autores fueron muy inquietantes: el incremento significativo de la mortalidad, que se va acentuando con los años, generó dudas acerca de la seguridad de los DES a largo plazo. Las limitaciones del registro parten de que la asignación de tratamiento no fue aleatorizada y de que, como comentamos, los pacientes que recibieron DES tenían características de mayor gravedad clínica y angiográfica que podrían explicar la peor evolución independientemente del tipo de stent utilizado. (7)

Comunicaciones institucionales
En febrero de 2007 se publicó en The Lancet el seguimiento del grupo de P. Serruys de 8.146 pacientes tratados con stents liberadores de sirolimus (3.823 pa cientes) o paclitaxel (4.323 pacientes). La incidencia de trombosis del stent fue del 0,6% por año luego de los primeros seis meses y se mantuvo constante por lo menos por tres años. Sólo el 23% de los pacientes con trombosis tardía estaban recibiendo terapia antiplaquetaria dual. La incidencia de trombosis tardía fue mayor en pacientes cuyo evento inicial fue un síndrome coronario agudo (RR 2,28, 95% CI 1,29-4,03) y en aquellos con diabetes (2,03, 1,07-3,83). (20)

CONCLUSIONES DEL PANEL DE LA FDA SOBRE EL USO DE DES

Sobre la base de la información aportada por los estudios clínicos, la FDA enumeró las siguientes conclusiones y recomendaciones para la práctica clínica: (21)
- En comparación con los BMS, los stents Cypher y Taxus se asocian con un incremento de la trombosis del stent que emerge al año posimplante (0,44% con stent Taxus versus 0,07% con BMS [p = 0,054] y 0,6% con stent Cypher versus 0% BMS [p = 0,03]).
- El aumento del riesgo de trombosis del stent no se asoció con un incremento significativo de muerte o infarto. Esto puede ser atribuido a un número insuficiente de pacientes actualmente disponible a través de los estudios o al hecho de que el incremento en muerte o IAM tardíos puede ser balanceado por una reducción de eventos asociados con reestenosis intrastent y procedimientos de revascularización adicionales.
- En los ensayos controlados, el uso de DES no se asoció con un incremento de la mortalidad de cualquier causa en comparación con los BMS.
- Los beneficios de los DES sobre los BMS se evidencian cuando se implantan respetando las indicaciones establecidas para su uso:
- Lesiones menores de 28 a 30 mm de longitud, en arterias coronarias nativas de 2,5 a 3,5 mm de diámetro, en pacientes clínicamente estables y sin condiciones médicas adicionales de riesgo.
- La seguridad concerniente a los DES es aplicable tanto al stent Cypher como al Taxus.

Indicaciones no establecidas para el uso de DES
Los ensayos controlados han incluido sólo pacientes muy seleccionados, como se resume en las Tablas 2 a 5, mientras que en la práctica clínica la mitad de los pacientes que los recibían no tenían esa presentación clínica y anatómica. En la Tabla 6 se resumen indicaciones que no están establecidas, es decir que no se han investigado en ensayos clínicos controlados.

Tabla 6. Indicaciones no establecidas para el uso de DES

En la visión de la FDA, los médicos pueden tomar la decisión de tratar a sus pacientes con DES incluso sin una indicación establecida, equilibrando el riesgo y las ventajas de su empleo sobre la base de los siguientes datos:
- Hubo un incremento del riesgo de eventos adversos en pacientes tratados con DES en lesiones complejas, particularmente lesiones en bifurcaciones, superposición de stents y lesiones con trombos. El uso no establecido se asoció con un incremento en el riesgo de trombosis del stent, muerte o IAM en comparación con el uso establecido de estos dispositivos.
- No hay suficiente información sobre la utilización no establecida de DES versus cirugía de revascularización miocárdica para pacientes con enfermedad arterial coronaria de múltiples vasos, comparación decisiva para establecer el riesgo y el beneficio del uso de DES a este nivel.
- No se puede precisar si el riesgo de trombosis del stent es superior con la utilización de Cypher o Taxus.
- El riesgo continuo de trombosis del stent muy tardía en los pacientes tratados con DES bajo estas indicaciones se desconoce.
- Se requieren estudios adicionales para determinar la seguridad y la eficacia de la utilización de DES en pacientes de riesgo elevado y lesiones complejas. (22)

Terapia antiplaquetaria
La FDA reconoció la gran importancia de no interrumpir la administración de clopidogrel y su panel de miembros recomendó la terapia dual aspirina-clopidogrel prolongada durante por lo menos 12 meses, y quizás más, y tratar de evitar el implante de DES cuando no se pudiera asegurar el cumplimiento del tratamiento, siguiendo la línea de consensos previos. (23)
En los meses posteriores a la reunión de la FDA se publicaron en forma simultánea en varias revistas de la especialidad las recomendaciones de un panel conformado por representantes de la American Heart Association, el American College of Cardiology y otras instituciones estadounidenses, bajo el título de "Prevención de la interrupción temprana de la terapia antiplaquetaria dual en pacientes con stents coronarios", que se resumen en la Tabla 7). (24)

Tabla 7. Recomendaciones del panel asesor estadounidense sobre la interrupción precoz de la terapia doble antiplaquetaria en pacientes con stents coronarios

ALGUNAS REFLEXIONES SOBRE OPINIONES, INTERESES Y LAS REPERCUSIONES PÚBLICAS DEL PROBLEMA DE LOS STENTS CON DROGAS

No es fácil hacer un resumen de las implicaciones prácticas de esta información. No cabe duda de que los DES reducen la incidencia de reestenosis, aunque la necesidad clínica de una nueva revascularización con los stents comunes y los tratamientos actuales es baja. En los estudios está algo sobredimensionada, dado que se efectúa una angiografía en forma sistemática y la conducta se selecciona de acuerdo con el hallazgo, aun en ausencia de isquemia inducible o clínica de angina.
No existe evidencia definitiva de incremento de mortalidad o infarto con los stents con drogas, pero la información de los ensayos aleatorizados es insuficiente para establecer su seguridad. La tendencia a trombosis tardía se mantiene a lo largo del tiempo y, aunque es baja (0,6% por año), sigue presentándose aun a tres años de evolución. (25) Esto genera gran preocupación por la incertidumbre evolutiva y las dudas sobre el tiempo a mantener el clopidogrel, que incrementa al doble el riesgo de sangrado y que no tiene otra indicación, dado que con su uso crónico se ha descartado un beneficio sobre la morbimortalidad.
Las opiniones de los editorialistas en muchos casos, de acuerdo con sus intereses, son previsibles.
En un editorial del NEJM, Maisel, que dirige el departamento de aprobación de dispositivos de la FDA, afirma que "a pesar del implante de millones de DES, mucho es incierto respecto de su seguridad y riesgo a largo plazo". Pero luego dice: "… la solución no es detener la aprobación expeditiva de nuevos productos, sino…". Esta afirmación viene a cuenta de la crítica de haber aprobado estos dispositivos con estudios de corto lapso, que llevó a su aplicación masiva (un millón de DES por año en los Estados Unidos) sin información disponible sobre su seguridad y sólo con ventajas para el tratamiento de un problema no asociado con mortalidad o infarto como es la reestenosis.
Los grupos vinculados al desarrollo de nuevos DES manifiestan su confianza en que estos nuevos dispositivos no traerán las complicaciones que parecen tener los de primera generación.
Los administradores de la salud resaltan los enormes costos adicionales de los DES sin certeza respecto de su seguridad alejada.
Algunos líderes de opinión han emitido señales muy alarmistas y otros los han criticado por aprovechar la circunstancia para aparecer encabezando noticias en los periódicos y por generar pánico en la población. Una frase que ha recorrido el mundo ha sido la Robert Califf, jefe de investigación clínica de la Duke University y una de las figuras más prestigiosas de la cardiología actual, al comentar la indicación masiva de DES en condiciones no investigadas previamente: "Los dispositivos han sido estudiados en su mayor parte como si se hubieran probado neumáticos con conductores expertos en caminos en perfectas condiciones a 30 kilómetros por hora y luego facilitado su uso a adolescentes para conducir a 80 km por hora en caminos rurales con grandes baches. Deberíamos evaluar los dispositivos en pacientes más enfermos, con operadores de nivel promedio, más que en los casos fáciles con los mejores operadores".
Por supuesto, todo el aparato comercial-profesional vinculado a la rentabilidad de los DES relativiza toda la información sobre la base de una falta de demostración de daño estadísticamente significativa. Esta opinión es muy difícil de sostener. Acerca de la seguridad en medicina, se invierte la carga de la prueba: para demostrar beneficio se requiere un efecto estadísticamente significativo, y para evitar perjuicio alcanza la prudencia clínica aunque no sea estadísticamente significativo. Por ejemplo, en el metaanálisis de Yusuf sobre intervenciones en el infarto se observó una tendencia a mayor mortalidad, no significativa, con el uso sistemático de lidocaína, lo que llevó a su abandono.
La intervención del Congreso de los Estados Unidos en el tema es un dato destacable: en primera instancia indica la popularidad del tema y la poca confianza en la FDA, atravesada hoy por grandes intereses. Por otro lado, pone un tema científico en un ámbito político, lo que no ha sido bien visto por la comunidad cardiológica, seguramente temerosa de que este complejo problema sea utilizado con fines publicitarios- partidistas. Un comentario al respecto lo hizo el mismo Robert Califf: "El Congreso es un gran lugar para llamar la atención al público sobre un problema, pero no confiaría en el Congreso para resolver este tema. Preferiría que concentren su energía en resolver temas como el déficit presupuestario, la actividad terrorista, Irak y el financiamiento del sistema de salud".

A MODO DE RESUMEN FINAL Y RECOMENDACIONES CLÍNICAS

Como se ve, el tema es muy candente y polémico. Para el médico práctico es imposible sacar conclusiones definitivas, debido a la escasa información de ensayos controlados y su análisis complejo y preliminar. Se estima que para tener datos sólidos sobre infarto, muerte y trombosis tardía se requeriría un estudio de 8.000 a 10.000 pacientes con seguimiento a 3 años, lo cual implicaría esperar 4 a 5 años. Mientras tanto, la comunidad ha reaccionado con una dramática disminución del número de DES en los procedimientos de angioplastia (en Suecia ha caído a menos del 30% de los procedimientos) y ha revitalizado el debate sobre el papel de la cirugía de revascularización respecto de la angioplastia en lesiones de múltiples vasos.
Una forma prudente de enfrentar este tema en la práctica clínica por ahora podría ser el siguiente:
1. Frente al paciente ideal para stent con drogas, que cumpla los criterios de inclusión de los ensayos clínicos, puede plantearse su uso compartiendo con el paciente y familiares la información disponible sobre ventajas, la necesidad de utilizar clopidogrel durante por lo menos un año y la incertidumbre sobre la posibilidad (0,6% por año los primeros años) de trombosis tardía. La decisión debería ser consensuada.
2. Debería adoptarse una actitud muy restrictiva en la indicación de stents con drogas en contextos no evaluados clínicamente en los ensayos controlados (enfermedad de tres vasos, lesiones ostiales, puentes venosos, bifurcaciones, insuficiencia renal, sólo indicación por diabetes cuando hay evidencias en el estudio observacional sueco y la serie de Serruys de mayor riesgo, etc.).
3. La indicación de clopidogrel debería mantenerse por lo menos un año y quizás en forma más prolongada si no existen motivos para su suspensión.
4. La imposibilidad de cumplir el tratamiento con clopidogrel o la eventualidad de cirugías en el primer año deberían ser criterios para no indicación de DES.

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