SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.86 número6Resultados hospitalarios de reemplazo valvular aórtico en dos hospitales comunitariosAmiloidosis senil cardíaca: patrón atípico de realce por resonancia magnética y utilidad de la gammagrafía/SPECT índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
Home Pagelista alfabética de revistas  

Servicios Personalizados

Revista

Articulo

Indicadores

  • No hay articulos citadosCitado por SciELO

Links relacionados

  • No hay articulos similaresSimilares en SciELO

Compartir


Revista argentina de cardiología

versión On-line ISSN 1850-3748

Rev. argent. cardiol. vol.86 no.6 Ciudad Autónoma de Buenos Aires dic. 2018

 

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Avances en el diagnóstico y manejo terapéutico de la patología genética de la aorta

Progress in the Diagnosis and Therapeutic Management of Genetic Aortic Disease

ARTURO EVANGELISTA1 

GISELA TEIXIDÓ-TURÀ1 

CHIARA GRANATO1 

1Servicio de Cardiología. Hospital Universitario Vall d´Hebron. Barcelona Arturo Evangelista. Servicio de Cardiología. Hospital Universitari Vall d´Hebron Paseo Vall d’Hebron 119-129, 08035, Barcelona, Spain. e-mail: arturevangelistamasip@gmail.com

Este no es el final, no es ni siquiera el principio del final. Puede ser, más bien, el final del principio.

Winston ChuRChill

La patología genética de la aorta tiene como expresión más frecuente la dilatación o el aneurisma de la aorta torácica (AAT). La prevalencia del AAT en la población se ha estimado en 10,4 por 100.000 personas/año. (1) En más del 20% de los AAT se observan antecedentes familiares de patología aórtica, lo que pone en evidencia una importante contribución genética. (2) Más de 30 genes han sido relacionados con el desarrollo de AAT. (3) La patología aórtica genética puede expresarse de forma sindrómica o aislada.

ENFERMEDADES GENÉTICAS SINDRÓMICAS

Las enfermedades genéticas de la aorta a menudo se identifican en el contexto de un síndrome, con signos y síntomas extracardiovasculares.

Síndrome de Marfan

El síndrome de Marfan (SM) es una enfermedad hereditaria del tejido conectivo causada por mutaciones en el gen FBN1. Este gen codifica la proteína fibrilina 1 y está localizado en el cromosoma 15 (15q21.1). Se han descrito más de 2000 mutaciones diferentes de FBN1. (4)

El SM tiene una herencia autosómica dominante, alta penetrancia y una gran variabilidad intra- e interfamiliar, con una prevalencia estimada de 1 caso cada 3000-5000 individuos. Aproximadamente un 75% de los casos heredan la mutación de un progenitor y el 25% restante corresponde a mutaciones de novo.

A pesar de los importantes avances en la comprensión de las bases moleculares y genéticas del SM (5), su diagnóstico sigue basándose, principalmente, en las características clínicas, que han sido codificadas en la nueva nosología de Gante. (6) En ella, la coexistencia de luxación de cristalino y dilatación o disección de la raíz aórtica basta para confirmar el diagnóstico clínico de SM (Tabla 1). Los antecedentes familiares de SM o la presencia de mutación en FBN1 (conocida por estar asociada a la afectación aórtica) también contribuyen al diagnóstico. El resto de las manifestaciones cardinales del SM se han reunido en una puntuación sistémica (Tabla 2); cuando esta puntuación es ≥ 7, también contribuyen al diagnóstico.

La afectación aórtica en el SM es el principal marcador de la supervivencia de estos enfermos. (7, 8) La dilatación aórtica constituye uno de los criterios principales para el diagnóstico (6) y debe establecerse usando valores de referencia poblacionales, que, según edad, género y superficie corporal, permiten calcular el Z-score (número de desviaciones estándar por encima de la media predicha). Se considera dilatación aórtica una raíz aórtica con un Z-score ≥ 2 (o ≥ 3 en menores de 20 años).

Una vez diagnosticado el SM, es fundamental establecer el tratamiento médico, efectuar el seguimiento y valorar la indicación de tratamiento quirúrgico. En algunos estudios recientes se han propuesto predictores genéticos, como las mutaciones con haploinsuficiencia, que tienen peor pronóstico que las doble negativas.(9) Igualmente, mediante resonancia magnética se evidencia que la distensibilidad está alterada en pacientes con SM que aún no han dilatado la aorta. (10)

Los betabloqueantes son los fármacos incluidos en el tratamiento convencional establecido, a pesar de que esta elección se sustenta en un solo ensayo clínico aleatorizado y no ciego realizado en 70 pacientes. (11) Un metaanálisis concluyó que tal elección era cuestionable y que se precisan nuevos ensayos clínicos para establecer su beneficio real. (12) En el año 2003 se demostró que la deficiencia de fibrilina 1 llevaba a una activación excesiva de la señalización de la vía del TGFb debido a la disminución en el secuestro de este en la matriz extracelular. (13)

En el modelo murino de SM, el losartán fue superior al atenolol en la prevención de la dilatación aórtica(14)y estos datos se confirmaron en un estudio retrospectivo con solo 18 niños. (15) Dichos resultados motivaron el inicio de varios ensayos clínicos en diferentes poblaciones Marfan (niños y adultos, con o sin dilatación aórtica). Cuatro de estos estudios ya han sido publicados:

Tabla 1 

Tabla 2 

1) El primer ensayo clínico con antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) en el SM (COMPARE Trial) fue publicado en 2013. (16) Ese estudio incluyó 233 pacientes adultos. El 70,1% del grupo control y el 75% del grupo losartán tomaban también betabloqueantes. La dilatación de la raíz aórtica fue significativamente menor en el grupo losartán que en el grupo control: 0,77 ± 1,36 vs. 1,35 ± 1,55 mm/3 años.

2) En el Pediatric Heart Network Clinical Trial (17) se comparó el tratamiento atenolol vs. losartán en 608 pacientes con edades entre 6 meses y 25 años, con Z-score > 3. Los resultados no mostraron diferencias entre atenolol y losartán.

3) El estudio Marfan Sartan (18) fue un ensayo clínico aleatorizado y controlado, que comparó placebo con losartán. Se incluyeron un total de 303 pacientes (86% de ellos ya recibían betabloqueantes) y se evaluó el resultado con ecocardiografía a los 3 años; no se hallaron diferencias significativas entre los grupos.

4) El ensayo clínico LOAT(19)incluyó 140 pacientes y tampoco encontró diferencias entre los grupos tratados con losartán o con atenolol en el crecimiento de la raíz aórtica, valorado por RM, ni tampoco en eventos clínicos en los 3 años de tratamiento. Estos resultados fueron confirmados después en ensayos con más de 6 años de tratamiento. (20)

No obstante, recientemente se han presentado los resultados del ensayo clínico AIMS, (21) en el que se trataron 104 pacientes con irbersartán y 88 con placebo; en ese estudio se observó una menor dilatación de la raíz aórtica en el grupo tratado con irbersartán (1,5 vs. 2,1 mm/3 años, p = 0,03). Por lo tanto, se deben valorar más estudios o los resultados deberían agruparse a fin de poder establecer el beneficio de los ARA-II respecto de los betabloqueantes.

Síndrome de Loeys-Dietz

El síndrome de Loeys-Dietz es una enfermedad del tejido conectivo con herencia autosómica dominante relacionada con mutaciones en los receptores 1 y 2 del factor de crecimiento transformante beta (TGFBR1 y TGFBR2). Este síndrome se caracteriza por la presencia de aneurismas y disecciones aórticas y arteriales, así como hipertelorismo y úvula bífida. (22)

Las series iniciales mostraron un perfil evolutivo muy agresivo, con disecciones aórticas que se producían en presencia de diámetros aórticos menores que los de los pacientes con SM (23), lo que llevó a la recomendación de realizar cirugía con diámetros menores (24). No obstante, en series posteriores no se verificó alta agresividad. (25, 26)

Los aneurismas de aorta son muy frecuentes (98%) y aparecen a edades tempranas. Además, hasta el 53% de los pacientes desarrollan aneurismas en otras localizaciones. En general, los pacientes con manifestaciones craneofaciales más graves presentan una enfermedad arterial más grave. Recientemente se ha descrito la mutación del TGFB3 (27), que incluye muchos hallazgos característicos relacionados con las mutaciones del TGFBR1 y TGFBR2, como son la úvula bífida y la hendidura palatina, pero también aspectos característicos del SM, como alteraciones torácicas, mayor altura, hiperlaxitud articular y aracnodactilia. No obstante, no se ha reportado la ectopia lentis o luxación del cristalino.

La tortuosidad arterial exagerada es muy característica del síndrome de Loeys-Dietz (Tabla 3). Algunos pacientes a los que se les diagnosticó síndrome de Marfan y son negativos para mutaciones en FBN1 tienen mutaciones en TGFBR. Asimismo, el 20% de los pacientes con mutaciones en TGFBR1 o TGFBR2 presentan una puntuación sistémica de SM elevada (>7).

En el trabajo de Jondeau et al. (28), la supervivencia libre de eventos fue significativamente menor en hombres que en mujeres en el grupo con mutación en TGFBR1, mientras que no hubo diferencias entre hombres y mujeres en el grupo con mutación en TGF-BR2. En pacientes con mutaciones en TGFBR2, hubo una tendencia a presentar un menor diámetro aórtico antes de la disección tipo A, lo cual sugiere una mayor agresividad del fenotipo aórtico con TGFBR2.

Síndrome de Ehlers-Danlos tipo vascular o tipo IV

Se produce por una mutación en el gen que codifica el colágeno tipo 3 (COL3A1) y se transmite de forma autosómica dominante. Se caracteriza por una fragilidad vascular y visceral extrema, que puede conducir a roturas vasculares y viscerales espontáneas o ante mínimos traumatismos. (29) Otras manifestaciones de la enfermedad, como la hiperlaxitud cutánea y articular, son menos marcadas que en los otros subtipos de Ehlers-Danlos. La mayor parte de las muertes se producen por roturas vasculares.

Síndrome de osteoartritis

Este síndrome fue descrito como un síndrome causado por el gen SMAD-3, que codifica una proteína importante en la señalización del TGF beta (30) y afecta a un 2% de los AAT familiares. Incluye osteoartritis u osteocondritis, aneurismas aórticos y tortuosidades de los vasos. (31) En el aspecto craneofacial, de piel y de esqueleto, puede tener superposiciones con el SM y el síndrome de Loeys-Dietz.

ENFERMEDADES GENÉTICAS AÓRTICAS NO SINDRÓMICAS

La mayoría de los AAT y disecciones aórticas familiares se producen en pacientes que no pueden encuadrarse en ninguno de los síndromes ya descritos. (32) Los estudios de agregación familiar sugieren que el 20% de los pacientes con AAT o disecciones presentan un familiar de primer grado con dicho antecedente (2) (Tabla 4). En algunas series se ha reportado un riesgo relativo de sufrir AAT en los familiares de primer grado, comparados con sujetos control, de 2,8% en los padres y hermanas y del 11% en hermanos. (33)

En general, en estos pacientes las complicaciones tienden a producirse a edades más tempranas (mediana de edad: 57 años) en comparación con los pacientes con aneurismas esporádicos (mediana de edad: 64 años), aunque no alcanzan la precocidad de los AAT sindrómicos. La dilatación de la aorta puede afectar la porción tubular de la aorta ascendente o los senos de Valsalva. Tanto la edad de aparición de la clínica como la velocidad de progresión de las lesiones son muy variables, incluso dentro de los componentes de una misma familia. (34)

Las mutaciones más frecuentemente descritas se vinculan con 4 genes: el de las cadenas pesadas de la miosina 11 (MYH11), el de la actina de la musculatura lisa (ACTA 2), el de TGFB1 y el TGFB 2. El gen de la MYH11 codifica las cadenas pesadas de la miosina, que están asociadas con la contracción de la musculatura lisa vascular (Tabla 3). Las mutaciones de la MYH11 se han asociado con AAT en pacientes con ductus arterioso persistente. (36) El gen ACTA 2 codifica la isoforma de la proteína Q-actina que se encuentra en las células de la musculatura lisa vascular y afecta la contracción celular. Su penetrancia es del 50%. Se ha asociado esta mutación a la presencia de livedo reticularis, iris flocculi y enfermedad de Moya-Moya. (37-39)

Tabla 3 

Tabla 4 

ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA

En las enfermedades aórticas sindrómicas se aconseja la realización del estudio genético en el caso índice y de un cribado familiar para detectar casos en riesgo. De esta manera se puede evitar el seguimiento de los no portadores e iniciar un seguimiento estrecho de los pacientes portadores de la mutación patogénica. (40)

Las pruebas genéticas actuales se realizan mediante la tecnología NGS, que se basa en paneles de genes que permiten focalizar la búsqueda en un conjunto de genes asociados a la patología en estudio (41), o bien puede hacerse el estudio del exoma completo (whole exome sequencing o whole-genome sequencing). A pesar de sus ventajas, el NGS a menudo identifica múltiples variantes de significado incierto y difícil interpretación clínica, lo que implica un reto importante.

Debido al alto rendimiento del análisis del gen FBN1 cuando el diagnóstico clínico sindrómico es claro (sensibilidad del 76 al 93%), la mejor estrategia es iniciar el análisis por FBN1 cuando la sospecha es de síndrome de Marfan (inicialmente secuenciación y luego búsqueda de deleciones-duplicaciones). No obstante, el uso de NGS en forma de paneles puede ser útil

debido al solapamiento fenotípico entre diferentes síndromes y la ausencia de características discriminantes en algunos casos. En estos se buscan múltiples genes en un mismo análisis. En la actualidad existen diversos paneles que incluyen un número variable de genes (de 11 a 31), incluyendo FBN1, TGFBR1, TGFBR2, TGFBR3, ACTA2, MYH11, FBN2, SMAD3, TGFB2, COL3A1, NOticH1, SKI y ELN. (41) A pesar de ello, el rendimiento real de estos paneles en el contexto clínico aún no está definido. Hasta la fecha, solo el 20% de los AAT familiares se explican por las mutaciones en estos genes. Las pruebas genéticas están indicadas en pacientes con dilatación, aneurismas o disecciones de la aorta torácica, cuando no tienen factores de riesgo cardiovascular o válvula aórtica bicúspide, especialmente si son jóvenes o tienen antecedentes familiares. Está indicada la prueba genética en los padres, los hermanos y, posiblemente, los hijos de un paciente que porta una mutación, también en las pruebas prenatales. Un metaanálisis reciente evidenció que en el screening de los familiares de primer y segundo orden de sujetos con AAT familiar o esporádica, un 25% de los diagnósticos genéticos eran positivos. (42)

SEGUIMIENTO

Cuando está afectada únicamente la raíz aórtica, el seguimiento anual con ecocardiografía es suficiente, pero deberá evaluarse el resto de la aorta por RM o tic, o ambas, cada 2-3 años. Se aconseja realizar un estudio completo (tic o RM) en el momento del diagnóstico, para confirmar las medidas obtenidas por ecocardiografía transtorácica. (43) Idealmente, la diferencia observada entre métodos debería ser inferior a 3 mm. Cuando la dilatación de la aorta está próxima a la indicación de tratamiento quirúrgico (2 mm) o la progresión anual ha sido ≥ 2 mm, deben hacerse controles semestrales y, en caso de duda, se debe repetir una RM o una tic.

La ecocardiografía aporta información sobre la afectación valvular aórtica y la insuficiencia mitral, a menudo secundaria al prolapso mitral. También es importante valorar la función ventricular izquierda, que incluso en ausencia de una valvulopatía puede estar disminuida. El estudio vascular completo debe repetirse de forma periódica al menos cada 3 años, dependiendo de la enfermedad y de la presencia de antecedentes familiares de vasculopatía periférica.

En el seguimiento es importante realizar un estricto control de la hipertensión arterial y evitar el tabaco o el ejercicio isométrico moderadamente intenso, como el fisicoculturismo y la halterofilia, o los deportes competitivos.

El tratamiento médico de los AAT, excluyendo el que se da en el contexto del SM, no ha sido adecuadamente estudiado. A pesar de ello, puede plantearse asumir el efecto beneficioso de los betabloqueantes o de los ARA-II. Algunos estudios retrospectivos han sugerido el papel beneficioso de las estatinas en la reducción de la dilatación y de las complicaciones aórticas. (44)

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

El umbral para la indicación quirúrgica en los pacientes con SM es 50 mm a la altura de la raíz o la aorta ascendente, aunque se puede considerar los 45 mm como umbral en presencia de antecedentes familiares de disección precoz, de crecimiento aórtico ≥ 3 mm (con la misma técnica de imagen y repitiendo la medida en el mismo sitio), de insuficiencia aórtica grave o de deseo gestacional. (45)

Debe considerarse la cirugía profiláctica en individuos con mutaciones en TGFBR2 y TGFBR1 confirmadas, con aortas no excesivamente dilatadas (45 mm). (46) Este umbral podría reducirse a 40 mm en las mujeres con mutaciones en TGFBR2 y características fenotípicas asociadas, como tortuosidad aórtica, hipertelorismo y una superficie corporal pequeña.

La cirugía de conservación valvular, la técnica de remodelación aórtica o de Yacoub y la técnica de reimplantación o técnica de David deberían plantearse siempre que fueran factibles, debido a la menor tasa de tromboembolismos, sangrados y endocarditis. (47) La cirugía de la aorta torácica descendente en el SM se debe indicar ante la presencia de un diámetro máximo ≥ 60 mm; además se puede considerar en casos de diámetros menores, según el contexto clínico. El tratamiento endovascular está contraindicado fuera de las emergencias. No obstante, en los últimos años se han reportado buenos resultados del tratamiento endovascular en cirugía híbrida implantando el extremo proximal de las endoprótesis dentro del tubo de la trompa de elefante en aorta descendente.

CONCLUSIONES

El importante avance en el diagnóstico genético ha facilitado un rápido aumento en el conocimiento de la patología aórtica síndrómica y no síndrómica (47, 48), y ha destacado la marcada heterogeneidad intra- e interfamiliar en la afectación aórtica. Por tal razón se aconseja que las imágenes sobre las que se basa el seguimiento sean tomadas en unidades referenciales, que permitan la mayor exactitud posible en la valoración del tamaño de la aorta. El seguimiento en estas unidades, con un adecuado tratamiento médico, permite una disminución muy significativa de la mortalidad. Además, en estos centros se suelen tener los mejores resultados en el tratamiento quirúrgico.

Hemos avanzado mucho en poco tiempo, pero aún queda mucho por descubrir para poder filiar el componente genético de la mayor parte de los aneurismas de aorta torácica y establecer los predictores de imagen o biomarcadores que mejor definen la agresividad de la enfermedad en cada paciente, de modo que podamos individualizar la indicación profiláctica del tratamiento quirúrgico o aconsejar el estilo de vida que más le conviene a cada paciente .

BIBLIOGRAFÍA

1. Clouse WD, Hallett JW Jr, Schaff H V, Gayari MM, Ilstrup DM, Melton LJ 3rd. Improved prognosis of thoracic aortic aneurysms: a population-based study. JAMA. 1998;280:1926-9. http://doi.org/fskb4kLinks ]

2. Albornoz G, Coady MA, Robertis M, Davies RR, Tranquilli M, Rizzo JA, et al. Familial thoracic aortic aneurysms and dissections--incidence, modes of inheritance, and phenotypic patterns. Ann Thorac Surg. 2006;82:1400-5. http://doi.org/bnhcqqLinks ]

3. Brownstein AJ, Kostiuk V, Ziganshin BA, Zafar MA, Kuivaniemi H, Body SC, et al. Genes Associated with Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection: 2018 Update and Clinical Implications. Aorta (Stamford). 2018;6:13-20. http://doi.org/cv53Links ]

4. Sakai LY, Keene DR, Renard M, De Backer J. FBN1: The disease-causing gene for Marfan syndrome and other genetic disorders. 2016;591:279-91. http://doi.org/f8z93mLinks ]

5. Ramachandra CJ, Mehta A, Guo KW, Wong P, Tan JL, Shim W. Molecular pathogenesis of Marfan syndrome. Int J Cardiol. 2015;187:585-91. http://doi.org/f7dc76Links ]

6. Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, Callewaert BL, De Backer J, Devereux RB, et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet. 2010;47:476-85. http://doi.org/fkv4j7Links ]

7. Silverman DI, Burton KJ, Gray J, Bosner MS, Kouchoukos NT, Roman MJ, et al. Life expectancy in the Marfan syndrome. Am J Cardiol. 1995;75:157-160. http://doi.org/b3f2nwLinks ]

8. Jondeau G, Detaint D, Tubach F, Arnoult F, Milleron O, Raoux F, et al. Aortic event rate in the Marfan population: a cohort study. Circulation. 2012;125:226-32. http://doi.org/dgtmhmLinks ]

9. Pomianowski P, Elefteriades AJ. The genetics and genomics of thoracic aortic disease. Ann Cardiothorac Surg 2013;2:271-9. [ Links ]

10. Milewicz MD, Regalado SE. Use of genetics for personalized management of heritable thoracic aortic disease: How do we get there? J Thorac CardiovascSurg 2015;149:S3-5. http://doi.org/ f64dxpLinks ]

Creative Commons License Este es un artículo publicado en acceso abierto bajo una licencia Creative Commons