EDITORIAL

Utilidad clínica de la prueba del frío en pacientes con factores de riesgo y sin enfermedad coronaria demostrada

Osvaldo H. Masoli^{MTSAC, FACC, FESC}

^MTSAC Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Cardiología
^FACC Fellow of the American College of Cardiology
^FESC Fellow of the European Society of Cardiology

Hoy es posible, con diferentes métodos incruentos, diagnosticar con gran precisión un músculo miocárdico isquémico, sobre todo si esa isquemia implica algún grado de riesgo en la evolución del paciente; por ejemplo, de padecer algún evento mayor como infarto o muerte.
El más reciente de los hallazgos fisiopatológicos que puede producir isquemia miocárdica es el relacionado con la función endotelial. Se sabe que el endotelio infiltrado por aterosclerosis se altera significativamente en su función y también se sabe que la dislipidemia, el tabaquismo, la hipertensión arterial y/o la menopausia pueden producir alteraciones funcionales del endotelio sin que su estructura se halle dañada. (1)
El endotelio es el órgano paracrino más grande y activo de la economía, que produce potentes sustancias vasoactivas, anticoagulantes, procoagulantes y fibrinolíticas. (2)
El endotelio, entonces, sensor y transductor de los diversos estímulos químicos (acetilcolina, serotonina, trombina) y físicos [shear stress (estrés de deslizamiento)], no sólo regula el calibre de los vasos de conductancia, sino que también modula el tono de los vasos de resistencia que determinan el flujo y la perfusión tisular acorde a las necesidades metabólicas.
La respuesta del endotelio sano a la infusión intracoronaria de acetilcolina es la de liberación de óxido nítrico, el cual ejerce un efecto vasodilatador coronario. Cuando hay una alteración funcional o anatómica del endotelio, la respuesta a la acetilcolina es vasoconstrictora, es decir que el endotelio pierde la capacidad de liberar sustancias vasodilatadoras, predominando el efecto de las sustancias vasoconstrictoras.

¿CÓMO SE PUEDE HACER EL DIAGNÓSTICO DE DISFUNCIÓN ENDOTELIAL?

En forma invasiva
La acetilcolina (ACh) es el fármaco que se utiliza por administración intracoronaria. La respuesta fisiológica de la ACh es la producción de vasodilatación coronaria a través de la liberación de óxido nítrico, por estimulación endotelial.
Cuando el endotelio se muestra dañado, ya sea en su función o anatómicamente, la respuesta a la ACh se transforma en vasoconstricción debido a la incapacidad del endotelio de producir óxido nítrico.
De esta manera, la forma de evidenciar disfunción endotelial en el territorio coronario se basa actualmente en el estudio invasivo con angiografía cuantitativa donde se evalúa la respuesta vasomotora de la ACh intraarterial. (3, 4)

¿Esta disminución de flujo puede traducirse en defectos de perfusión?
En un estudio hemos correlacionado los defectos de perfusión y la vasoconstricción en los distintos territorios arteriales coronarios mediante la utilización de ACh intracoronaria e inyección de mibi intravenoso en el momento de máxima acción de la ACh. Estudiamos 11 pacientes en los cuales se analizaron 33 arterias, de las cuales 23 recibieron ACh, 13 arterias normales o con obstrucciones inferiores al 50%, 3 arterias con lesiones intermedias entre el 50% y 69% y 7 arterias con lesiones graves > 70%. Así observamos que el 31% de las arterias analizadas tuvieron respuesta positiva a la ACh y defecto de perfusión en el territorio arterial correspondiente, 31% de las arterias normales, 33% de las arterias con lesiones intermedias y 85% de las arterias con lesiones graves. (5)
Estos resultados preliminares sugieren que la perfusión miocárdica con ⁹⁹Tc-sestamibi puede identificar territorios arteriales coronarios con una respuesta anormal a la ACh como se determinó por la angiografía. Es de notar que hubo arterias coronarias con lesiones intermedias o sin lesiones que tuvieron respuesta anormal a la ACh y este hecho es de particular importancia puesto que se podrían identificar territorios arteriales con anormalidades funcionales, no necesariamente con obstrucciones coronarias significativas, que pueden tener un papel importante en el desarrollo de isquemia miocárdica. Es interesante mencionar el estudio de Hasdai y colaboradores, (6) quienes estudiaron pacientes con arterias coronarias normales o con lesiones inferiores al 50% en los que realizaron la infusión de ACh intracoronaria y analizaron las imágenes de perfusión miocárdica con sestamibi y midieron con eco-Doppler intracoronario el diámetro arterial y el flujo de la arteria descendente anterior que fue objeto de este estudio.
Estos autores observaron en 21 arterias estudiadas: 7 con respuesta normal a la ACh y no observaron defectos de perfusión, 7 arterias tuvieron respuesta anormal a la ACh con disminución del diámetro arterial pero con flujo conservado donde no observaron defectos de perfusión y 7 arterias con respuesta anormal a la ACh, disminución del diámetro arterial, disminución significativa del flujo y defectos de perfusión en el territorio de la arteria descendente anterior. Este estudio demuestra que no solamente es importante la función endotelial conservada en los vasos de conductancia, sino también que una alteración del endotelio en los vasos de resistencia se expresa con defectos de perfusión (isquemia miocárdica).
Cuando en nuestro estudio analizamos el porcentaje de disminución del calibre de la luz en los pacientes que tuvieron una respuesta positiva a la ACh, observamos que en algunos de ellos la vasoconstricción de los grandes vasos no fue muy significativa; sin embargo, se produjo un defecto de perfusión que seguramente se debió a una respuesta anormal de la microcirculación (7) a la ACh, como observaron Hasdai y colaboradores.

¿PUEDE HACERSE EL DIAGNÓSTICO EN FORMA COMPLETAMENTE NO INVASIVA?

Prueba del frío
Otro estímulo vasodilatador es la prueba del frío, que incrementa el flujo en el seno coronario por un mecanismo que libera óxido nítrico, a través de la estimulación adrenérgica.
Al igual de lo que ocurre con la ACh, la respuesta fisiológica se mantiene mientras el endotelio esté indemne; cuando la función endotelial se altera, la respuesta a la prueba del frío es la vasoconstricción.
Es una prueba muy sencilla de realizar: se introduce una mano en agua fría (4 °C aproximadamente) durante 3-4 minutos con monitorización de la tensión arterial y electrocardiograma y en el momento previo a la extracción de la mano del agua fría se inyecta el agente de perfusión (⁹⁹mTc-mibi o ²⁰¹Tl).
Nabel y colaboradores (8) demostraron que las arterias con estenosis significativas durante la prueba del frío mostraban vasoconstricción en el estudio coronariográfico y que las arterias normales se vasodilataban.
Estos hallazgos son de particular importancia para las técnicas no invasivas de diagnóstico por imágenes, dado que mediante este apremio se puede evidenciar disfunción endotelial en forma incruenta.
En un estudio evaluamos la disfunción endotelial con estudios de perfusión SPECT gatillado con dos apremios diferentes en el mismo paciente: dipiridamol y prueba del frío. Dado que el dipiridamol es una droga vasodilatadora a través de un mecanismo no dependiente del endotelio, resulta interesante para el estudio de las obstrucciones predominantemente fijas y la prueba del frío puede fundamentalmente diagnosticar el endotelio enfermo.
En esta experiencia en 15 pacientes con enfermedad coronaria conocida analizamos el comportamiento de 300 segmentos con ambos apremios y observamos desarrollo de isquemia en 25 segmentos con dipiridamol solo, en otros 6 con la prueba del frío y en 8 segmentos con ambos apremios. Por lo tanto, el patrón de mismatch entre el dipiridamol y la prueba del frío podría evidenciar mecanismos fisiopatológicos diferentes en la génesis de la isquemia miocárdica. Los defectos reversibles asociados con la prueba del frío podrían involucrar a la disfunción endotelial como el mecanismo principal de la isquemia miocárdica. (9)
Con la base de estos nuevos conocimientos sobre el mecanismo y el tratamiento de la aterosclerosis, se hace necesario que revisemos nuestro uso de las herramientas tradicionales de diagnóstico. Siguiendo esta línea de razonamiento, creemos que puede ser de gran utilidad el desarrollo de un estudio totalmente no invasivo para detectar disfunción endotelial en el territorio coronario.
Así, la disfunción endotelial plantea un nuevo desafío para la cardiología nuclear. Con los estudios no invasivos podríamos intervenir en dos momentos: uno, el diagnóstico de disfunción endotelial y el otro, la evaluación de las terapéuticas para corregir la disfunción endotelial.
Este nuevo escenario plantea una nueva línea de investigación tanto en prevención primaria como prevención secundaria en la cardiopatía isquémica.
El trabajo de Pautasso y colaboradores, "¿La prueba del frío podría predecir la aparición de eventos cardiovasculares en pacientes sin enfermedad coronaria demostrada?", que se publica en este número de la Revista (10) plantea un nuevo aporte a la comprensión de la disfunción endotelial como elemento pronóstico en pacientes con enfermedad endotelial, pero sin enfermedad coronaria conocida, en el seguimiento alejado de esta población.
Utilizando como apremio la prueba del frío en 464 pacientes sobre un total de 511 pacientes incluidos en el estudio, hallaron el 32,4% con estudios de perfusión anormal (166 pacientes con prueba del frío positiva). Completaron un seguimiento de 24 ± 13 meses 441 pacientes, durante el cual 12 pacientes sufrieron eventos (7%). De estos eventos, el más frecuente fue la angina inestable y un paciente murió súbitamente. El análisis multivariado demostró que el sexo masculino y el índice de masa corporal mayor fueron las variables clínicas que se asociaron en forma estadísticamente significativa con una prueba positiva.
Llama la atención la escasa relación entre prueba positiva y dislipidemia, hipertensión arterial y sobre todo diabetes, dado que este último grupo de pacientes tiene una incidencia elevada de disfunción endotelial y constituye un grupo de riesgo individual en sí mismo.
Considero de gran valor el aporte hecho por los autores, por el número importante de pacientes estudiados y por el seguimiento a largo plazo, que es lo que más nos aproxima para conocer la utilidad pronóstica de una prueba o evaluar el efecto de una medicación.
Conocer el riesgo individual es muy difícil; hoy en día podemos aproximarnos en forma bastante precisa al riesgo de poblaciones. Este estudio es un paso más, pero en ciencia todo paso es muy importante.

BIBLIOGRAFÍA

1. Vogel RA. Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis: a review. Clin Cardiol 1997;20:426-32.         [ Links ]

2. Furchogtt RF, Zawadsky JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980;288:373-6.         [ Links ]

3. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL, Wayner R, Mudge GH, Alexander RW. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1986;315:1046-51.         [ Links ]

4. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A, Maruoka Y, Kai H, et al. Impaired coronary blood flow response to acetylcholine in patients with coronary risk factors and proximal atherosclerotic lesions. J Clin Invest 1993;91:29-37.         [ Links ]

5. Masoli O, Baliño NP, Sabaté D, Jalón J, Meretta A, Cragnolino D, et al. Effect of endothelial dysfunction on regional perfusion in myocardial territories supplied by normal and diseased vessels in patients with coronary artery disease. J. Nucl Cardiol 2000;7:199-204.         [ Links ]

6. Hasdai D, Gibbons RJ, Holmes DR, Higano ST, Lerman A. Coronary endothelial dysfunction in humans is associated with myocardial perfusion defects. Circulation 1997;96:3390-5.         [ Links ]

7. Zeiher AM, Drexler H, Wollschlager H, Just H. Endothelial dysfunction of the coronary microvasculature is associated with coronary blood flow regulation in patients with early atherosclerosis. Circulation 1991;84:1984-92.         [ Links ]

8. Nabel EG, Ganz P, Gordon JB, Alexander RW, Selwyn AP. Dilation of normal and constriction of atherosclerotic coronary artery caused by cold pressor test. Circulation 1988;77:43-52.         [ Links ]

9. Masoli O, Pérez Baliño N, Rapallo C, Cragnolino D, Meretta A, Blanco N, et al. Assessment of endothelium function with gated SPECT perfusion dipyridamole and cold stress test imagines in patients with coronary artery disease. J. Nucl Cardiol 1999;6:S41.         [ Links ]

10. Pautasso E, Koretzky M, Auib J, Foye R, Borrego C, De Cecco F y col. ¿La prueba del frío podría predecir la aparición de eventos cardiovasculares en pacientes sin enfermedad coronaria demostrada? Rev Argent Cardiol 2010;78:417-24.         [ Links ]