Modelado farmacocinético-farmacodinámico de fármacos antihipertensivos: su aplicación en la práctica clínica

Christian Höcht^{1, 2}, Marcos A. Mayer^{1, 2}, Javier A. W. Opezzo^{1, 2}, Facundo M. Bertera¹, Carlos A. Taira^{1, 2}

¹ Cátedra de Farmacología, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires
² Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires

Dirección para separatas: Christian Höcht Cátedra de Farmacología, Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires Junín 956 - (C1113AAD) Buenos Aires, Argentina Tel. +(54-11) 4964-8265 Fax: +(54-11) 4508-3645 e-mail: chocht@ffyb.uba.ar

RESUMEN

El conocimiento de las propiedades farmacocinéticas-farmacodinámicas (PK/PD) de los fármacos puede optimizar la terapia antihipertensiva. El modelado PK/PD en la investigación clínica podría contribuir en el desarrollo del fármaco y en la práctica clínica en varios aspectos, entre ellos la evaluación de eficacia y seguridad de los antihipertensivos, mayor información durante el proceso del desarrollo, identificación de factores de variabilidad de la respuesta farmacológica, y permitir además una identificación rápida de malos respondedores o no respondedores y ayudar a determinar requerimientos óptimos del fármaco y dosis en cada paciente hipertenso. Hay algunas limitaciones en el modelado PK/PD de los antihipertensivos en la práctica clínica, entre las que se incluyen el uso de modelos farmacodinámicos inadecuados y la incapacidad de estudiar dosis elevadas de antihipertensivos para determinar el rango farmacodinámico completo del efecto antihipertensivo.
El propósito de esta revisión es describir el conocimiento actual del modelado PK/PD de los fármacos antihipertensivos en la investigación clínica y sus usos futuros.

Palabras clave: Fármacos antihipertensivos; Modelado farmacocinético-farmacodinámico; Práctica clínica; Optimización de la dosis

Abreviaturas
CE₅₀ Concentración efectiva media
DE₅₀ Dosis efectiva media
E_máx Efecto máximo
IECA Inhibidores de la enzima convertidora
MAPA Medición ambulatoria de la presión arterial
PD Farmacodinamia
PK Farmacocinética
S₀ Sensibilidad inicial de la angiotensina II

SUMMARY

Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modelling of Antihypertensive Drugs: Its Application to Clinical Practice

Knowing the pharmacokinetic-pharmacodynamic properties (PK/PD) of drugs might optimize antihypertensive therapy. PK/PD modelling might not only contribute to develop the drug but might also help in clinical practice assessing the efficacy and safety of antihypertensive drugs, bringing more information during the developing process, identifying factors responsible for the variability in pharmacologic response, bad responders or non-responders, and determining the optimal requisites of the drug and doses in each patient with hypertension. There are some limitations in PK/ PD modelling of antihypertensive drugs in clinical practice, such as inadequate pharmacodynamic models and the inability to study high doses of antihypertensive drugs to determine the whole pharmacodynamic range of the antihypertensive effect.
The aim of this review is to describe the current knowledge on PK/PD modelling of antihypertensive drugs in clinical research, and its further uses.

Key words: Antihypertensive Drugs; Pharmacokinetic; Pharmacodynamic Modelling; Clinical Practice; Dose Optimization

INTRODUCCIÓN

La terapia antihipertensiva actual tiene dos inconvenientes que limitan la eficacia de la propuesta terapéutica en la reducción de la mortalidad cardiovascular. En primer lugar, el resultado de la terapia antihipertensiva es subóptima y sólo un tercio de los pacientes hipertensos tratados logran controlar sus valores tensionales luego de la administración de fármacos antihipertensivos en monoterapia. ^{(1, 2)} Estudios clínicos y observacionales han demostrado que el control de la presión arterial se puede mejorar con la administración de asociaciones de fármacos antihipertensivos. ⁽¹⁾
Otro inconveniente es la falla en la dosificación óptima de los fármacos antihipertensivos. ⁽³⁾ Tanto los diuréticos tiazídicos como los bloqueantes betaadrenérgicos se están indicando en la actualidad en la clínica práctica en dosis significativamente menores con respecto a los regímenes recomendados inicialmente, por lo cual en el pasado los pacientes hipertensos estuvieron expuestos innecesariamente a dosis elevadas de estos agentes farmacológicos con mayor riesgo de toxicidad. ⁽³⁾ Por otro lado, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina II (IECA) y los antagonistas de receptores de la angiotensina II se indican en la actualidad en dosis superiores a las aprobadas inicialmente, ya que se comprobó que el efecto de protección tisular con estos fármacos se logra con dosis más altas. ⁽³⁾
La terapia farmacológica de la hipertensión se podría mejorar mediante la evaluación de las propiedades farmacocinéticas-farmacodinámicas (PK/PD) de los antihipertensivos mediante el modelado PK/PD. La integración de la farmacocinética y la farmacodinamia de estos agentes ayudaría a individualizar la elección del fármaco, la dosis y el intervalo entre dosis en cada paciente hipertenso. ^(4-7)
El objetivo del presente artículo es la descripción del conocimiento actual del modelado PK/PD de fármacos antihipertensivos y su contribución a la optimización de la terapia antihipertensiva.

PRINCIPIOS DEL MODELADO PK/PD

Los modelos PK/PD crean un puente entre el curso temporal de las concentraciones de fármacos en el organismo, evaluada por la farmacocinética (PK), y la intensidad de la respuesta farmacológica observada, cuantificada por la farmacodinamia (PD). ⁽⁴⁾ El enlace se establece mediante modelos matemáticos que permiten la estimación de parámetros como la concentración efectiva que produce el 50% de la respuesta máxima (CE₅₀) y el efecto máximo (E_máx). El modelado PK/PD también provee información acerca del inicio, de la magnitud y de la duración del efecto terapéutico. ⁽⁸⁾ En la Figura 1 se grafica el principio del modelado PK/PD. En este punto es importante destacar que si bien tradicionalmente el parámetro dosis efectiva media (DE₅₀) se considera un indicador de la potencia de un fármaco antihipertensivo, la DE₅₀ es un parámetro híbrido que depende tanto de la afinidad del fármaco por su blanco molecular como de sus características farmacocinéticas. Por lo tanto, para asegurar una dosificación adecuada del fármaco antihipertensivo es esencial la estimación de parámetros farmacodinámicos "puros", como la CE₅₀.

Fig. 1. Principios del modelado PK/PD de fármacos antihipertensivos.

El modelado PK/PD requiere la medición simultánea de niveles tisulares del fármaco y los correspondientes efectos farmacológicos en múltiples puntos temporales. ⁽⁵⁾ Para que el modelado PK/PD sea válido, el efecto debe cumplir con ciertos parámetros de validación, entre ellos continuidad, sensibilidad, objetividad y repetibilidad. ⁽⁶⁾
Para mayor precisi ón en la estimación de la relación PK/PD, el número de mediciones de niveles tisulares de fármaco y del efecto correspondiente debería ser lo más elevado posible. ⁽⁵⁾ Sin embargo, el muestreo múltiple no siempre es posible en la práctica clínica, ya que requeriría la internación del paciente hipertenso. Para superar esta limitación, en los últimos años se han introducido los modelos poblacionales PK y PK/PD, los cuales requieren únicamente el muestreo plasmático en 2 o 3 puntos temporales. ⁽⁹⁾
Es importante tambi én determinar el retraso entre respuesta del fármaco y niveles tisulares. ⁽⁵⁾ Para evaluar la existencia de una desconexión entre los niveles plasmáticos y el efecto antihipertensivo, es necesario graficar los niveles plasmáticos y el efecto farmacológico obtenido en diferentes puntos temporales, conectándolos por orden cronológico. En el diagrama aparece una histéresis cuando la magnitud del efecto corresponde a más de una concentración de fármaco. Así, una histéresis de giro contrario a las agujas del reloj puede explicarse por el desequilibrio entre la biofase y el compartimiento plasmático, ⁽¹⁰⁾ la aparición de metabolitos activos ⁽¹¹⁾ o por mecanismos de acción indirectos. ⁽¹²⁾ Por otro lado, se sugiere una tolerancia en el efecto farmacológico cuando se observa un loop de histéresis de giro de agujas del reloj. ⁽¹³⁾
Si hay conexi ón temporal entre niveles tisulares y respuesta farmacológica, los niveles plasmáticos podrán relacionarse directamente con el efecto farmacológico sin la necesidad de un nexo. ⁽⁹⁾ Los modelos PD utilizados para el modelado PK/PD se describen en la Tabla 1.

Tabla 1. Modelos farmacodinámicos comunes utilizados para el modelado PK/PD de fármacos antihipertensivos

El modelo PD m ás ampliamente aceptado para la evaluación de la relación PK/PD es el del efecto máximo (E_máx), ya que permite la estimación tanto de la potencia como de la eficacia del fármaco (Tabla 1). Sin embargo, la estimación de los parámetros PK/PD con el empleo del modelo E_máx necesita la determinación del rango farmacodinámico completo luego de una única dosis del fármaco, de modo que se requiere una dosis elevada para alcanzar una magnitud de efecto cercana a la respuesta máxima del fármaco. ⁽⁵⁾ Cuando el modelo E_máx se utiliza para estimar una curva sin un máximo claro, las estimaciones de E_máx y CE50 son extremadamente variables. ⁽¹⁴⁾ Schoemaker y colaboradores ⁽¹⁴⁾ diseñaron un modelo farmacodinámico en el que reemplazaron E_máx/CE₅₀ por S0 en la ecuación E_máx. S0 es un parámetro más estable y definido como la sensibilidad inicial al fármaco en concentraciones bajas. En presencia de retraso del efecto farmacológico, las concentraciones plasmáticas no pueden vincularse directamente con el efecto farmacológico, por lo que se requieren modelos PK/PD más complejos (modelos de compartimiento efecto y de respuesta fisiológica indirecta). ⁽⁹⁾

Justificación del modelado PK/PD de fármacos antihipertensivos

La mayoría de los fármacos antihipertensivos tienen un mecanismo de acción reversible y la magnitud del efecto está fuertemente relacionada con los niveles tisulares. ⁽¹⁵⁾ Para algunos antihipertensivos, por ejemplo IECA, la generación de metabolitos activos debe tenerse en cuenta y los niveles plasmáticos de los metabolitos deberían relacionarse con la respuesta farmacológica. ⁽¹⁵⁾
El modelado PK/PD del efecto antihipertensivo está justificado considerando el hecho de que la presión sanguínea es un marcador biológico excelente de la eficacia clínica a largo plazo de fármacos antihipertensivos. ^{(16, 17)} Un gran número de ensayos comparativos aleatorizados han demostrado que para reducciones similares de presión arterial, las diferencias en la incidencia de morbilidad y mortalidad cardiovascular entre las clases de fármacos antihipertensivos son solamente pequeñas. ⁽⁸⁾
La presión arterial cumple con los requerimientos que debe presentar el efecto para el modelado PK/ PD, que incluyen continuidad, sensibilidad, objetividad y repetibilidad. ⁽¹⁶⁾

Aspectos metodológicos

Es importante determinar el modelo PK/PD adecuado para evitar conclusiones erróneas. ⁽¹⁸⁾ Harder y colaboradores ⁽¹⁹⁾ encontraron que la pendiente para el efecto hipotensor del verapamilo después de una dosis única fue mayor que la pendiente estimada luego de dosis múltiples. Aunque concluyen que hubo tolerancia al verapamilo debido a la exposición crónica al fármaco, la explicación más plausible es que un grado más alto de la curva concentración-respuesta del verapamilo se puede alcanzar debido a una concentración del fármaco más alta en el estado estacionario. ⁽²⁰⁾ Nosotros hallamos una disminución dependiente de la dosis en la estimación de la pendiente del verapamilo con la aplicación del modelo lineal en ratas con coartación aórtica. ⁽²¹⁾ Como la respuesta farmacológica se incrementa más lentamente en la parte más alta de la curva concentración-respuesta, se obtiene una pendiente más declinada luego de una dosis más alta con respecto a una más baja. ⁽²¹⁾ También demostramos que la ecuación E_máx no permite una estimación exacta de parámetros PK/PD del efecto hipotensor del diltiazem, considerando que las estimaciones de CE50 fueron dependientes de la dosis. ⁽²²⁾
En cambio, el modelo E_máx modificado diseñado por Shoemaker y colaboradores permite una estimación exacta y precisa de la sensibilidad al efecto hipotensor del diltiazem cuando la respuesta máxima no puede obtenerse. ^{(14, 22)}
Debe considerarse la existencia del retardo temporal en el efecto antihipertensivo con respecto a la concentración plasmática. Tradicionalmente, se creía que no habría una relación entre bloqueantes beta y cambios de presión sanguínea. Sin embargo, hemos encontrado correlación entre los niveles de metoprolol y su efecto antihipertensivo en diferentes modelos de hipertensión experimental mediante un modelo PK/ PD con compartimiento efecto. ^(23-26). La racionalidad para usar este modelo radica en el mecanismo de los bloqueantes beta, que en el caso de los liposolubles puede incluir una acción central. ⁽²⁷⁾
La mayoría de los estudios PK/PD de IECA utilizan un modelo con compartimiento efecto para explicar el retardo del inicio de respuesta. ^(28-30) Esto podría explicarse por inhibición de la enzima convertidora de la angiotensina II y reducción de síntesis de angiotensina II.
En el modelado PK/PD de antihipertensivos es importante considerar el efecto placebo y la variación circadiana de la presión arterial. En el estudio PK/ PD en voluntarios o en pacientes hipertensos es necesario primero estimar el efecto placebo e incluirlo en el modelo para una estimación exacta de los parámetros PK/PD. ^{(31, 32)}
La presión sanguínea puede monitorizarse por mediciones con mangos convencionales y medición ambulatoria de la presión arterial (MAPA) de 24 horas. Trocóniz y colaboradores ⁽³²⁾ encontraron que la estimación de parámetros PK/PD poblacionales para el efecto antihipertensivo de moxonidina no difiere al comparar la medición manual y la MAPA de 24 horas. Sin embargo, la MAPA permite una descripción detallada de perfiles farmacodinámicos individuales de moxinidina e individualización de la terapia. ⁽³²⁾ La farmacodinamia de agentes que actúen sobre el sistema renina-angiotensina se podría monitorizar por determinación de la actividad de renina. ^{(33, 34)} La renina sería un marcador confiable de efectos cardiovasculares de fármacos que actúen sobre ese sistema. ⁽³³⁾
Otro aspecto para considerar es la selección de las muestras tisulares para monitorizar concentraciones de fármacos. ⁽⁷⁾ Se debe tener en cuenta que la presión arterial está regulada por una interacción de tejidos y órganos. ⁽¹⁵⁾ Se ha postulado que el efecto antihipertensivo de los bloqueantes beta es consecuencia del bloqueo en el miocardio, los riñones y el sistema nervioso central. ⁽¹⁵⁾ Entonces, el muestreo sanguíneo sería lo adecuado para monitorizar concentraciones de antihipertensivos y relacionarlos con sus efectos.
En la Tabla 2 se compendian las recomendaciones para el diseño experimental y análisis de datos para modelado PK/PD.

Tabla 2. Recomendaciones para el modelado PK/PD de fármacos antihipertensivos

APLICACIONES EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

Variabilidad de la respuesta a antihipertensivos

Si bien la selección racional del agente más seguro actualmente está basada sobre la información obtenida en el examen físico (edad, sexo, raza, estado de tabaquismo, obesidad y lípidos), los factores que determinan la respuesta a los diferentes fármacos antihipertensivos no están claramente entendidos y no existe un método confiable para identificar cuál paciente responderá a cuál fármaco. ⁽³⁵⁾
Es importante considerar que la magnitud de la respuesta está determinada, en parte, por la sensibilidad del individuo al efecto farmacológico y la respuesta antihipertensiva está determinada por la cantidad de fármaco en el sitio blanco. Sin embargo, la mayoría de los estudios clínicos no evaluaron las concentraciones plasmáticas de antihipertensivos, por lo cual no aportan información de manera fehaciente con respecto a las fuentes de variabilidad de la respuesta cardiovascular. Por ejemplo, la respuesta antihipertensiva al verapamilo es mayor en la ancianidad, ⁽³⁶⁾ pero no está claro si la mayor eficacia es producto de un incremento de la sensibilidad al fármaco o por niveles plasmáticos altos debido a una depuración reducida del verapamilo.
La mayoría de los estudios de antihipertensivos han estudiado la potencia del fármaco a través de la estimación de la DE₅₀. Este parámetro es un híbrido farmacocinético y farmacodinámico debido a que combina la CE₅₀ con parámetros de depuración y biodisponibilidad. ⁽⁵⁾ Por esto, esa estimación falla para establecer fuentes de variabilidad de respuesta antihipertensiva. ⁽⁵⁾
El modelado PK/PD sería una herramienta poderosísima para el estudio de determinantes de respuesta a diferentes agentes antihipertensivos. Por ejemplo, los estudios PK/PD de bloqueantes alfaadrenérgicos (prazosín y doxazosín) demostraron que la respuesta a largo plazo al tratamiento es dependiente de la presión arterial basal y la respuesta farmacológica a la primera dosis. ^{(37, 38)} Donnelly y colaboradores ⁽³⁰⁾ no encontraron una relación entre sensibilidad al enalapril (E_máx o CE₅₀) y edad del paciente o actividad de renina, pero encontraron una correlación positiva entre E_máx y presión arterial pretratamiento. Murray y colaboradores ⁽³⁹⁾ demostraron que la respuesta de la presión arterial a la primera dosis de IECA en pacientes con falla cardíaca no se puede predecir desde variables fisiopatológicas basales.
Más interesante, las investigaciones farmacogenéticas han identificado variaciones en genes particulares que tienen efecto sobre el metabolismo de fármacos antihipertensivos y podrían influir sobre la farmacodinamia antihipertensiva. ^{(40, 41)} El uso de modelado PK/PD para el análisis del impacto genético en la respuesta antihipertensiva puede mejorar nuestro entendimiento de determinantes de respuesta antihipertensiva de manera de individualizar la selección terapéutica.

Detección temprana de respondedores

Actualmente no existen determinantes claros de la respuesta farmacológica a los fármacos antihipertensivos y, por lo tanto, la selección de la terapia inicial es empírica. Una detección temprana de malos respondedores a antihipertensivos particulares podría agilizar la elección del régimen apropiado.
Varios estudios PK/PD han demostrado que la sensibilidad a la primera dosis de antihipertensivos se correlaciona con la respuesta luego de una y seis semanas de tratamiento, lo que sugiere que el efecto agudo sería un predictor de respuesta durante la terapia crónica.
Una aplicación del modelado PK/PD sería la identificación temprana de malos respondedores o no respondedores y determinación de requerimientos de la dosis individual para un control óptimo de presión arterial a largo plazo. ⁽³⁵⁾
Una limitación para el modelado PK/PD es la necesidad del muestreo plasmático para monitorizar niveles de fármacos. El modelado PK/PD poblacional permite la estimación de propiedades PK/PD de antihipertensivos mediante el muestreo sanguíneo espaciado, considerando que dos a tres puntos temporales serían suficientes para la estimación de la farmacocinética poblacional. ^{(42, 43)}

Optimización del régimen del fármaco antihipertensivo

El control óptimo de presión arterial requiere tratamientos que la reduzcan a lo largo de 24 horas. Aunque debe considerarse que todos los fármacos antihipertensivos permitidos para administración una vez diaria tienen una duración de acción comparable, es sabido que los antihipertensivos difieren en este aspecto. La estimación de la razón pico-valle es un índice excelente de duración de la acción. ⁽⁴⁴⁾ Los fármacos que muestran una razón pico-valle alta ejercen un efecto antihipertensivo corto y requieren una dosificación elevada para reducir adecuadamente la presión sanguínea a lo largo de 24 horas. ⁽⁴⁴⁾ Esta estrategia terapéutica está asociada con una caída profunda de la presión arterial al tiempo del efecto pico del fármaco, lo que aumenta el riesgo de hipotensión. ⁽⁴⁴⁾
Una razón pico-valle satisfactoria (> 60%) indica que la duración de acción de un fármaco antihipertensivo es apropiada para el intervalo de dosis elegido. ⁽⁴⁴⁾ De esta manera, la estimación de parámetros PK/ PD de antihipertensivos y ulterior simulación de perfiles de respuesta para un rango de regímenes de dosificación alternativos permite la identificación de la dosis y del intervalo de dosificación óptimo en cada paciente. Meredith y colaboradores ⁽⁴⁵⁾ estudiaron las propiedades PK/PD de una dosis única de enalapril con parámetros estimados para simular perfiles de presión arterial durante el tratamiento crónico con varios regímenes alternativos de dosis. Encontraron grandes diferencias interindivuales en los requerimientos e intervalo de dosis para alcanzar una razón pico-valle y un control pleno de 24 horas de presión sanguínea. ⁽⁴⁵⁾

Horario óptimo de dosificación del fármaco antihipertensivo

El modelado PK/PD permite el estudio del retraso en el inicio del efecto farmacológico. La presión arterial varía según el momento del día, elevándose rápidamente en el despertar. ⁽⁴⁶⁾ En pacientes hipertensos dipper, la presión arterial nocturna disminuye entre el 10% y el 20%. ⁽⁴⁶⁾ Para un control adecuado, es necesario que la respuesta máxima antihipertensiva se produzca durante la subida de presión arterial y el efecto mínimo durante los valores valle para reducir el riesgo de la hipotensión excesiva. El momento de dosificación óptimo de los antihipertensivos se selecciona considerando la farmacocinética del fármaco. Esta estrategia puede ser racional para los antihipertensivos que no demuestran retraso en la respuesta (antagonistas cálcicos). Inversamente, para antihipertensivos con respuesta lenta y mecanismo de acción irreversible o seudoirreversible, la supervisión de niveles plasmáticos no estimaría exactamente el momento óptimo de dosificación. Los modelos PK/PD permiten la cuantificación del tiempo de retraso en el inicio de la acción antihipertensiva. Varios estudios encontraron la disociación entre niveles plasmáticos y respuesta de varios antihipertensivos, que incluyen los bloqueantes alfaadrenérgicos, los bloqueantes betaadrenérgicos, los IECA, los antagonistas de receptores de angiotensina II y los de acción central.
Para estos fármacos, el retraso en el inicio de acción, determinado por modelado PK/PD, debe agregarse al retardo en alcanzar la concentración máxima plasmática después de la dosificación oral para estimar el momento óptimo de la dosificación.

Evaluación de la importancia clínica de las interacciones de fármacos

Las interacciones de fármacos pueden afectar la terapia antihipertensiva por reducción o potenciación del efecto buscado. ⁽⁴⁷⁾ La terapia antihipertensiva necesita generalmente la combinación de fármacos y el estudio de la asociación de antihipertensivos es importante. Diversos mecanismos participan en una interacción, entre los que se incluyen alteración en la disposición y depuración del fármaco y cambios farmacodinámicos. ⁽⁴⁶⁾ Los estudios de modelado PK/ PD podrían aclarar la importancia de diversas interacciones en la terapia antihipertensiva. Schaefer y colaboradores, ⁽⁴⁸⁾ mediante el modelado PK/PD, evaluaron las interacciones fármaco-alimento para una forma de liberación controlada de nisoldipina. La relación entre concentración plasmática de nisoldipina y efectos cardiovasculares fue estudiada por el modelo E_máx. Se encontró que el alimento, al aumentar las concentraciones plasmáticas, incrementó la respuesta máxima cerca del 10%. ⁽⁴⁸⁾
El modelado PK/PD es una herramienta para evaluar combinaciones de fármacos antihipertensivos. Huang y colaboradores ⁽⁴⁹⁾ estudiaron la interacción entre irbesartán e hidroclorotiazida en perros hipertensos renales con el modelado PK/PD. Se demostró que el irbesartán incrementa las concentraciones plasmáticas de hidroclorotiazida en el estado estacionario. ⁽⁴⁹⁾ Esta combinación aumentó la sensibilidad y la eficacia del antagonista del receptor AT1, considerando que la CE₅₀ y el E_máx para el efecto hipotensor del irbesartán cambiaron perceptiblemente en presencia de hidroclorotiazida. ⁽⁴⁹⁾
Meredith y Elliott ⁽⁴⁴⁾ evaluaron el potencial del modelado PK/PD para determinar la eficacia antihipertensiva de la combinación prazosín-verapamilo. La sensibilidad de la presión arterial diastólica supina era perceptiblemente más alta en 3,3 ± 0,5 mm Hg por ng/ml con la asociación (p < 0,01) en comparación con 2,4 ± 0,5 mm Hg por ng/ml para las dosis estándares del prazosín solo, lo que sugiere componentes farmacocinéticos y farmacodinámicos en esta interacción.

CONCLUSIONES

Varios estudios han encontrado que la respuesta de la presión arterial a los fármacos antihipertensivos está relacionada claramente con los niveles tisulares de estos fármacos y, por lo tanto, el modelado PK/PD permite una comprensión mejor de las características farmacocinéticas-farmacodinámicas de agentes antihipertensivos.
La experiencia en modelado PK/PD ha demostrado su papel para mejorar el uso clínico de fármacos antihipertensivos. Esta metodología no sólo contribuye a la optimización de la dosificación del fármaco y de la selección del paciente en la práctica clínica, sino que incrementa la información de nuevos fármacos antihipertensivos en su proceso de desarrollo. Aunque el modelado PK/PD se utiliza con frecuencia en diversas fases del desarrollo de fármacos, ⁽⁴⁾ el papel del modelado PK/PD en la práctica clínica realmente se desconoce.
El modelado PK/PD de antihipertensivos tiene un amplio impacto clínico, dado que permite una valoración rápida de la respuesta a largo plazo de la terapia antihipertensiva y la selección del esquema de dosificación óptimo en cada paciente. Sin embargo, el uso del modelado PK/PD en la práctica clínica estaría limitado por varios aspectos, entre ellos: 1) el desconocimiento de conceptos de modelado PK/PD, 2) el requerimiento de programas computacionales especiales (9) y 3) la necesidad de un muestreo simultáneo de la concentración plasmática de fármacos con la medición del efecto antihipertensivo. El muestreo sanguíneo frecuente es engorroso durante los estudios PK/PD. Por eso, la farmacocinética poblacional se utiliza cada vez más para estimar características PK/PD. ^{(42, 43)} Se espera que el modelado PK/PD poblacional aumente su aplicabilidad clínica para individualizar la terapia antihipertensiva.
En conclusión, el modelado PK/PD puede mejorar perceptiblemente la terapia farmacológica de la hipertensión con el establecimiento del fármaco óptimo y el régimen de dosificación adecuado en cada paciente hipertenso (Tabla 3). Además, el modelado PK/ PD también contribuye para estudiar las fuentes de la variabilidad de la respuesta antihipertensiva a esos agentes terapéuticos.

Tabla 3. Aplicaciones del modelado PK/PD de agentes antihipertensivos

Los antecedentes comentados en el presente artículo de revisión avalan la necesidad del análisis fármacocinético-farmacodinámico para la totalidad de los agentes antihipertensivos utilizados en la práctica médica. Sin embargo, dado que su realización implica una complejidad técnica y un tiempo que lo hace difícilmente accesible al médico asistencial, una solución podría ser la exigencia por parte de las autoridades de regulación de que los laboratorios farmacéuticos realicen estudios PK-PD durante la fase de desarrollo del medicamento y publiquen luego los resultados en los prospectos del medicamento a fin de que el médico pueda evaluar mejor la indicación en cada uno de sus pacientes.

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