DIAGNÓSTICO NO INVASIVO

La velocidad de la onda del pulso como método para evaluar la función endotelial

Eduardo J. Rusak^†, Claudio A. Bellido^MTSAC, Oscar R. Iavícoli, Sonia T. Vázquez, Mariano Duarte, Jorge Lerman^MTSAC

Trabajo elegido para optar al Premio Fundación Dr. Pedro Cossio
Laboratorio de Hipertensión Arterial de la División Cardiología. Hospital de Clínicas "José de San Martín", Universidad de Buenos Aires, Argentina
^MTSAC Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Cardiología
^† Para optar a Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Cardiología

Recibido: 19/10/2009
Aceptado: 12/11/2009

Dirección para separatas: Dr. Eduardo J. Rusak Laboratorio de Hipertensión Arterial de la División Cardiología Hospital de Clínicas "José de San Martín" Av. Córdoba 2350 - 7° piso - Sala 6 (1116) Ciudad Autónoma de Buenos Aires - Argentina Tel. 54-11-5950-8950 e-mail: erusak@arnet.com.ar

RESUMEN

Introducción
La disfunción endotelial está presente precozmente en la aterosclerosis y constituye la base fisiopatológica de ella y de la enfermedad cardiovascular (CV). La función endotelial puede estudiarse por ultrasonografía, que permite observar la vasodilatación mediada por flujo (VMF). También puede evaluarse por el cambio en la velocidad de la onda del pulso (VOP), que de acuerdo con la ecuación de Moens-Korteweg concuerda con los resultados obtenidos por otros métodos.

Objetivos
Investigar la función endotelial a través de las variaciones de la velocidad de la onda del pulso (VOP) carótido-radial preinducción y posinducción de isquemia braquial.

Material y métodos
La VOP carótido-radial se determinó en 248 pacientes hipertensos (160 mujeres, 63,6 ± 12,3 años y 88 hombres, 63,1 ± 11,6 años) y en 56 normotensos (38 mujeres, 63,1 ± 12,6 años y 18 hombres, 56,1 ± 13,7 años). Se consideró respuesta endotelial normal la reducción de la VOP > 5%. En pacientes con respuesta anormal se realizó la medición luego de la administración de 5 mg de dinitrato de isosorbide sublingual con el objeto de registrar la vasodilatación no dependiente del endotelio como forma de validación del método.

Resultados
La VOP se redujo el 9,3% en promedio en el grupo de sujetos sanos, mientras que en los pacientes esta reducción fue de sólo el 1,5% (p < 0,0005). La reducción de la VOP con dinitrato de isosorbide sublingual fue aún mayor que la de los individuos normales (18,2%) (p < 0,0001).

Conclusiones
La medición de la VOP carótido-radial preinducción y posinducción de isquemia discriminó el comportamiento endotelial entre personas normotensas e hipertensas. Este hallazgo consolida su utilidad para la medición de la función endotelial.

Palabras clave: Endotelio / Fisiología; Hipertensión; Flujo pulsátil / Fisiología

Abreviaturas
CV Cardiovascular
DE Desviación estándar
DNIS Dinitrato de isosorbide sublingual
FC Frecuencia cardíaca
MLV Músculo liso vascular
NO Óxido nítrico
PAD Presión arterial diastólica
PAS Presión arterial sistólica
VMF Vasodilatación mediada por flujo
VOP Velocidad de la onda del pulso

SUMMARY

Evaluation of Endothelial Function through Pulse Wave Velocity

Background
Endothelial dysfunction occurs early in the development of atherosclerosis and constitutes the physiopathologic basis of this condition and of cardiovascular disease (CVD). Ultrasound is useful to study endothelial function through the assessment of flow-mediated dilation (FMD). Endothelial function may also be evaluated by the change in pulse wave velocity (PWV) with results that are similar to those obtained by other methods according to the Moens-Korteweg equation.

Objectives
To evaluate endothelial function through the changes in the carotid-radial PWV before and after inducing ischemia at the level of the brachial artery.

Material and Methods
Carotid-radial PWV was determined in 24 hypertensive patients (160 women, 63.6±12.3 years and 88 men, 63.1±11.6 years) and in 56 controls (38 women, 63.1±12.6 years and 18 men, 56.1±13.7 years). A reduction in PWV <5% was considered a normal endothelial response. Patients with abnormal response received 5 mg of sublingual isosorbide dinitrate to evaluate endothelium-independent vasodilation for validation of the method.

Results
An average reduction by 9.3% was recorded in healthy subjects compared to a reduction by 1.5% in hypertensive patients (p<0.0005). The reduction in PWV after the administration of sublingual isosorbide dinitrate was even greater compared to normal subjects (18.2%) (p<0.0001).

Conclusions
The measurement of carotid-radial PWV before and after inducing ischemia is a reliable method to evaluate endothelial function.

Key words: Endothelium / Physiology; Hypertension; Pulsating Flow/ Physiology

INTRODUCCIÓN

El endotelio es un órgano paracrino sensible a estímulos exógenos y endógenos. Diferentes mecanismos, que involucran receptores de membrana y de transducción intracelular, producen la liberación de una gran cantidad de sustancias que intervienen en la regulación del tono vascular y el crecimiento celular, así como en las interacciones entre las plaquetas y los leucocitos y en los mecanismos de la coagulación.
La disfunción endotelial es un factor fisiopatológico importante en la aterosclerosis, que se reconoce como un mecanismo para su desarrollo y las consecuencias resultantes de la aterosclerosis, como es la enfermedad cardiovascular (CV). (1) Resulta importante la detección precoz de esta anormalidad para establecer medidas terapéuticas adecuadas a fin de evitar o al menos retrasar las complicaciones futuras de la enfermedad.
Recientemente se han desarrollado procedimientos no invasivos para evaluar la vasodilatación mediada por flujo (VMF), función dependiente del endotelio fácilmente analizable en las arterias del miembro superior. La capacidad de los vasos para responder a estímulos físicos y químicos les permite regular el tono vascular. Muchos vasos responden al aumento del flujo o más precisamente al estrés de estiramiento (shear stress) con dilatación. La isquemia provocada por la compresión de estos vasos y sostenida al menos durante cinco minutos es capaz de poner en marcha, luego de la liberación del flujo, y como respuesta local al incremento de éste, los mecanismos de liberación del óxido nítrico (NO) que, en condiciones de normalidad, provoca vasodilatación que puede graficarse y cuantificarse. Este fenómeno es un índice fidedigno de la función endotelial vasomotora. (1)
El estímulo producido por la descompresión normalmente libera NO, que produce relajación del músculo liso vascular (MLV). Esto dilata el vaso ocasionando un descenso de la VOP, que puede medirse en forma no invasiva con ultrasonido o con tonometría computarizada (Complior^®), método que también permite determinar la evolución de la distensibilidad arterial -aórtica- en pacientes hipertensos tratados. (2, 3)
El descenso de la VOP puede explicarse por medio de la ecuación de Moens-Korteweg. Por esta fórmula, la VOP es directamente proporcional al espesor de la pared vascular y al módulo de Young, que establece la relación entre las actividades de elastina y colágeno (rigidez arterial) e inversamente proporcional al diámetro del vaso y la viscosidad de la sangre. A mayor espesor y rigidez de la pared, mayor va a ser la VOP y a mayor diámetro del vaso y densidad del fluido, la VOP va a ser menor. El aumento del diámetro arterial luego de la VMF dependiente del endotelio se acompaña con disminución de la VOP. (4)

Ecuación de Moens-Korteweg

El propósito de este estudio fue determinar la función endotelial de sujetos hipertensos por medio de la medición de la VOP carótido-radial antes y después de la prueba de inducción de isquemia en la arteria braquial.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se determinó la VOP carótido-radial preinducción y posinducción de isquemia de la arteria braquial para evaluar la función endotelial en 304 sujetos hipertensos (grupo 1) y normotensos (grupo 2). El grupo 1 incluyó 248 pacientes con una edad promedio de 63,4 ± 12,0 años (rango 31- 86), de los cuales 160 eran mujeres (edad 63,6 ± 12,3 años; rango 31-86) y 88 hombres (edad 63,1 ± 11,6 años; rango 32-86). En el grupo 2 se incluyeron 56 normotensos con una edad promedio de 60,9 ± 13,3 años, 38 mujeres (edad 63,1 ± 12,6 años; rango 42-84) y 18 hombres (edad 56,1 ± 13,7 años; rango 32-79) (Tabla 1).

Tabla 1. Características de la población

La mayoría de los pacientes del grupo 1 se encontraban tratados, especialmente con fármacos antagonistas del sistema renina-angiotensina. Los pacientes se estudiaron en ayunas y sin la medicación en caso de que estuvieran tratados.

Medición de la presión arterial
Las presiones sistólica (PAS) y diastólica (PAD) se midieron tres veces con un esfigmomanómetro aneroide certificado (Tycos, Welch Allyn, USA) antes de cada determinación de la VOP. La PAS y la PAD se definieron con las fases 1 y 5 de Korotkoff, respectivamente. El manómetro se desinfló a un ritmo de 2 mm Hg por segundo. Los pacientes comenzaron el estudio luego de 10 minutos de reposo en posición supina.

Determinación de la velocidad de la onda del pulso
La VOP carótido-radial se determinó mediante el dispositivo computarizado no invasivo Complior^© (Colson AS, París, Francia), que permite un registro continuo de la onda del pulso y calcula en forma automática la VOP. La validación de este método automático y su reproducibilidad se publicaron previamente. (2, 5)
La respuesta de la VOP carótido-radial a la isquemia inducida se consideró normal cuando se producía una reducción ≥ 5% con respecto a los valores basales. La respuesta se consideró anormal ante reducciones menores o con respuesta paradójica (incremento de la VOP) al estímulo de hiperemia posisquémica. Para confirmar que el fenómeno estaba relacionado con la función endotelial (VMF), en un grupo de pacientes con respuesta anormal se repitió la medición de la VOP luego de la administración de un fármaco vasodilatador directo (dinitrato de isosorbide sublingual -DNIS-) para evaluar la vasodilatación no dependiente del endotelio. (6)

Análisis estadístico
Los valores se expresaron como promedio ± desviación estándar (DE). Se realizó el análisis comparativo de la población general de ambos grupos. Asimismo, se determinó el promedio y la DE de cada grupo y se realizó la prueba de la t de Student para evaluar la significación estadística y MANOVA para confirmar los resultados. Se realizó también un análisis multivariado que incluyó edad y PAS basales. Se estimó estadísticamente significativo un valor de p < 0,05 en el análisis general y < 0,025 para el multivariado.

RESULTADOS

Las variables antropométricas fueron similares en ambos grupos, excepto la circunferencia de la cintura y el índice de masa corporal, que fueron significativamente menores en el grupo 2 (Tabla 2). La presión arterial también fue menor en el grupo 2, tanto en las mediciones preisquemia como posisquemia. Las frecuencias cardíacas (FC) fueron similares en ambos grupos.

Tabla 2. Variables antropométricas

La VOP carótido-radial en el grupo 2 descendió el 9,3% (Figura 2 A) respecto de la medición inicial (7,7 ± 0,3 m/seg - 6,9 ± 0,4 m/seg) (Figura 1), con significación estadística (p < 0,00001). Estos resultados se utilizaron para la comparación con el grupo 1 y con los sujetos a los que se les realizó la prueba de validación con DNIS.

Fig. 1. Velocidad de la onda del pulso preisquemia y posisquemia.

Fig. 2. Porcentaje de variación de la velocidad de la onda del pulso de acuerdo con los grupos.

En el grupo 1 se observó un descenso de la VOP del 1,5%, sin significación estadística (7,9 ± 0,4 / 7,7 ± 0,4) (Figura 1). Las PAS, la PAD y la FC permanecieron sin cambios significativos durante el transcurso del estudio.
En los individuos hipertensos a los que se les realizó la prueba de vasodilatación directa con DNIS, a los cinco minutos de la toma del fármaco se observó un descenso del 18,2% de la VOP (8,2 ± 0,4 / 7,1 ± 0,4), estadísticamente significativo (p < 0,0001), y aún mayor que el descenso posisquemia inducida de los sujetos sanos (Figura 2 A). La PAS evidenció un descenso leve que, sin embargo, resultó significativo (p < 0,001), mientras que la PAD y la FC no mostraron variaciones significativas. Los valores iniciales entre ambos grupos fueron diferentes, ya que el grupo 1 estuvo constituido por hipertensos y el grupo 2 por normotensos. Al analizar los resultados separando los grupos etarios se observó que en el grupo 1 los menores de 65 años no presentaban un descenso significativo de la VOP (8,5 ± 0,4 / 7,9 ± 0,4 / -0,7%), mientras que en los mayores de 65 años el descenso fue levemente mayor (7,8 ± 0,4 / 7,5 ± 0,4 / -2,2%), pero sin significación estadística. En el grupo 2, los sujetos más jóvenes tuvieron un descenso importante de la VOP (7,6 ± 0,4 / 6,8 ± 0,3 / -10,3%) con significación estadística (p < 0,0005), mientras que en los mayores de 65 años la diferencia fue menor (7,7 ± 0,3 / 7,1 ± 0,4 / -7,3%). Al analizar los grupos etarios por sexo (Figura 2 B y C), tampoco se observaron diferencias significativas en el descenso de la VOP entre hombres hipertensos menores de 65 (-2,8%) y mayores de 65 años (-4,1%), mientras que en las mujeres hipertensas, las más jóvenes mostraron un comportamiento paradójico de la VOP (+0,5%) y las mayores de 65 años un ligero descenso (-1,3%). En el grupo 2, en cambio, los hombres, si bien mostraron un descenso de la VOP mayor que el del grupo 1, no resultó estadísticamente significativo en los menores de 65 años (-4,5%) ni en los mayores (-7,2%). Por el contrario, las mujeres del grupo 2 mostraron un importante y estadísticamente significativo descenso de la VOP, especialmente las más jóvenes (-14,4%), mientras que en las mayores el descenso fue menor (-8%). Aunque se observaron variaciones del comportamiento de la VOP en los diferentes subgrupos de pacientes, el análisis multivariado del total de los sujetos sometidos a estudio no mostró correlación con la PAS inicial ni con su edad.

DISCUSIÓN

Este estudio presenta un método novedoso para evaluar la función endotelial por medio de la VOP carótido-radial ante la vasodilatación posisquemia. Nuestro método consiste en una modificación de observaciones que, por medio de la ultrasonografía, permitieron cuantificar la vasodilatación luego de estímulos similares. (5)
Encontramos diferencias significativas entre las poblaciones de hipertensos y normotensos independientemente del grupo etario o de la PAS basal, lo que demuestra la importancia que tiene la hipertensión sobre el desarrollo de los cambios estructurales y funcionales de las arterias. También observamos diferencias importantes entre ambos sexos en cuanto a la VMF. Nuestros resultados evidenciaron una diferencia significativa de la VMF entre mujeres normotensas e hipertensas, que no resultó significativa en la población masculina. Los varones normotensos tuvieron una VMF menos pronunciada que las mujeres normotensas luego de la isquemia inducida. Además, también encontramos diferencias entre ambos sexos en el grupo de hipertensos, ya que las mujeres evidenciaron un compromiso más grave que los varones, con significación estadística. Llamativamente, este hallazgo fue más pronunciado entre las mujeres más jóvenes respecto de las de edad más avanzada. Por lo tanto, consideramos que las mujeres normotensas presentan una VMF más acentuada que los varones. Por el contrario, pudimos intuir que el daño vascular en el sexo femenino fue más evidente que el de los varones entre los hipertensos. Este hecho podría ser una explicación para la mayor frecuencia de enfermedad CV entre los varones y su mayor gravedad cuando ocurre en el sexo femenino. No obstante, consideramos que estas observaciones deberán estudiarse en el futuro con poblaciones más numerosas.
El procedimiento automático para la medición de la VOP ofrece una simplificación metodológica en comparación con la ultrasonografía. El coeficiente de reproducibilidad interobservador e intraobservador de la VOP es elevado, por lo que se considera un método altamente confiable. (5)
Se han utilizado diferentes procedimientos para determinar el estado del endotelio desde el punto de vista estructural y funcional. La medición del espesor íntima-media carotídea, por la ecografía en modo B, es el método no invasivo más sensible y reproducible para identificar las alteraciones de la pared arterial que también involucran las alteraciones del endotelio. Este método tiene buena correlación con el aumento del riesgo CV. (7, 8) La disfunción endotelial es el denominador común de numerosos procesos patológicos que se relacionan con el estrés oxidativo, la inflamación y la vía final común, que es la aterosclerosis y sus complicaciones. El reconocimiento de las alteraciones de la función endotelial constituye un paso fundamental para establecer la magnitud del riesgo CV y actuar en consecuencia. La presencia de alguno o varios de los factores de riesgo conocidos se asocia con disfunción endotelial, caracterizada en especial por vasoconstricción en lugar de vasodilatación, por anulación funcional del NO ante la presencia de estrés oxidativo y especies reactivas del oxígeno. Estas últimas se combinan con el NO y producen peroxinitritos, agentes altamente oxidantes, factor etiológico de la aterosclerosis en sus etapas iniciales.
El fenómeno observado durante el estudio se relaciona con las alteraciones funcionales y estructurales de la pared arterial, ya que responde a las variaciones del diámetro del vaso estudiado, así como a las características del componente que contiene (la sangre), tal como se explica a través de la ecuación de Moens- Korteweg, ya mencionada. (4)
Los individuos normotensos o aquellos con arterias indemnes responden a la isquemia inducida con descenso de la VOP luego de cinco minutos de compresión braquial, mientras que los pacientes hipertensos no responden con tal descenso o su respuesta es paradójica, con aumento de la VOP.
La disminución de la elasticidad arterial aparece como un proceso relacionado con el envejecimiento, de tal forma que el aumento de la VOP comienza a hacerse más evidente a partir de la sexta década de la vida. (9) Recientemente, diferentes estudios clínicos y epidemiológicos han mostrado que la VOP predice en forma independiente el riesgo cardiovascular en la población general. (10) Es bien sabido que el endotelio cumple un papel obligado en la regulación del tono vasomotor (11) y, por lo tanto, en la regulación de la función vascular. Las alteraciones funcionales, y en cierta medida también las estructurales del endotelio, se han estudiado mediante la determinación de los cambios del diámetro de las arterias. Por ello se ha considerado que la alteración de la VMF refleja la de otras importantes funciones del endotelio. (12)
El NO derivado del endotelio es el mediador más importante de la vasodilatación (13) y tiene propiedades antiinflamatorias y antitrombóticas, como, por ejemplo, inhibición de la adhesión leucocitaria, adhesión y agregación plaquetaria y expresión del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1). (14-16)
Los datos acumulados sugieren que el grado de deterioro de la VMF y, por lo tanto, de la función endotelial, tiene implicaciones profundas en el pronóstico, independientemente de otros factores de riesgo que pudieran coexistir. Este deterioro está relacionado con la producción de especies reactivas del oxígeno y procesos inflamatorios vinculados particularmente con la proteína C reactiva. Estos hallazgos significan que el estudio de la función endotelial se puede utilizar en la práctica para la identificación de pacientes de alto riesgo. (17, 18)
La determinación de la función endotelial por medio de la VOP preinducción y posinducción de isquemia surge como complemento de la estimación del riesgo CV establecido por la rigidez aórtica, aun cuando no se encuentran necesariamente relacionados. Estudios previos que incluyeron una escasa cantidad de sujetos sanos mostraron, a través de mediciones de la VOP por otro método, la correspondencia de la función endotelial con los diferentes grados de dilatación de las arterias estudiadas. (19) El nuestro es un estudio que compara sujetos normotensos e hipertensos que fueron estudiados mediante un método sencillo como es la VOP carótido-radial preinducción y posinducción de isquemia con el sistema Complior^®. En nuestras determinaciones, concordantes con las anteriores, observamos que no siempre una mayor rigidez aórtica se acompaña de disfunción endotelial demostrable por la vasodilatación mediada por flujo y viceversa. Esto se explica por la diferente composición estructural de la pared arterial de los distintos territorios estudiados. Los resultados de ambas formas de medir la VOP, ya sea para determinar la rigidez aórtica central o la vasodilatación mediada por flujo, son estimaciones de riesgo independientes y complementarias. En diferentes subgrupos de pacientes se pueden establecer diferencias que lleven a establecer terapéuticas más ajustadas para cada caso en particular.

Limitaciones del estudio
El presente estudio tiene como limitación el predominio de población femenina. Como es sabido, las mujeres en general presentan menos complicaciones vasculares y cuando éstas aparecen, lo hacen a edades más avanzadas.

CONCLUSIONES

La VOP carótido-radial preinducción y posinducción de isquemia es un método nuevo para evaluar la VMF y, por ende, la función endotelial. La vasodilatación produce disminución de la VOP carótido-radial, que es cuantificable, y los resultados son comparables con los publicados mediante la ultrasonografía. Los sujetos sanos tienen un descenso de la VOP más significativo que los hipertensos por mayor vasodilatación. Las mujeres normotensas tuvieron una VMF significativamente más importante que los varones normotensos. Por el contrario, entre los hipertensos, las mujeres evidenciaron una disfunción endotelial más acentuada que los varones. Este hallazgo marca diferencias en la función endotelial entre mujeres y varones que merecen futuros estudios.
Este procedimiento constituye una herramienta sencilla para evaluar la función endotelial.

Perspectivas futuras
La divulgación y la aplicación de este método en la práctica clínica en diversas disciplinas puede conducir a un diagnóstico más temprano de las alteraciones vasculares secundarias a la disfunción endotelial y, por lo tanto, a un tratamiento más temprano y eficaz.

Agradecimiento
Deseamos expresar nuestro agradecimiento al Dr. Vicente Castiglia del Departamento de Asesoría Científica del Hospital de Clínicas por su consejo y colaboración.

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