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Revista argentina de cardiología

versión On-line ISSN 1850-3748

Rev. argent. cardiol. vol.80 no.1 Ciudad Autónoma de Buenos Aires ene./feb. 2012

 

CIENCIAS BÁSICAS

La rosuvastatina atenúa la progresión de la estenosis aórtica generada por hipertensión arterial, independientemente de sus efectos hipolipemiantes

Rosuvastatin Slows the Progression of Aortic Stenosis Caused by Hypertension Regardless of Its Lipid-Lowering Effects

 

Gustavo Giunta†, 1, Esuardo GuevaraMTSAC, 2, Leandro Marziali3, Leonardo Gómez Rosso4, Tomás Meroño5, Roberto FavaloroMTSAC, 6, Fernando Brites4, Luis Cuniberti7

Laboratorio de Lípidos y Aterosclerosis, Fundación Universitaria Dr. René G. Favaloro. Unidad Asociada al CONICET, Buenos Aires, Argentina
Hospital Universitario, Fundación Favaloro, Buenos Aires, Argentina
Departamento de Bioquímica Clínica, Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica (INFIBIOC), Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA, CONICET, Buenos Aires, Argentina
Financiación: El presente estudio se financió con un subsidio de la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva (PICTO - proyecto 20774).
MTSAC Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Cardiología
Para optar a Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Cardiología
1 Médico Cardiólogo. Departamento de Cardiología Ambulatoria, Hospital Universitario, Fundación Favaloro
2 Jefe del Departamento de Ecocardiografía, Hospital Universitario, Fundación Favaloro
3 Bioquímico. Laboratorio de Lípidos y Aterosclerosis, Fundación Universitaria Dr. René G. Favaloro. CONICET Buenos Aires, Argentina
4 Doctor de la UBA. Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica (INFIBIOC), UBA. CONICET. Buenos Aires, Argentina
5 Bioquímico. Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica (INFIBIOC), UBA. CONICET. Buenos Aires, Argentina
6 Jefe del Departamento de Cirugía Cardiotorácica. Hospital Universitario, Fundación Favaloro
7 Doctor de la UBA. Fundación Universitaria Dr. René G. Favaloro. CONICET. Buenos Aires, Argentina

Recibido: 20/01/2011
Aceptado: 03/04/2011

Dirección para separatas:
Dr. Gustavo Giunta
Laboratorio de Lípidos y Aterosclerosis Universidad Favaloro Solís 453 - Piso 4º
(C1078AAI) CABA, Argentina
Tel. 054 (011) 4378-1200
Fax 054 (011) 4378-1365
e-mail: ggiunta@ffavaloro.org

 


RESUMEN

Introducción
Existe evidencia epidemiológica que vincula factores de riesgo cardiovascular con la estenosis valvular aórtica. Recientemente se ha demostrado el desarrollo de estenosis valvular aórtica en un modelo de hipertensión arterial en animales. Planteamos la hipótesis de que el tratamiento con rosuvastatina modifica esta transformación.
Objetivo
Evaluar el efecto de la rosuvastatina sobre el desarrollo de estenosis valvular aórtica.
Material y métodos
Se instrumentaron conejos NZ machos (n = 43) con el modelo 1-riñón 1-clip de Goldblatt para generar hipertensión arterial. Los animales fueron aleatorizados a: HT (n = 17) que no recibió otro tratamiento, HT+R (n = 14) tratado con rosuvastatina 2,5 mg/kg/día y HT+R+C (n = 12) tratado con rosuvastatina 2,5 mg/kg/día + suplemento de colesterol dietético para mantener los niveles basales de colesterol plasmático. Un grupo control (GC) fue sometido a cirugía simulada (n = 15). Las características de la válvula aórtica se midieron por ecografía en condiciones basales y a los 3 y a los 6 meses de hipertensión arterial.
Resultados
A los 6 meses de seguimiento, los incrementos de PAS y PAD fueron más elevados en HT (49% y 40%, respectivamente; p < 0,001) en comparación con los grupos tratados con rosuvastatina (PAS = 23% y 25%; PAD = 28% y 26%; p < 0,001 para HT+R y HT+R+C, respectivamente). El colesterol total se redujo el 45,7% (p < 0,01) sólo en HT+R. El espesor valvar se incrementó en HT (0,50 ± 0,01 vs. 0,62 ± 0,02 mm; p < 0,01), sin mostrar diferencias en HT+R y HT+R+C. Finalmente, el área valvular aórtica mostró una reducción en HT (0,277 ± 0,024 vs. 0,208 ± 0,014 cm2; p < 0,05), sin cambios en HT+R y HT+R+C y un aumento no significativo en el GC (0,264 ± 0,022 vs. 0,32 ± 0,016 cm2; p = 0,07).
Conclusiones
La rosuvastatina atenúa la progresión de la estenosis valvular aórtica generada por hipertensión arterial. Esta protección podría ser mediada por efectos no hipolipemiantes de estas drogas.

Palabras clave: Estatinas; Estenosis de la válvula aórtica; Hipertensión; Dislipidemias; Efectos pleiotrópicos.

Abreviaturas: AVA Área valvular aórtica
EVA Estenosis valvular aórtica
GC Grupo Control
GMPC Guanosín monofosfato cíclico
HDL Lipoproteína de alta densidad
HMG CoA 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A
HT Grupo Hipertensión
HT+R Grupo Hipertensión + Rosuvastatina
HT+R+C Grupo Hipertensión + Rosuvastatina + Colesterol
HTA Hipertensión arterial
LDLox Lipoproteína de baja densidad oxidada
LOX-1 Lectin-like oxidized LDL receptor
NO Óxido nítrico
PAD Presión arterial diastólica
PAS Presión arterial sistólica
SOD Superóxido dismutasa
Vi Ventrículo izquierdo

SUMMARY

Rosuvastatin Slows the Progression of Aortic Stenosis Caused by Hypertension Regardless of Its Lipid-Lowering Effects

Background
There is epidemiological evidence associating cardiovascular risk factors with aortic valve stenosis. The development of aortic valve stenosis has been recently demonstrated in a hypertensive animal model. We hypothesize that treatment with rosuvastatin modifies this transformation.
Objective
To evaluate the effect of rosuvastatin on the development of aortic valve stenosis.
Material and Methods
Hypertension was induced in 43 male NZ rabbits by a onekidney, one-clip Goldblatt procedure. The animals were randomly assigned to 3 groups: HT (n=17) without treatment; HT+R (n=14) treated with rosuvastatin 2.5 mg/kg/day and HT+R+C (n=12) treated with rosuvastatin 2.5 mg/kg/day + cholesterol-enriched diet to keep baseline cholesterol levels. A control group (CG) underwent sham surgery (n=15). The characteristics of the aortic valve were measured by echocardiography at baseline, 3 and 6 months after inducing hypertension.
Results
After 6 months of follow-up, SBP and DBP presented greater increase in the group HT (49% and 40%, respectively; p<0.001) compared to groups treated with rosuvastatin (SBP = 23% and 25%; DBP = 28% and 26%; p <0.001 for HT+R and HT+R+C, respectively). Total cholesterol decreased by 45.7% (p <0.01) only in HT+R group. The aortic valve became thickened in the HT group (0.50 ± 0.01 vs. 0.62± 0.02 mm; p <0.01); there were no significant differences in HT+R and HT+R+C. Finally, the aortic valve area was reduced in HT (0.277 ± 0.024 vs. 0.208 ± 0.014 cm2 ; p <0.05), had no differences in HT+R and HT+R+C, and presented a non-significant increase in CG (0.264 ± 0.022 vs. 0.32± 0.016 cm2; p=0.07).
Conclusions
Rosuvastatin slows the progression of aortic valve stenosis caused by hypertension. This protection might be independent of the lipid-lowering effect of the drug.

Key words: Statins; Aortic Valve Stenosis; Hypertension; Dyslipemia; Pleiotropic Effects


 

INTRODUCCIÓN

La estenosis valvular aórtica (EVA) es la patología valvular adquirida más frecuente en el adulto y la segunda causa de cirugía cardíaca. (1, 2) A pesar de su alta prevalencia, aún se desconoce gran parte de su fisiopatología. Existe una asociación entre la aparición y progresión de la EVA y diversos factores de riesgo para aterosclerosis, como edad, tabaquismo, niveles altos de colesterol, niveles bajos de HDL, hipertensión arterial (HTA), elevación de lipoproteína(a) y diabetes. (3-10) En este sentido, nuestro grupo ha demostrado el desarrollo de EVA en un modelo experimental normocolesterolémico de HTA crónica, vinculando en forma directa la aparición de la enfermedad valvular con la HTA. (11) Estudios posteriores caracterizaron dicho cuadro hipertensivo, mostrando aumento del estrés oxidativo con incremento de la actividad y la expresión de superóxido dismutasa (SOD), aumento de nitrotirosina tisular y reducción de GMPc tisular, acompañado además por elevación plasmática de lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDLox). (12) Estudios histológicos previos han demostrado que un paso temprano en la génesis y la progresión de la EVA es el depósito de lípidos y lipoproteínas oxidadas en las valvas, (13, 14) lo cual permite especular que el aumento del estrés oxidativo y otros estímulos ateroscleróticos mediados por HTA podrían ser los causantes del inicio de la patología valvular.
Los inhibidores de HMG CoA reductasa, también llamados estatinas, son fármacos hipolipemiantes con gran eficacia en la prevención de eventos cardiovasculares. (15, 16) Además, a estas drogas se les atribuyen propiedades antioxidantes y antiinflamatorias que podrían ser independientes de sus efectos sobre los lípidos plasmáticos. (17) Sin embargo, los ensayos clínicos recientes que evaluaron el uso de estatinas en la EVA no lograron demostrar uniformemente un beneficio significativo, lo que deja en el terreno de la controversia la indicación de estatinas en esta patología. (18-20) Una limitación importante de estos ensayos es que se han realizado en pacientes con diferentes grados de gravedad de enfermedad valvular manifiesta y, por lo tanto, resulta dificultoso establecer si estas drogas tienen algún papel en la prevención del daño valvular temprano.
La hipótesis de este estudio es que la rosuvastatina podría reducir el impacto nocivo de la HTA sobre la válvula aórtica y que este efecto protector sería independiente de su acción hipolipemiante.

MATERIAL Y MÉTODOS

Modelo de hipertensión arterial
Se instrumentaron 43 conejos New Zealand machos adultos con el modelo 1-riñón 1-clip de Goldblatt para generarles HTA. (21) Por método directo a través de un catéter en la arteria central de la oreja se realizó la toma de presión arterial semanal. Se definió HTA a la persistencia durante dos semanas consecutivas de una presión arterial superior a la media + 2 desviaciones estándar respecto del promedio preoperatorio. Los valores de corte fueron 114 mm Hg para la presión arterial sistólica (PAS) y 88 mm Hg para la presión arterial diastólica (PAD). Una vez hipertensos, los animales fueron asignados por método de aleatorización simple a uno de los siguientes grupos: HT (n = 17) alimentados con dieta regular; HT+R (n = 14) dieta regular + rosuvastatina 2,5 mg/kg/d en agua de bebida y HT+R+C (n = 12) dieta regular + rosuvastatina 2,5 mg/kg/d en agua de bebida + suplemento individual de colesterol en la dieta para mantener niveles de normocolesterolemia. El suplemento de colesterol se inició en 0,04%; esta concentración de colesterol se fue adecuando a la respuesta individual de cada animal en mediciones de colesterol plasmático realizadas cada 2 semanas. Un grupo control (GC) de 15 animales fue sometido a cirugía simulada. Los animales utilizados en los experimentos fueron tratados de acuerdo con los lineamientos de las Guías de Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio del U.S. National Institute of Health.

Ecocardiografía
Los estudios ecocardiográficos se realizaron aplicando las guías de práctica clínica estándar en condición basal y a los 3 y a los 6 meses. Los animales fueron sedados con una inyección intramuscular de ketamina (20 mg/kg) y xilazina (1 mg/kg). Las imágenes de ultrasonido se adquirieron a través de una sonda 12-MHz conectada a un ecógrafo SONOS 5500 (Philips Medical Imaging, Andover, Massachussets). La vista en eje corto paraesternal a nivel medio del ventrículo izquierdo (VI) se utilizó para medir los parámetros de diámetro de fin de sístole del VI, diámetro de fin de diástole del VI, espesor del septum interventricular en diástole y espesor de la pared posterior del VI en diástole. La masa del VI se calculó con la fórmula de Deveraux modificada. (22) Las velocidades máximas y medias del flujo aórtico se midieron por ecografía Doppler en modo continuo, muestreando sistemáticamente el flujo en diferentes ventanas y calculando el promedio de 4 a 5 mediciones. El gradiente máximo instantáneo y el gradiente medio a nivel de la válvula aórtica fueron derivados de las velocidades medidas utilizando la ecuación de Bernoulli. El área valvular aórtica (AVA) se definió por medio de la ecuación de continuidad. (23) El investigador que realizó las mediciones ecográficas desconocía el tratamiento asignado a cada animal.

Análisis estadístico
Las variables se expresaron como media ± error estándar. Para analizar las diferencias de PAS y PAD entre la condición basal y al momento de la aleatorización se utilizó la prueba de la t de Student. Se realizó ANOVA de una vía de mediciones repetidas para evaluar los cambios intragrupo de parámetros medidos en los intervalos de seguimiento. Se utilizaron la prueba de Levene para confirmar la homogeneidad de las varianzas y la prueba de Mauchly para detectar violaciones a la condición de esfericidad. En las comparaciones intergrupo se aplicó ANOVA de una vía. Para individualizar las diferencias intragrupo e intergrupo se utilizaron las pruebas post hoc de Sidak y Student-Newman-Keuls, respectivamente. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.

RESULTADOS

Presión arterial y colesterol plasmático
Los valores basales de PAS y PAD fueron de 101,3 ± 1 mm Hg y 78,6 ± 0,8 mm Hg, respectivamente; al momento de la conformación de los grupos, alcanzaron una elevación significativa (127,4 ± 2,2 mm Hg; p < 0,001 y 96 ± 1,9 mm Hg; p < 0,001). A los 6 meses de seguimiento el grupo HT mostró, respecto de la situación basal, el mayor incremento de PAS y PAD (49% y 40%, respectivamente; p < 0,001). Los grupos HT+R y HT+R+C también aumentaron significativamente los valores de presión arterial (PAS 23% y 25%; PAD 28% y 26%, respectivamente; p < 0,001); sin embargo, este aumento fue sustancialmente menor que el experimentado por el grupo HT (Figuras 1 y 2).


Fig. 1. Presión arterial sistólica durante el estudio. (■) GC, (●) grupo HT, (♦) grupo HT+R y (▲) grupo HT+R+C. * p < 0,001 vs. GC; p< 0,05 vs. HT-R; p < 0,05 vs. HT-R-C.


Fig. 2. Presión arterial diastólica durante el estudio. (■) GC, (●) grupo HT, (♦) grupo HT+R y (▲) grupo HT+R+C. * p < 0,001 vs. GC.

En la Figura 3 se muestran los valores de colesterol total durante el seguimiento. Los animales iniciaron el estudio con una concentración basal de colesterol de 48,8 ± 2,3 mg/dl. En el grupo HT-R, el descenso de colesterol fue estadísticamente significativo a las 2 semanas de haber iniciado el tratamiento (38,3 ± 4 mg/dl; p < 0,05). El efecto hipolipemiante máximo se obtuvo en la semana 8 y se mantuvo estable, alcanzando una reducción del 45,7% (p < 0,01) en HT+R al final del estudio.


Fig. 3. Concentración de colesterol total por grupo durante el seguimiento a 6 meses. (■) GC, (●) grupo HT, (♦) grupo HT+R y (▲) grupo HT+R+C. * p < 0,001 vs. GC.

Progresión de la estenosis valvular aórtica por evaluación ecocardiográfica
En la Tabla 1 se detallan los parámetros ecocardiográficos estudiados. A lo largo del estudio se destaca un aumento no significativo de la masa del VI en los grupos HT, HT+R y HT+R+C. El análisis de la masa del VI indexada por el peso de los animales (imVI) reveló un aumento significativo únicamente del grupo HT en el estudio ecográfico de los 6 meses.

Tabla 1. Características ecocardiográficas

Los animales de los grupos GC, HT+R y HT+R+C no mostraron diferencias en el espesor de la valva a lo largo del estudio, mientras que los del grupo HT tuvieron un incremento progresivo (basal: 0,50 ± 0,02 mm; 3 meses: 0,58 ± 0,02 mm, p < 0,05 vs. basal; 6 meses: 0,62 ± 0,02 mm, p < 0,005 vs. basal).
Finalmente, como se muestra en la Figura 4, el AVA mostró una reducción estadísticamente significativa en el grupo HT a los 3 meses (0,200 ± 0,029 cm2; p < 0,05) y a los 6 meses (0,208 ± 0,014 cm2; p < 0,05) respecto de la medición basal (0,277 ± 0,024 cm2). En oposición, los grupos HT+R y HT+R+C no mostraron cambios
en el AVA durante el estudio, mientras que el GC tuvo un aumento no significativo a los 6 meses (basal: 0,264 ± 0,022 vs. 6 meses: 0,32 ± 0,016 cm2; p = 0,07). De la misma manera, como puede verse en la Tabla 1, el gradiente aórtico máximo aumentó significativamente sólo en el grupo HT a los 3 meses (basal: 9,8 ± 1,3 mm Hg vs. 3 meses: 20,5 ± 3,6 mm Hg; p < 0,05) y a los 6 meses (21,2 ± 3,4 mm Hg; p < 0,05).


Fig. 4. Evolución de área valvular aórtica por grupo durante el seguimiento. (■) GC, (●) grupo HT, (♦) grupo HT+R y (▲) grupo HT+R+C. * p < 0,001 vs. GC.

DISCUSIÓN

La EVA es una patología de alta prevalencia y es la primera causa de enfermedad valvular adquirida en el adulto. (1, 2) Debido a la alta morbimortalidad que conlleva la progresión de la EVA, muchos pacientes deben ser sometidos a la única alternativa de tratamiento: la cirugía de reemplazo valvular. (24) Por este motivo existe un creciente interés en elucidar los mecanismos relacionados con la génesis y la evolución de la enfermedad, como también en la búsqueda de herramientas terapéuticas que retrasen su progresión. El principal resultado del presente estudio es que el tratamiento con rosuvastatina logra atenuar el desarrollo de EVA en un modelo experimental de HTA crónica independientemente de los cambios en el colesterol plasmático.
Durante años, la EVA se consideró un daño degenerativo pasivo de la válvula; sin embargo, en la actualidad se reconoce que esta enfermedad está vinculada a un proceso celular activo que comparte ciertos aspectos clínicos e histológicos con la aterosclerosis. (13) De hecho, existe demostrada asociación entre los factores de riesgo convencionales para enfermedad ateromatosa y el aumento del riesgo de aparición y/o progresión de EVA. (3-10) Histológicamente, el daño en las valvas se caracteriza por depósito de lipoproteínas, inflamación crónica y remodelación tisular. (13) Un estudio reciente ha comunicado la presencia de LDLox en valvas de
pacientes con EVA y ha mostrado además que estos lípidos oxidados guardan una relación directa con el infiltrado inflamatorio y el nivel de calcificación de las válvulas propia de esta patología. (25)
Es de interés destacar que una proporción considerable de pacientes con EVA tienen concentraciones de colesterol normales, lo cual sugiere que otros factores deben estar relacionados con el desarrollo de la enfermedad. (9, 19) Algunos estudios epidemiológicos han resaltado la importancia de la HTA en este proceso. (26, 27) Basados en la hipótesis de que la HTA per se podría generar EVA, nuestro grupo demostró previamente que la inducción experimental de HTA crónica produce una reducción del área valvular, aumento de gradientes máximo y medio y engrosamiento de las valvas luego de 4 meses de seguimiento. (11) Además, se caracterizó el perfil oxidativo asociado con HTA, (12) que mostró: 1) reducción de la actividad de la enzima SOD, uno de los principales componentes del mecanismo de defensa antioxidante, 2) aumento de nitrotirosina tisular, reflejando en forma indirecta el secuestro de óxido nítrico (NO), 3) reducción de GMPc, que es mediador secundario de la acción del NO y 4) aumento de LD-Lox en plasma. Si bien estos resultados preclínicos se originaron en condición de normocolesterolemia, no sería prudente descartar un papel fisiopatológico de los lípidos plasmáticos en este estado de elevado estrés oxidativo. De hecho, se ha referido que la HTA aumenta el infiltrado de macromoléculas, proteínas y lipoproteínas a través de la barrera endotelial, (28) incrementando así la susceptibilidad vascular aun en concentraciones fisiológicas de lípidos plasmáticos aterogénicos. En consecuencia, especulamos que los lípidos plasmáticos, incluso en rango de valores normales, son un factor de riesgo continuo para el desarrollo de EVA, por lo que resulta interesante evaluar el impacto de una estatina sobre el desarrollo de EVA en HTA y normo
colesterolemia. En el presente trabajo se observa que la rosuvastatina reduce la progresión de la EVA luego de 6 meses de exposición a HTA experimental, lo que demuestra que el fármaco atenúa el estrechamiento del AVA, mientras que el grupo control presenta un aumento no significativo del área valvular atribuible al crecimiento de los animales. Beneficios similares se observan sobre el engrosamiento del espesor de las valvas. Estos hallazgos se presentan en ambos grupos tratados con rosuvastatina; por lo tanto, otros efectos distintos del hipolipemiante deben ser responsables de la protección valvular lograda.
La mayoría de los agentes farmacológicos son diseñados para una acción específica; sin embargo, en mu
chos casos se pueden identificar otras acciones distintas del mismo fármaco, que reciben el nombre de efectos pleiotrópicos. (17, 29-31) Es importante destacar que los grupos tratados con rosuvastatina mostraron una reducción significativa de la presión arterial (16 mm Hg en la PAS y 8 mm Hg en la PAD) con respecto al grupo hipertenso no tratado. Las estatinas podrían influir sobre la presión arterial in vivo, por una serie de mecanismos propuestos, como la mejoría de la disfunción endotelial, (32-36) la reducción del perfil inflamatorio (29-31, 37) y la modulación que pueden generar sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. (34, 38) Independientemente del mecanismo de acción involucrado, el efecto antihipertensivo de la rosuvastatina no se ve afectado por la titulación del colesterol y es probable que haya contribuido al beneficio valvular observado. Sin embargo, no se puede descartar una acción directa del fármaco sobre la regulación de la expresión génica a nivel de la válvula. De hecho, en un estudio de Kang y colaboradores se observó que la rosuvastatina reduce la hipertrofia de cardiomiocitos producida por la angiotensina II, a través de una regulación en baja del receptor específico para LDLox: LOX-1 (lectin-like oxidized LDL receptor), (39) constituyendo un atractivo mecanismo molecular a explorar en la EVA de origen hipertensivo.

CONCLUSIONES

Los resultados de este estudio aportan evidencia sobre un potencial beneficio de las estatinas en la protección al deterioro valvular aórtico generado por la HTA, en particular a través de sus efectos pleiotrópicos. Futuros estudios deberán evaluar el papel de estos efectos sobre el impacto clínico de las estatinas en prevención cardiovascular.

Agradecimientos
Los autores agradecen a Laboratorios Gador por haber cedido gentilmente el principio activo rosuvastatina.

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