ARTÍCULO ORIGINAL

Cambios en la función ventricular sistólica y diastólica en un modelo de sobreexpresión cardíaca del receptor AT-1 de angiotensina

Changes in Systolic and Diastolic Function in a Mouse Model Overexpressing Cardiac Angiotensin II AT-1 Receptor

 

Luis F. Matorra¹, Ana Clara Rey Deutsch^{1, *}, María Ailín Goyeneche^{1, #}, Cristian Garmendia¹, Mariel Rando¹, Carla Celaya¹, Verónica Casanova², Eliana Cicale², Nidia Basso^{1, &}

¹ Instituto de Fisiopatología Cardiovascular, Departamento de Patología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina
² Bioterio de la Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad de Buenos Aires
^* Becaria Estímulo de la Universidad de Buenos Aires
^# Becaria del Consejo Interuniversitario Nacional (CIN)
^& Miembro de la Carrera del Investigador Científico del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET)

Dirección para separatas: Dra. Nidia Basso Instituto de Fisiopatología Car­diovascular, Departamento de Patología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires J. E. Uriburu 950 - 2° Piso (C1114AAD) CABA, Argentina Tel./Fax 54 11 4962-4945 e-mail: nidiabasso@yahoo.com

Recibido: 11/09/2013
Aceptado: 22/10/2013

Declaración de conflicto de intereses
Los autores declaran que no poseen conflicto de intereses.

 

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RESUMEN

La angiotensina II (Ang II) está involucrada en diferentes procesos fisiopatológicos, particularmente actuando sobre los receptores AT-1 de Ang II (AT1R). El objetivo de este trabajo fue evaluar la función ventricular sistólica y diastólica in vivo e in vitro en ratones con sobreexpresión cardíaca específica del receptor AT-1 de Ang II (AT1R). Un segundo objetivo fue determinar si el bloqueo agudo y crónico del AT1R revierte los cambios en la función ventricular. Se estudiaron ratones divididos en cuatro grupos experimentales. El primer grupo incluyó animales no transgénicos (NTG, n = 10), el segundo grupo ratones transgénicos (TG, n = 7) que sobreexpresan el AT1R solo a nivel cardíaco y el tercero y el cuarto grupos, animales TG tratados con losartán (L) durante 7 días (TG L7, n = 9) y 30 días (TG L30, n = 7), respectivamente. Los ratones TG presentaron hipertrofia ventricular izquierda (HVI). El tratamiento con losartán por 7 días no revirtió la HVI, lo que sí sucede cuando se extiende por 30 días. Los animales TG presentan una disminución significativa de la fracción de acortamiento, desde un valor de 47,1% ± 2,3% hasta 32,3% ± 1,3% (p < 0,05), y de la +dP/dt_máx, que se reduce desde un valor de 7.073 ± 674 mm Hg hasta 3.897,5 ± 209,7 mm Hg/seg (p < 0,05). El tratamiento con losartán por 7 y 30 días revierte esta disfunción sistólica.

El tiempo de relajación isovolúmica y el t_1/2 fueron de 24,1 ± 1,3 mseg y de 5,1 ± 0,5 mseg, respectivamente, en los NTG. Estos índices se incrementaron a 33,1 ± 2,2 mseg y a 8,4 ± 0,4 mseg, respectivamente, en los ratones TG (p < 0,05). Esta alteración de la función diastólica fue revertida por completo con el tratamiento con losartán por 7 y 30 días. El análisis de la función ventricular in vitro con control de variables corroboró los hallazgos realizados in vivo. La sobreexpresión cardíaca de los AT1R induce una disfunción ventricular sistólica y diastólica que es revertida completamente por el bloqueo del AT1R. Este efecto beneficioso es independiente de modificaciones en la masa ventricular izquierda.

Palabras clave: Angiotensina II; Función ventricular; Receptor AT-1

ABSTRACT

Changes in Systolic and Diastolic Function in a Mouse Model Overexpressing Cardiac Angiotensin II AT-1 Receptor

Angiotensin II (Ang II) is involved in various patho-physiological processes through the activation of Ang II AT-1 receptors. The purpose of this study was to assess in vivo and in vitro systolic and diastolic ventricular function in mice overexpressing the cardiac-specific AT-1 receptor (AT1R). A second objective was to deter­mine whether acute and chronic ATIR blockade revert the changes in ventricular function.
Mice were divided into four experimental groups. The first group included non-transgenic animals (NTG, n=10), the second group consisted of transgenic mice (TG, n=7) with cardiac-specific AT1R overexpression and the third and fourth groups were TG animals treated with losartan (L) for 7 (TG L7, n=9) and 30 days (TG L30, n=7), respectively. Transgenic animals exhibited left ventricular hypertrophy (LVH) which was only regressed with losartan treatment for 30 days. They also presented a significant decrease in shortening fraction from 47.1 ± 2.3% to 32.3 ± 1.3% (p <0.05) and in +dP/dt_max from 7073 ± 674 to 3897.5 ± 209.7 mm Hg/sec (p <0.05). Systolic dysfunction recovered with losartan treatment for 7 and 30 days.

Isovolumic relaxation time and t_1/2 were 24.1 ± 1.3 and 5.1 ± 0.5 ms, respectively, in the NTG group. These indexes increased to 33.1 ± 2.2 and 8.4 ± 0.4 ms, respectively, in TG mice (p <0.05). Diastolic dysfunction was completely reversed by losartan treatment for 7 and 30 days. The analysis of in vitro ventricular function with controlled variables confirmed in vivo findings.
In conclusion, cardiac-specific AT1R overexpression induces systolic and diastolic ventricular dysfunction which is completely reversed by AT1R blockade. This beneficial effect is independent of left ventricular mass changes.

Key words: Angiotensin II; Ventricular Function; AT-1 Receptor

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Abreviaturas  >

Ang II   Angiotensina II
AT1R   Receptor AT1 de angiotensina
CPK  Proteincinasa C
ECA  Enzima convertidora de la angiotensina
EPPVId  Espesor de la pared posterior del ventrículo izquierdo en diástole
FEy  Fracción de eyección
HVI  Hipertrofia ventricular izquierda
LT Longitud de la tibia

NTG No transgénico
PFDVI Presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo
PDVI Presión desarrollada por el ventrículo izquierdo
PPC  Presión de perfusión coronaria
PSVI Presión sistólica del ventrículo izquierdo
PVD  Peso del ventrículo derecho
PVI   Peso del ventrículo izquierdo
SRA Sistema renina-angiotensina
TG   Transgénico
TRI  Tiempo de relajacion isovolúmica

 

INTRODUCCIÓN

El sistema renina-angiotensina (SRA) tiene una participación importante en diferentes procesos fisiológicos. Sin embargo, en ciertas condiciones patológicas, su actividad se incrementa provocando efectos perjudiciales. En este sentido, en respuesta a una sobrecarga de presión, la angiotensina II (Ang II) promueve el desarrollo de hipertrofia cardíaca, fibrosis y apoptosis, ⁽¹⁾ y tanto estudios experimentales realizados en animales ⁽²⁾ como en pacientes ⁽³⁾ mostraron que la Ang II tiene un papel importante en la progresión a la insuficiencia cardíaca. Este conocimiento fue confirmado y ampliado por estudios realizados en animales transgénicos, en los que se demostró que la progresión a la insuficiencia cardíaca depende de las acciones de la Ang II más que de la presencia de hipertrofia cardíaca per se. ^{(4, 5)} En consecuencia, los efectos de la Ang II sobre la función ventricular son relevantes y quizás más importantes que sus propiedades para estimular el desarrollo de hipertrofia. De esta manera, diferentes trabajos han investigado los efectos de la Ang II sobre la función ventricular con resultados divergentes, ya que algunos autores ⁽⁶⁾ encontraron una respuesta inotrópica negativa frente a la infusión aguda de Ang II, mientras que otros hallaron efectos inotrópicos positivos en preparaciones de órgano aislado. ^(7-10) Llamativamente, Liang y colaboradores ⁽¹¹⁾ mostraron que la Ang II tiene efectos inotrópicos tanto positivos como negativos en corazones aislados de ratón.

Con el objetivo de aclarar estos resultados se han utilizado modelos transgénicos que sobreexpresan diferentes componentes del SRA. En este sentido, Rivard y colaboradores ⁽¹²⁾ mostraron que la contractilidad está reducida en ratones que tienen sobreexpresión cardíaca del receptor AT1 de angiotensina (AT1R). Además, estos ratones presentan hipertrofia cardíaca, arritmias, disfunción ventricular, insuficiencia cardíaca y una mortalidad mayor. ^{(1, 13, 14)} Sin embargo, no es claro si los cambios en la función diastólica observados por estos investigadores son consecuencia directa de la sobreexpresión de los AT1R o si es secundaria a la presencia de hipertrofia cardíaca.

El objetivo de este estudio fue evaluar la función ventricular sistólica y diastólica in vivo en ratones con sobreexpresión cardíaca específica del AT1R. Dado que la contractilidad en los modelos in vivo puede ser modificada por diferentes variables (frecuencia cardíaca, condiciones de carga, etc.), también se evaluó la función ventricular in vitro en un modelo de corazón aislado. Un segundo objetivo fue determinar si el bloqueo agudo y crónico del receptor AT1R revierte los cambios en la función ventricular.

MATERIAL Y MÉTODOS

Los experimentos fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de Experimentación de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires (CICUAL Res CD #959/12).

Se utilizaron ratones machos de 60 días de vida que pesaron 24,7 ± 0,9 g. El modelo transgénico, con sobreexpresión cardíaca específica del AT1R fue generado en una cepa de ratones FVB. Estos ratones fueron diseñados utilizando como promotor la cadena pesada de amiosina, con el objetivo de alcanzar una expresión cardíaca específica como se ha descripto previamente. ⁽¹⁴⁾ Los ratones fueron mantenidos en condiciones de luz/ oscuridad (12 h:12 h) y temperatura constante (20-22 °C). La comida y el agua estuvieron disponibles ad libitum.

Los animales fueron divididos en cuatro grupos experimentales. El primer grupo incluyó animales no transgénicos (NTG, n = 10), el segundo grupo ratones transgénicos (TG, n = 7), en el tercero y el cuarto grupos los animales transgénicos fueron tratados con losartán (L) 50 mg/kg/día durante 7 días (TG L7, n = 9) y durante 30 días (TG L30, n = 7), respectivamente.

Función ventricular in vivo
El análisis de la función ventricular in vivo se realizó con dos métodos: ecocardiografía y cateterismo cardíaco.

Ecocardiografía
Los ratones fueron anestesiados con 290 mg/kg de una solución al 2,5% de Avertin (Sigma-Aldrich) y la ecocardiografía se realizó con un equipo Acuson Sequoia C512, equipado con un transductor de ultrasonido lineal de 14 MHz. Se tomaron del diámetro de fin de diástole y de sístole del ventrículo izquierdo en modo 2D. Se calcularon la fracción de eyección (FEy) y la fracción de acortamiento, y ambos índices eyectivos se emplearon para evaluar la función sistólica.

La función diastólica se evaluó a partir de la onda E, la onda A, la relación E/A y el tiempo de relajación isovolúmica (TRI).

Cateterización cardíaca
Los animales fueron anestesiados con 290 mg/kg de una solución al 2,5% de Avertin (Sigma-Aldrich). Se disecó la vena yugular y se introdujo en ella un catéter de Silastic (1 French) para la administración de drogas. Posteriormente se disecó la arteria carótida derecha y se introdujo en ella un segundo catéter (Millar^® 1.4 French). Este catéter se avanzó hacia el ventrículo izquierdo con el objeto de medir la presión sistólica del ventrículo izquierdo (PSVI, mm Hg) y la presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo (PFDVI, mm Hg). También se calcularon la +dP/dt_máx (mm Hg/seg) y el t_1/2 (tiempo requerido por la presión ventricular izquierda para alcanzar el 50% de su valor al momento de la -dP/dt_máx).

Función ventricular in vitro
Se incluyeron en este estudio animales de los grupos NTG, TG y TG tratados con losartán durante 7 días (TG 7L), los cuales fueron sacrificados con pentobarbital (150 mg/kg). Luego del sacrificio, cada corazón se extirpó rápidamente y se montó por la raíz de la aorta en un sistema de perfusión para órgano aislado según la técnica de Langendorff. Los corazones se perfundieron con buffer Krebs-Henseleit que contiene: NaCl 118,5 mM, KCl 4,7 mM, NaHCO₃ 24,8 mM, KH₂PO₄ 1,2 mM, MgSO₄ 1,2 mM, CaCl₂ 2,5 mM y glucosa 10 mM, a un pH de 7,2-7,4. La temperatura se mantuvo en 37 °C y, además, el buffer fue burbujeado con gas carbógeno (95% O₂ - 5% CO₂). Se colocaron dos electrodos que se conectaron a un marcapasos para mantener una frecuencia cardíaca constante de 450 latidos por minuto.

Se introdujo en el ventrículo izquierdo, a través de la aurícula izquierda, un balón de látex conectado a un tubo cuyo extremo distal se une a un transductor de presión (Deltram II, Utah Medical System). El volumen del balón se ajustó para alcanzar una presión de fin de diástole de entre 8 y 10 mm Hg. La presión de perfusión coronaria (PPC) también se registró con un transductor de presión conectado a la línea de perfusión. El flujo coronario, que se mantuvo constante durante todo el experimento, se ajustó para obtener una PPC de 70,5 ± 4,2 mm Hg. Finalmente, se calculó la presión desarrollada por el ventrículo izquierdo (PDVI) como la diferencia entre la presión sistólica pico y la presión de fin de diástole.

Administración de la droga
Se administró losartán en el agua de bebida durante 7 y 30 días, desde el día 30 de vida (50 mg/kg/día).

Morfología
Los animales fueron sacrificados con una sobredosis de pentobarbital (150 mg/kg). Se extrajo el bloque cardiopulmonar y se disecaron y pesaron las aurículas y los ventrículos derechos e izquierdos (PVD y PVI). Además, se registraron el peso del animal (PA), la longitud de la tibia (LT) y los correspondientes cocientes: PVI/PA, PVI/LT, PVD/PA y PVD/LT.

Análisis estadístico
Los datos se expresaron como la media ± error estándar de la media. Las comparaciones entre los grupos se realizaron mediante análisis de la varianza (ANOVA de una vía) seguido por la prueba t de Student, con el valor de p ajustado para múltiples comparaciones utilizando la prueba de Bonferroni. Las comparaciones de datos no se consideraron significativas a menos que el valor de p correspondiente fuera inferior a 0,05 / k, donde k representa el número de comparaciones.

RESULTADOS

Hubo un incremento significativo del cociente PVI/ PA y PVI/LT en el grupo TG, indicando la presencia de hipertrofia ventricular izquierda (HVI) (Tabla 1). El tratamiento con losartán durante 7 días (TG 7L) no revierte la HVI, lo que sí sucede cuando el tratamiento se extiende por 30 días (TG L30). Los mismos resultados se observaron al evaluar el espesor de la pared posterior del ventrículo izquierdo en diástole (EPPVId) a través del estudio ecocardiográfico (Tabla 2). Un punto importante para destacar es que los animales TG presentaron valores de frecuencia cardíaca menores que los NTG, un hecho que no fue revertido con el tratamiento con losartán. Además, no se observaron diferencias significativas entre los grupos en el peso de los pulmones (datos no mostrados).

Tabla 1. Variables morfométricas

Tabla 2. Índices ecocardiográficos

Función ventricular in vivo
La evaluación de la función ventricular in vivo se representa en la Figura 1. La sobreexpresión del AT1R produce una disfunción sistólica evidenciada por una disminución significativa de la fracción de acortamiento desde un valor de 47,1% ± 2,3% hasta 32,3% ± 1,3% (p < 0,05) y de la +dP/dt_máx desde 7.073 ± 674 hasta 3.897,5 ± 209,7 mm Hg/seg (p < 0,05) (Figura 1, Paneles A y B). Los ratones que recibieron el tratamiento con losartán por 7 días tuvieron una tendencia a incrementar la fracción de acortamiento, que no fue estadísticamente significativa. Este índice se recuperó luego de 30 días de tratamiento, alcanzando un valor de 42,2% ± 2,4%. La +dP/dt_máx tuvo un comportamiento similar y se recuperó con el tratamiento con losartán (7 días) alcanzando un valor de 5.623 ± 154 mm Hg/seg (p < 0,05) y de 6.554 ± 619 mm Hg/seg a los 30 días.

 

Fig. 1. Cambios en la fracción de acortamiento (Panel A) y en la +dP/dt en los cuatro grupos máx estudiados. El tratamiento con losartán revierte la disfunción sistólica observada en los animales TG.

La función diastólica se evaluó por Doppler (TRI) y utilizando el t_1/2, calculado desde la curva de presión ventricular izquierda (Figura 2, Paneles A y B). El TRI fue de 24,1 ± 1,3 mseg en los ratones NTG y se incrementó a 33,1 ± 2,2 mseg en los TG (p < 0,05). El mismo comportamiento se observó al analizar el t_1/2, el cual fue de 5,1 ± 0,5 mseg en el grupo NTG y se incrementó a un valor de 8,4 ± 0,4 mseg en los animales TG (p < 0,05). Esta alteración de la función diastólica se revirtió por completo con el tratamiento con losartán por 7 y 30 días, respectivamente.

Fig. 2. Cambios en el tiempo de relajación isovolúmica (TRI) y en el t1/2 en los cuatro grupos estudiados. El tratamiento con losartán, ya sea por 7 o por 30 días revierte la alteración en la relajación isovolúmica.

En la Figura 3 se muestra el comportamiento de la PFDVI, que fue de 3,1 ± 0,2 mm Hg en los ratones NTG y se incrementó en los TG (6,3 ± 0,7 mm Hg; p < 0,05). Este aumento se revirtió completamente con el tratamiento con losartán, ya sea por 7 o por 30 días.

Fig. 3. Cambios en la presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo (PFDVI). Los animales TG presentan un incremento significativo de la PFDVI que es revertido completamente por el tratamiento con losartán.

Función ventricular in vitro
La Figura 4 corresponde a un análisis del comportamiento de la función ventricular sistólica (PDVI, mm Hg) y diastólica (t_1/2, mseg) en un modelo de corazón aislado y con frecuencia cardíaca constante. Tal como se observó en el modelo in vivo, existe una disfunción sistólica en los animales TG que es independiente de los cambios en la frecuencia cardíaca (Panel A). Interesantemente, el tratamiento con losartán por 7 días revirtió esta alteración del estado contráctil sin modificar la masa ventricular. La evaluación del componente diastólico muestra un comportamiento similar. En los animales TG se observa un incremento significativo del t _1/2 que es revertido por completo con el tratamiento con losartán por 7 días (Panel B).

Fig. 4. Cambios en la presión desarrollada por el ventrículo izquierdo (PDVI) y en el t_1/2 en los corazones de animales estudiados in vitro. Los corazones de animales TG presentan un estado contráctil menor y una prolongación de la relajación ventricular. Estas alteraciones son revertidas por el tratamiento con losartán por 7 días.

DISCUSIÓN

En el presente estudio se ha demostrado que la sobreexpresión del AT1R se asocia con la presencia de HVI y con un deterioro de la función sistólica y diastólica. El tratamiento con un bloqueante del AT1R (losartán) mejora la función ventricular independientemente de la presencia de hipertrofia ventricular.

Diferentes autores ^(13-15) han demostrado que la sobreexpresión cardíaca del AT1R es responsable de la presencia de disfunción ventricular sistólica y muerte súbita. En este sentido, Hein y colaboradores ⁽¹³⁾ y Zhai y colaboradores ⁽¹⁴⁾ han mostrado que la sobreexpresión de los AT1R en ratones favorece un fenotipo de hipertrofia ventricular, presencia de arritmias y disminución de la frecuencia cardíaca. En un modelo similar, Paradis y colaboradores ⁽¹⁾ demostraron la presencia de un patrón morfológico similar, con presencia de hipertrofia ventricular y signos de insuficiencia cardíaca. En el presente estudio, los ratones con sobreexpresión cardíaca de los AT1R presentaron hipertrofia cardíaca, disminución significativa de la frecuencia cardíaca y ausencia de signos de insuficiencia cardíaca.

Es conocido que el SRA tiene la capacidad de modular la función ventricular. ⁽¹³⁾ En relación con esto, Xiao y colaboradores, ⁽¹⁶⁾ en un modelo murino con sobreexpresión de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y niveles elevados de Ang II, demostraron la presencia de hipertrofia cardíaca con función ventricular preservada. En contraposición, en nuestro estudio, en los ratones TG se evidenció la presencia de hipertrofia cardíaca asociada con disfunción sistólica y diastólica. La discrepancia entre estos hallazgos podría deberse a la utilización de distintos modelos experimentales. Además, es importante mencionar que los modelos con sobreexpresión de la ECA o del AT1R tienen diferencias importantes, dado que el incremento de la Ang II cardíaca podría activar los AT2R, cuyo papel no está del todo dilucidado. En el mismo sentido, el incremento en la expresión de la ECA en los animales TG podría regular la concentración de otros péptidos, tales como la bradicinina y la N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina (AcSDKP), y producir efectos diferentes. Nuestros hallazgos concuerdan con los de Rivard y colaboradores, ⁽¹²⁾ quienes demostraron que la sobreexpresión de los AT1R, con niveles plasmáticos normales de Ang II, tiene un efecto perjudicial sobre la contractilidad. Además, nuestro trabajo extiende este concepto al demostrar que la sobreexpresión de AT1R en ratones presenta una alteración de la relajación ventricular e incremento de las presiones diastólicas. Esto es interesante, ya que la función diastólica en general y la relajación ventricular en particular, en modelos con estimulación crónica de los AT1R, no se ha estudiado en forma extensa. En este sentido, algunos autores ⁽¹⁸⁾ han demostrado que el bloqueo del AT1R previene la disfunción diastólica que acompaña a la insuficiencia cardíaca en un modelo de hipertensión arterial. Particularmente, el bloqueo del AT1R disminuyó la síntesis de colágeno, reduciendo la rigidez ventricular, sin cambios significativos en la presión arterial.

En nuestro estudio, los ratones TG presentaron una disfunción diastólica caracterizada por una prolongación del tiempo de relajación ventricular, observada tanto in vivo como in vitro, y un incremento de las presiones de llenado ventricular (PFDVI). Esto último ocurre sin cambios en el diámetro del ventrículo izquierdo, lo que pone en evidencia un aumento de la rigidez ventricular. Todas estas alteraciones diastólicas fueron revertidas por el tratamiento con losartán. Un hecho importante es que el bloqueo del AT1R por 30 días reduce la hipertrofia ventricular, lo cual podría explicar la mejoría de la función ventricular. Por este motivo, y para discriminar si el beneficio sobre la función ventricular es debido a la regresión de la hipertrofia, incluimos un grupo con tratamiento por 7 días. Los resultados mostraron claramente que aun en presencia de hipertrofia ventricular el bloqueo del AT1R mejora la función sistólica y diastólica.

El mecanismo por el cual el bloqueo de los receptores AT1R mejora la función ventricular sistólica y diastólica, aún en presencia de HVI, se desconoce. Varias proteínas intracelulares están involucradas en la regulación del estado contráctil en estas condiciones. En este sentido, es sabido que la proteincinasa C (CPK) interviene en el mecanismo por el cual la Ang II ejerce su efecto inotrópico. Así, en corazones aislados, el efecto inotrópico de la Ang II fue abolido tras la administración de inhibidores de la CPK. ^{(19, 20)} Además, Palomeque y colaboradores ⁽²¹⁾ demostraron que la ANG II promueve una serie de señales intracelulares que involucran a la CPK, tirosina cinasas y activación de la p38 MAPK, culminando estos eventos en una disminución de la respuesta de los miofilamentos al Ca⁺⁺ y caída del estado contráctil.

Finalmente, la alteración en la relajación ventricular, aunque también los cambios en el inotropismo, podrían estar vinculados con una expresión y/o fosforilación menores de fosfolamban, lo que alteraría la recaptación de Ca⁺⁺ por parte de la SERCA2, enlenteciendo la relajación. En este sentido, se ha mostrado ⁽²⁰⁾ que el bloqueo dual con inhibidores de la ECA y bloqueantes AT1 mejora la función diastólica en un modelo de ratas hipertensas que sobreexpresan renina. La inhibición crónica de la síntesis de Ang II combinada con el bloqueo de las acciones de Ang II en el receptor AT1 impidió el desarrollo de HVI y las alteraciones funcionales de la relajación del ventrículo izquierdo.

Estos hallazgos se asociaron con disminución de la relación fosfolamban/SERCA2.

CONCLUSIONES

La sobreexpresión cardíaca de los AT1R induce una disfunción ventricular sistólica y diastólica que es revertida completamente por el bloqueo del AT1R. Este efecto beneficioso es independiente de modificaciones en la masa ventricular izquierda. En consecuencia, se necesitan más estudios para describir el mecanismo por el cual estos fármacos mejoran directamente la función ventricular, dada la importante participación del SRA en el mecanismo fisiopatológico de la hipertrofia y la insuficiencia cardíaca.

Agradecimientos

Agradecemos al Dr. Junichi Sadoshima (Department of Biology and Molecular Medicine, University of Medicine and Dentistry of New Jersey, USA), quien gentilmente donó los ratones transgénicos que se utilizaron en el presente estudio y a la Asociación de Fomento a la Investigación Científica (AFIC) por su apoyo a la realización del presente estudio.

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