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Revista argentina de cardiología

versión On-line ISSN 1850-3748

Rev. argent. cardiol. v.77 n.6 Ciudad Autónoma de Buenos Aires nov./dic. 2009

 

CARDIOLOGÍA INTERVENCIONISTA

Polimorfismos plaquetarios (PlA1/A2) y de la óxido nítrico sintetasa (Glu298Asp, -786T>C, 922A/G y el intrónico 420/393) y su relación con la reestenosis intrastent coronario

Diego D. Grinfeld1, Florencia Rolandi, 2, Javier Scaglia3, Ignacio Rifourcat4, Pablo Pollono4, Guillermo Cugat1, Fernando Fuertes1, Liliana GrinfeldMTSAC, 5

Trabajo Ganador del Premio XXXV Congreso Argentino de Cardiología
Hospital Español de La Plata (IDYTAC) - Hospital Italiano de Buenos Aires - Centro Coordinador TANGO
MTSAC Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Cardiología
Para optar a Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Cardiología
1 Staff Hemodinamia del Hospital Español de La Plata (IDYTAC)
2 Cardióloga, Hospital Italiano de Buenos Aires
3 Bioquímico, Master en Ingeniería Genética y Biología Molecular. GeneLab, Laboratorio de Genética y Endocrinología, La Plata
4 Fellow de Hemodinamia Hospital Español de La Plata (IDYTAC)
5 Jefa de Hemodinamia Hospital Español de La Plata, Jefa de Hemodinamia Hospital Italiano de Buenos Aires, Directora del Centro Coordinador TANGO

Recibido: 08/10/2009
Aceptado: 28/10/2009

Dirección para separatas: Dr. Diego D. Grinfeld Hospital Español de La Plata Calle 9 N° 175 - La Plata Pcia. de Buenos Aires, Argentina Tel.-fax: (0221) 483-8497 o (0221) 421-1337
e- mail: diegogrinfeld@hotmail.com

RESUMEN

Introducción
Con la aparición y el desarrollo de los stents liberadores de droga (SLD), los porcentajes de reestenosis han disminuido según lo demuestran distintas series, pero igualmente siguen siendo clínicamente significativos. Factores genéticos contribuyen a ello, por lo que éstos constituyen una de las causas que deben tenerse en cuenta e investigarse a fondo. Se conocen algunos polimorfismos que presentan una bien documentada relación con la reestenosis intrastent, entre ellos el polimorfismo plaquetario y el de la óxido nítrico sintetasa endotelial.

Objetivo
Demostrar si el polimorfismo plaquetario IIb-IIIa (PlA2) y de la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS) (Glu298Asp, -786T>C, 922A/G y 420/393) presentan mayor riesgo de reestenosis intrastent posangioplastia coronaria (ATC).

Material y métodos
La población estuvo compuesta por 92 pacientes con ATC realizada entre 1 y 12 meses previos a la inclusión en el estudio, en los que se efectuó una angiografía por sospecha clínica de reestenosis. Se consideraron casos las reestenosis angiográficas (> 50%) y controles a los pacientes sin reestenosis. Se realizó la prueba de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para cada polimorfismo con enzimas de restricción específicas.
Se efectuó un análisis de regresión logística múltiple, que incluyó factores clínicos, angiográficos y genéticos.

Resultados
Entre los casos y los controles, 41 pacientes con reestenosis y 51 sin reestenosis, respectivamente, la edad, el sexo y los factores de riesgo fueron similares. Se utilizó un 60% de stents liberadores de droga por grupo.
Los pacientes con alelo polimórfico PlA2 tuvieron una tasa de reestenosis significativamente mayor que los no portadores (21,9% versus 1,9%, OR 14,1, IC 95% 1,7-116,3; p = 0,002). Algo similar se observó con el polimorfismo 922A/G (41,5% versus 19,6%, OR 2,9, IC 95% 1,2-7,4; p = 0,02). El resto de los polimorfismos (298Asp, 420/393 y 786T-C) mostraron una frecuencia similar de reestenosis en ambos grupos. En el análisis multivariado, el PlA1/A2 fue el único predictor independiente de reestenosis (p = 0,02).

Conclusiones
Este estudio muestra que el alelo polimórfico PlA2 es un predictor independiente de riesgo de reestenosis intrastent coronario y su detección podría tener implicaciones importantes en la toma de decisiones.

Palabras clave: Genética; Estenosis coronaria; Polimorfismo

Abreviaturas
ADN Ácido desoxirribonucleico
ATC Angioplastia transluminal coronaria
eNOS Óxido nítrico sintetasa endotelial
GP Glicorreceptor plaquetario
Leu33/pro33 Leucina33/prolina33
PCR Reacción en cadena de la polimerasa
RFLP Proteína de restricción de longitud de fragmentos
SC Stent convencional
SLD Stent liberador de droga

SUMMARY

Platelet (PlA1/A2) and Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphisms (Glu298Asp, -786T>C, 922A/G and Intron 420/393) and Its Relation with In-Stent Restenosis

Background
The advent and the development of drug eluting stents (DES) have reduced the prevalence of restenosis according to different series; however, its incidence still remains significant. Genetic factors contribute to restenosis and thus should be taken into account and undergo thorough investigation. Some polymorphisms are known to have a relation with in-stent restenosis: platelet polymorphism and endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism.

Objective
To demonstrate if platelet IIb-IIIa (PlA2) and endothelial nitric oxide synthase (eNOS) gene polymorphisms (Glu298Asp, -786T>C, 922A/G and 420/393) present greater risk of in-stent restenosis after coronary angioplasty (PTCA).

Material and Methods
A coronary angiography was performed in 92 patients who had undergone PTCA in the previous 1 to 12 month, due to suspected restenosis. Patients were divided in two groups: with angiographic restenosis (<50%) (cases) and without restenosis (controls). A polymerase chain reaction (PCR) was performed for each polymorphism using specific restriction enzymes.
Multiple logistic regression analysis included clinical, angiographic and genetic factors.

Results
Age, gender and risk factors were similar among both groups (cases = 41 patients with restenosis, controls: 51 patients without restenosis). A 60% of drugs eluting stents were implanted in each group.
The rate of restenosis in patients with PlA2 polymorphic allele was significantly greater than in non carriers (21.9% versus 1.9%, OR 14.1, 95% CI 1.7-116.3; p=0.002). Patients with variant allele for 922A/G polymorphism showed a similar behavior (41.5% versus 19.6%, OR 2.9, 95% CI 1.2-7.4; p=0.02). The prevalence of restenosis was similar in both groups in patients with 298Asp, 420/393 and 786T-C polymorphisms. Multivariate analysis revealed that PlA1/A2 was the only predictor of restenosis (p=0.02).

Conclusions
This study demonstrates that PlA2 polymorphic allele is an independent predictor of in-stent restenosis; its detection might have important clinical implications in decisionmaking.

Key words: Genetics; Coronary Stenosis; Polymorphism

INTRODUCCIÓN

La reestenosis intrastent, definida como la aparición de una nueva estenosis angiográfica superior al 50% en el interior del stent, sigue siendo el gran paradigma de la cardiología intervencionista. La incidencia global de la reestenosis intrastent se puede cifrar alrededor del 28%, con una oscilación según las series del 9,9% al 32,8%. (1) Esta gran variabilidad se ve influida principalmente por el tipo de lesiones abordadas. Así, si se analizan las series que han incluido arterias de calibre < 3 mm, este porcentaje de reestenosis se incrementa y se encuentran valores de entre el 32,6% y el 47%. Si además se incluyen pacientes con lesiones de una longitud superior a los 15 mm, esta incidencia puede alcanzar valores de hasta el 58%; (2) en alrededor del 50% de ellos, la reestenosis es sintomática. Variables clínicas como la diabetes, el sexo y la edad, entre otras, se han visto relacionadas con el desarrollo de reestenosis. (3-6)
Con la aparición y el desarrollo de los stents liberadores de droga (SLD), estos porcentajes de reestenosis han disminuido al 5-10% según lo demuestran distintas series, (7-13) pero igualmente siguen siendo clínicamente significativas. Las causas últimas del desarrollo de reestenosis en estos stents no se ha esclarecido, aunque se sospecha que intervienen la mala aposición o la impactación del stent y las reacciones de hipersensibilidad a la droga. (8-12, 14)
Una causa que se debe tener en cuenta e investigar a fondo es la genética. En los últimos años ha surgido un gran interés por los polimorfismos y las mutaciones en relación con la reestenosis con stents y sin éstos, sobre todo desde el comienzo del proyecto genoma humano, que llevó a la detección de una gran cantidad de polimorfismos relacionados con la reestenosis. El tema debería abordarse cuidadosamente, ya que con el correr de los años un gran número de estos polimorfismos se han desestimado en relación con la cardiopatía isquémica.
Se conocen algunos polimorfismos que presentan una bien documentada relación con la reestenosis intrastent, entre ellos el polimorfismo de los glicorreceptores de membrana plaquetarios IIb-IIIa, más específicamente su fracción IIIa (PlA2), (15, 16) que demostró que tiene relación con un incremento de la reestenosis pos-ATC con stent, mayor agregabilidad plaquetaria y una respuesta menor a los antiagregantes, (17-24) como también que es un modulador de la migración celular de la matriz extracelular, (25) sobre todo en los homocigotos A2/A2. Asimismo, los polimorfismos pertenecientes a la sintetasa endotelial de óxido nítrico (eNOS), el Glu298Asp, -786T>C, 922A/G y el intrónico 420/393 se han relacionado con la enfermedad coronaria, (26, 27) el espasmo coronario (28) y la reestenosis intrastent. (29, 30) Algunos de estos estudios han comparado distintos polimorfismos y su relación con la reestenosis intrastent y los resultados muestran que los dos alelos polimórficos de la eNOS antes mencionados tienen un gran peso en relación con la reestenosis.
Sería interesante determinar si estos polimorfismos se encuentran presentes en el ADN de los pacientes que sufrieron reestenosis luego de una angioplastia transluminal coronaria (ATC) con SLD, para así tener mayor certidumbre sobre las causas por las cuales se presenta la reestenosis en estos stents que impiden la proliferación celular, lo cual sería el principal desencadenante en los stents convencionales (SC). (31)
La evidencia disponible acerca del papel de la genética y el desarrollo de reestenosis proviene mayoritariamente de trabajos con SC, en los que la reestenosis resulta principalmente de la proliferación celular. (31) Las drogas liberadas por los SLD impiden esta proliferación celular y, por lo tanto, es posible que la fisiopatología de la reestenosis difiera según el stent empleado. Más aún, es probable que la presencia de ciertos polimorfismos genéticos sea determinante de la reestenosis intra-SLD. Por ello, el objeto de investigación del presente estudio es evaluar la presencia de algunos polimorfismos genéticos en pacientes con reestenosis posangioplastia con SLD y con stents convencionales.
El objetivo general del presente trabajo fue el de evaluar si existe una asociación entre la portación de los polimorfismos PlA2, -786T>C, Glu298Asp, 922A/ G y 420/393 y la presencia de reestenosis posangioplastia con stent.
Los objetivos específicos incluyeron:

1. Determinar la prevalencia de los polimorfismos PlA2 y de la eNOS en pacientes con reestenosis intrastent comparados con pacientes con angioplastia previa que no desarrollaron reestenosis.
2. Comparar la prevalencia de los polimorfismos PlA2 y de la eNOS en pacientes con reestenosis intrastent según el tipo de stent empleado, SLD o SC.
3. Evaluar la relación entre los polimorfismos PlA2 y de la eNOS con la presencia de otras variables clínicas asociadas con reestenosis, como edad, diabetes, características de las lesiones, arteria en la que se efectuó la angioplastia.

MATERIALY MÉTODOS

Universo de estudio
Pacientes con antecedentes de angioplastia con stent a lesiones de novo (entre 1 mes y 12 meses previos a la inclusión) sometidos a coronariografía por sospecha clínica de reestenosis intrastent. Se consideró sospecha de reestenosis a la presencia de angina o síntomas equivalentes (disnea de esfuerzo) y/o evidencia objetiva de isquemia en estudios evocadores (ergometría, perfusión en cámara gamma o ecocardiograma de estrés con ejercicio o apremio farmacológico). Se excluyeron los pacientes con antecedentes de angioplastia con balón (sin uso de stent).

Tipo y diseño general del estudio
Estudio observacional, prospectivo, multicéntrico, de casos y controles. Se consideraron casos los pacientes en los que se confirmó la presencia de reestenosis por angiografía (nueva estenosis angiográfica superior al 50% en el interior del stent) y controles los pacientes sin evidencias angiográficas de reestenosis.
Los centros participantes fueron el Hospital Español de La Plata y el Hospital Italiano de Buenos Aires.
Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado aprobado por el Comité de Ética de cada institución, tomando en cuenta la Declaración de Helsinki.

Genotipificación
Se realizó la genotipificación en todos los pacientes por medio de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en sangre periférica extraída por venopunción (10 ml) con EDTA y se efectuaron las determinaciones para cada polimorfismo en particular con su respectiva enzima de corte (Figura 1).


Fig. 1. Geles con resultados de PCR en cada polimorfismo.

Extracción de ADN
El ADN se extrajo mediante una lisis de leucocitos con solución TNE buffer, 10 mmol/L Tris Base 10 mmol/L de NaCl, 1 mmol/L de EDTA. Se resuspendió en solución de NaCl 75 mmol/L y EDTA 25 mmol/L. Se sometió a proteinasa K durante toda la noche a 65 °C, se centrifugó a 13.000 rpm durante 5 minutos y se extrajo el ADN con isopropanol frío.
Se retiró el ADN de la solución y se resuspendió en solución de TE (0,1 M de Tris y 0,001 M de EDTA).
Los genotipos polimórficos de digestión final se identificaron en una electroforesis en gel de agarosa al 1,5% y se revelaron con una solución de bromuro de etidio 1 micromolar.

PCR y RFLP del PlA2
Para identificar el genotipo PlA2, se usaron los primers (cebadores): 5'-TTCTGATTGCTGGACTTCTCTT3' y 5'- TCTCTCCCCATGGCAAAGAGT-3'.
El protocolo de amplificación consistió en una desnaturalización inicial de 94 °C durante 5 min, luego se realizaron 34 ciclos de 94 °C por 60 seg, de 57 °C por 45 seg y de 72 °C por 60 seg.
Se realizó una extensión final de 15 min a 72 °C. Se obtuvo así un producto amplificado de 266 pares de bases, el que luego fue digerido con la enzima de restricción Msp I.

PCR y RFLP del Glu298Asp
Para el Glu298Asp se utilizaron los primers: 5'-CATGAGGC TCAGCCCCAGAAC-3' y 5'-AGTCAATCCCTTTGGTGC TCAC-3'.
El protocolo de amplificación consistió en una desnaturalización inicial de 94 °C durante 5 min, luego se realizaron 34 ciclos de 94 °C por 60 seg, de 57 °C por 45 seg y de 72 °C por 60 seg.
Por último se realizó una extensión final de 15 min a 72 °C. Se obtuvieron así 206 pares de bases que fueron digeridas con la enzima de restricción Mbo I, ante la presencia de una T en el nucleótido 894, que corresponde a Asp298; los 206 pares de bases quedaron divididos en dos fragmentos de 119 y 87 pares de bases.

PCR y RFLP del -786T>C
Para el polimorfismo -786T>C, los primers utilizados fueron: 5'-ATGCTCCCACCAGGGCATCA-3' y 5'-GTCCTTGAG TCTGACATTAGGG-3'; con el mismo protocolo de amplificación se logró un producto de 236 pares de bases, que fue digerido con la enzima de restricción NgOAIV, con lo que el producto se dividió en 203 y 33 pares de bases en presencia del alelo C.

PCR y RFLP del 922A/G
Para el polimorfismo 922A/G, los primers utilizados fueron:
5'-CAGCTAGTGGCCTTTCTCC-3 y 5'-AGAGCTTGAT GCCCTGGTG-3.
Con el mismo protocolo de amplificación se logró un producto de 248 pares de bases que fue digerido con la enzima de restricción BslI, con lo que el producto se dividió en 138 y 110 pares de bases en presencia del alelo G.

PCR y RFLP del intrón 4 (393/420)
Para el polimorfismo del intrón 4 se utilizaron los primers: 5'-AGGCCCTATGGTAGTGCCTTT-3' y 5'-TCTCTTAG TGCTGTGGTCAC-3'; con el mismo protocolo de amplificaci ón se logró un producto de 393 y 420 pares de bases.

Análisis estadístico
Las variables discretas se expresaron como porcentajes, las variables continuas, como media ± desviación estándar en caso de distribución normal y como mediana con rango intercuartil 25-75 para las variables de distribución no gausiana. Las comparaciones estadísticas de las variables discretas se realizaron con la prueba de chi cuadrado con corrección de Yates o la prueba exacta de Fisher. Para las variables continuas se emplearon las pruebas de la t de Student para datos no apareados o el Wilcoxon rank sum test según correspondiera.
Se determinaron las características clínicas y angiográficas relacionadas con la presencia de los polimorfismos. Se analizaron además los predictores de reestenosis intrastent, para lo cual se construyeron tablas de contingencia y se determinaron para cada variable los odds ratio y sus respectivos intervalos de confianza. Para investigar el efecto independiente de la presencia de los polimorfismos sobre el riesgo de reestenosis intrastent, ajustando por posibles confundidores, se construyó un modelo de regresión logística por pasos.
Se incluyeron las variables que mostraran un valor de p < 0,1 en el análisis univariado y aquellas que pudieran ejercer un efecto confundidor en la relación entre reestenosis y presencia del polimorfismo. A fin de identificar grupos de covariables con residuo importante y para el diagnóstico de potenciales influyentes se evaluaron el delta chi cuadrado y delta beta, respectivamente. La calibración de los modelos se evaluó con la prueba de Hosmer-Lemeshow y su capacidad de discriminación, con análisis ROC.
Todas las comparaciones estadísticas se realizaron a dos colas y se consideraron significativos valores de p menores de 0,05. Los análisis se efectuaron con el software Intercooled Stata 8 (Stata Corporation).

RESULTADOS

Se incluyeron 92 pacientes: 41 con reestenosis y 51 sin reestenosis. La edad, el sexo y la prevalencia de los factores de riesgo fue similar entre los casos y los controles (Tabla 1). Se observó una diferencia estadísticamente significativa en la presencia de reestenosis entre los dos grupos en la arteria descendente anterior y la arteria circunfleja (Tabla 1). Se utilizó un 60% de stents liberadores de droga por grupo.

Tabla 1. Características basales de la población y procedimiento

La proporción de polimorfismos en la población total se muestra en Tabla 2.

Tabla 2. Proporción de los polimorfismos en la población

En el análisis univariado, los pacientes con alelo polimórfico PlA2 tuvieron una tasa de reestenosis significativamente mayor que los no portadores (21,9% versus 1,9%, OR = 14,1, IC 95% 1,7-116,3; p = 0,002). Algo similar se observó con el polimorfismo 922A/G (41,5% versus 19,6%, OR 2,9, IC 95% 1,2-7,4; p=0,02). Los portadores del Glu298Asp, el polimorfismo intrónico 420/393 y el -786C mostraron una frecuencia similar de reestenosis que los no portadores (Tabla 3). En el análisis multivariado, el polimorfismo PlA1/A2 permaneció como el único predictor independiente de reestenosis (OR 12,5, IC 95% 1,48-105,61; p = 0,02).

Tabla 3. Proporción de polimorfismos según reestenosis, análisis univariado

No se encontraron diferencias entre los pacientes en los que se utilizaron SLD o stents convencionales en cuanto al porcentaje de reestenosis y la presencia o no de los alelos polimórficos (Tabla 4).

Tabla 4. Relación entre polimorfismos y stents liberadores de droga

DISCUSIÓN

De los resultados se desprende que el alelo polimórfico PlA2 tiene relación con la presencia de reestenosis pos-ATC con stent, ya que se detectó en el 21,9% de los pacientes del grupo de reestenosis, mientras que sólo se halló en el 1,9% de los del grupo sin reestenosis (21,9% versus 1,9%, OR 14,1, IC 95% 1,7-116,3; p = 0,002) y a diferencia del polimorfismo 922A/G de la eNOS, presente en el 41,5% de los pacientes con reestenosis y en el 19,6% de los que no sufrieron reestenosis, con diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (OR 2,9, IC 95% 1,2-7,4; p=0,02), el PlA2 se mantuvo como predictor independiente luego del análisis multivariado. Los otros polimorfismos de la eNOS evaluados (Glu298Asp, -786T>C y el intrónico 420/393) no lograron significación estadística en la muestra.
Los resultados obtenidos en este estudio demuestran la existencia de estos polimorfismos en todas sus variantes entre la población en estudio y, de acuerdo con ellos, se podría relacionar directamente el polimorfismo del GP IIIa, PlA2, con la reestenosis pos- ATC con stent.
Si consideramos que la mayoría de las enfermedades reconocen un importante componente genético y otro ambiental en su fisiopatología y que la variabilidad genética que se presenta en las distintas razas y etnias pueden modificar los resultados de estudios que intenten buscar un determinante genético único como responsable de una enfermedad poligénica, entenderemos el porqué de los distintos resultados que se encuentran en la bibliografía mundial con respecto a éstos u otros polimorfismos o mutaciones génicas. No sólo se debe tener en cuenta lo antedicho, sino también el método utilizado, la población comparada y los puntos finales de cada trabajo para determinar si los resultados expresados en ellos son comparables.
Por ejemplo, la relación entre el PlA2 y la reestenosis intrastent fue demostrada por Kastrati y colaboradores yWalter y colaboradores y por nuestro grupo, en estudios previos, entre otros. (18-20) Sin embargo, Laule y colaboradores no pudieron relacionarlos; (31) esto podría obedecer al tipo de población analizada y a puntos finales no comparables con los otros dos estudios. Otros autores demostraron que los portadores del PlA2 tienen, además de un riesgo mayor de enfermedad coronaria y reestenosis intrastent, mayor agregabilidad plaquetaria, menor respuesta a la aspirina y el clopidogrel y una respuesta alterada a los inhibidores IIb-IIIa. (17, 21-25) Por lo expuesto, no podemos decir en forma definitiva que los polimorfismos de la eNOS no se relacionan con la reestenosis intrastent, ya que mostraron una tendencia y el 922 AG demostró diferencias estadísticas significativas en el análisis univariado.
Debido a que el método científico requiere repetidas confirmaciones para poder aseverar un resultado, y teniendo en cuenta la antes mencionada variabilidad genética interracial y étnica, es que realizamos este trabajo con el objetivo de demostrar la presencia de estos polimorfismos en la población argentina y comparar sus porcentajes y su relación con la reestenosis intrastent.

CONCLUSIONES

Estos resultados nos muestran que el alelo polimórfico PlA2 es detectable en todas sus variantes en la población argentina y que su presencia es un predictor independiente de riesgo de reestenosis intrastent coronaria y su detección podría tener implicaciones importantes en la toma de decisiones. Sin embargo, los polimorfismos de la eNOS, a pesar de tener una tendencia y de que el 922A/G demostró diferencias significativas en el análisis univariado, no serían marcadores de reestenosis intrastent según los resultados del presente estudio.

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Declaración de conflictos de intereses
Los autores declaran que no poseen conflictos de intereses sobre este trabajo.

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