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INTRODUCCIÓN
La hemocromatosis hereditaria (HH) puede ser descripta como un conjunto de trastornos genéticos que producen un incremento de la absorción de hierro, en presencia de concentraciones corporales normales o elevadas de este metal. 1,2 Este exceso corporal de hierro satura los mecanismos de transporte y almacenamiento, y, a través de la reacción de Fenton, genera especies reactivas del oxígeno, las cuales serían las principales determinantes de la disfunción y eventual muerte celular. 3,4 Los datos epidemiológicos muestran que en pacientes con HH, la cardiopatía se halla entre las principales causas de morbimortalidad. 5,6,7
En pacientes con sobrecarga de hierro de causa secundaria por β-talasemia, la ecocardiografía con strain 2D es capaz de detectar un deterioro de la función contráctil, aun en aquellos con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conservada. 8,9,10 Si bien algunos autores observaron correlación entre los depósitos miocárdicos de hierro evaluados mediante resonancia magnética (RM) con la técnica T2* y las alteraciones del strain, en otros trabajos no se observó dicha asociación. 11,12
Los pacientes con β-talasemia son habitualmente más jóvenes y poseen cantidades de hierro corporales, y sobre todo cardíacas, mucho mayores que aquellos con HH, lo que hace difícil extrapolar los resultados obtenidos a partir de dicha población a quienes padecen HH. El compromiso miocárdico precoz en pacientes con HH no ha sido suficientemente investigado. El objetivo de nuestro trabajo fue comparar mediante ecocardiografía Doppler convencional y strain 2D un grupo de pacientes con diagnóstico reciente de HH (no tratados) con sobrecarga sistémica de hierro vs. un grupo control.
MATERIAL Y MÉTODOS
Población
Se realizó un estudio prospectivo, observacional y analítico, en el que se incluyeron pacientes con diagnóstico reciente de HH (menor de 3 meses). Los criterios diagnósticos fueron los siguientes: ferritina sérica >200 ng/ml en mujeres o >300 ng/ml en varones y/o saturación de transferrina >45%, sin una causa secundaria que justifique la sobrecarga de hierro y con biopsia hepática compatible con diagnóstico de HH, con fibrosis leve o sin fibrosis. 2,3 Los enfermos no habían recibido ningún tratamiento específico. El reclutamiento se realizó en el período comprendido entre noviembre de 2017 y mayo de 2019 en la Sección Hepatología de la División Gastroenterología del Hospital de Clínicas “José de San Martín” (UBA, Buenos Aires, Rep. Argentina). Se excluyeron los pacientes en clase funcional >1 (según la NYHA), los portadores de cardiopatía estructural de cualquier etiología (isquémica, hipertrófica, valvular, idiopática, etc.), aquellos con antecedentes de fibrilación auricular, diabetes mellitus, enolismo, exposición a drogas quimioterápicas, bloqueo completo de rama izquierda y ventana ultrasónica inadecuada. Los resultados se compararon con los de un grupo control, conformado por individuos seleccionados entre aquellos que solicitaron una evaluación de rutina en los consultorios de la División Cardiología del mismo hospital, teniendo en cuenta el sexo, la edad y la presencia de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. Estos pacientes tenían una prueba de apremio físico negativa para isquemia miocárdica, llevada a cabo mediante ergometría o ecocardiograma estrés.
Ecocardiograma
La evaluación ecocardiográfica se realizó en el Laboratorio de Ecocardiografía con un equipo Vivid E9 (GE HealthCare, Milkwaukee, EE.UU.) o Vivid E95 (GE HealthCare) provisto de transductores multifrecuencias M5S. Las imágenes se adquirieron con un frame rate de entre 60-80 cuadros/s en reposo. La evaluación de los diámetros y espesores cavitarios, como así también de los flujos transvalvulares, se realizó de acuerdo a los lineamientos de la Sociedad Americana de Ecocardiografia. 13,14 Además de la evaluación ecocardiográfica convencional, se analizó el strain longitudinal (SL), circunferencial (SC) y radial (SR). El SL se obtuvo a partir de las vistas apicales de 4, 3 y 2 cámaras. El SR se calculó a partir de la vista de eje corto a nivel de los músculos papilares. El SC y los parámetros de rotación ventricular se obtuvieron mediante el análisis de las vistas de eje corto del ventrículo izquierdo (VI) a nivel basal y apical. Se calculó el giro (°) por la suma algebraica de la rotación basal y apical, y la torsión (°/cm) a través del cociente entre el giro y la distancia base-ápex del VI.
El análisis del strain se realizó offline con el software EchoPAC PC v202 provisto por el mismo fabricante y de manera semiautomática, marcando la región de interés del miocardio y realizando los ajustes necesarios para lograr un adecuado seguimiento de los marcadores acústicos (speckles). La calidad del seguimiento de los speckles es validada tanto por el programa como por el operador, teniendo la posibilidad de excluir del análisis aquellos segmentos con seguimiento defectuoso (Figura 1).
Evaluaciones adicionales de los pacientes con HH
En todos los pacientes se realizó biopsia hepática guiada bajo control ecográfico o laparoscópico. La histología fue compatible con HH (presencia de hierro en los hepatocitos de la región acinar 1 y 2). En todos se realizó el estudio genético analizando las mutaciones C282Y, H63D y S65C del gen HFE y una RM T2* cardíaca y hepática con un equipo Philips Ingenia 3.0T.
Análisis estadístico
El análisis se realizó con el programa IBM SPSS® Statistics v20. Las variables nominales se expresaron como porcentajes en relación con el total de casos y las variables cuantitativas como media y desvío estándar o mediana y rango intercuartilo, según correspondiera. Se analizó la normalidad de las distribuciones con la prueba de Kolmogorov-Smirnov o Shapiro-Wilk. Para la comparación estadística entre grupos, se emplearon las pruebas de hipótesis correspondientes (t de Student, Mann-Whitney, chi cuadrado), de acuerdo al tipo de variable y la distribución de los datos. La variabilidad intraobservador se analizó mediante el coeficiente de correlación intraclase. Se usó un umbral de significación menor de 0,05.
RESULTADOS
Características de la población
Se incluyeron 23 pacientes varones con HH (media de edad: 46 ± 18 años) y 20 controles del mismo sexo (media de edad: 45 ± 15 años). No se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a edad, frecuencia cardíaca, tensión arterial y perfil de factores de riesgo cardiovascular. En la Tabla 1 se detallan estos resultados, como así también los valores del perfil férrico de los pacientes con HH.
Tabla 1 Características de la población y perfil férrico de los pacientes con HH
| Grupo HH | Grupo control | p | |
|---|---|---|---|
| (n = 23) | (n = 20) | ||
| Edad (años) | 46 ± 18 | 45±15 | 0,78 |
| Peso (kg) | 67,4 ± 16,2 | 58,9 ± 7,9 | 0,02 |
| Índice de masa corporal (kg/m2) | 26 ± 6,7 | 25 ± 3 | 0,65 |
| Frecuencia cardíaca | 68 ± 9 | 68±10 | 0,98 |
| TAS (mmHg) | 132 ± 13 | 129 ± 16 | 0,53 |
| TAD (mmHg) | 81 ± 8 | 80 ± 8 | 0,92 |
| HTA (%) | 27 | 35 | 0,60 |
| Dislipidemia (%) | 14 | 21 | 0,65 |
| Tabaquismo (%) | 13 | 14 | 0,95 |
| Ferritina (ng/ml) | 866 ± 426 | ||
| Ferremia (µg/ml) | 151 ± 48 | ||
| Transferrina (µg/ml) | 227 ± 36 | ||
| Saturación de transferrina (%) | 52 ± 14 | ||
| Capacidad de saturación de transferrina (µg/ml) | 307 ± 44 | ||
| Hematocrito (%) | 42 ± 3 |
HH: hemocromatosis hereditaria; TAD: tensión arterial diastólica; TAS: tensión arterial sistólica.
El estudio del gen HFE informó 1 (4%) paciente con homocigosis y 3 (13%) con heterocigosis para la mutación C282Y, 3 (13%) casos con homocigosis y 5 (22%) con heterocigosis para la mutación H63D, y en el resto (48%) no se observaron mutaciones.
La biopsia hepática mostró que el 48% de los casos no tenía fibrosis y el 52% la tenía en grado leve. Los pacientes con HH tenían sobrecarga hepática de hierro de grado moderado (39,1%) o grave (60,9%), estimado a través de RM. En ningún caso se detectó sobrecarga cardíaca del metal por T2*, el cual fue ≥ 20 ms en el 100% de los casos.
Ecocardiograma Doppler convencional
Los portadores de HH presentaron una tendencia a mayor volumen de la aurícula izquierda (36 ± 10 ml/m2 vs. 32 ± 6 ml/m2; p= 0,15) y mayor área de aurícula derecha (17 ± 3,5 cm2 vs. 15,1 ± 2 cm2; p = 0,12). No se observaron diferencias en los espesores y tamaños ventriculares. La función sistólica evidenció menor FEVI en los pacientes con HH (59 ± 4% vs. 62 ± 4%; p = 0,01), aunque ninguno presentó valores menores del 50%. La función longitudinal evaluada mediante el ESPAM, el TAPSE y la onda s´ tisular fueron iguales en ambos grupos. Respecto de la función diastólica, si bien no se observaron diferencias entre las velocidades de las ondas E y A de ambos ventrículos, se evidenció una tendencia a menores velocidades de las ondas e´ tisulares en el grupo con HH: en el VI, 0,09 ± 0,02 m/s vs. 0,11 ± 0,03 m/s; p=0,05; en el VD, 0,13 ± 0,03 m/s vs. 0,15 ± 0,03 m/s; p=0,10. En la Tabla 2 se resumen los hallazgos más relevantes.
Tabla 2 Resultados de la evaluación con ecocardiograma bidimensional y Doppler
| Grupo HH | Grupo control | p | |
|---|---|---|---|
| (n = 23) | (n = 20) | ||
| DDVI (mm) | 46 ± 3,7 | 45 ± 3,7 | 0,78 |
| SIVd (mm) | 9,3 ± 1,5 | 9,1±1 | 0,67 |
| Masa VI (g/m2) | 74 ± 18 | 75 ± 12 | 0,83 |
| Volumen AI (ml/m2) | 36 ± 10 | 32 ± 6 | 0,15 |
| Área AD (cm2) | 17 ± 3,5 | 15,1 ± 2 | 0,12 |
| FEVI (%) | 59 ± 4 | 62 ± 4 | 0,01 |
| ESPAM (mm) | 15 ± 1,9 | 15 ± 1,6 | 0,63 |
| TAPSE (mm) | 24 ± 3,3 | 23 ± 3,2 | 0,58 |
| Onda E mitral (m/s) | 0,73 ± 0,14 | 0,78 ± 0,15 | 0,30 |
| Onda A mitral (m/s) | 0,65 ± 0,26 | 0,59 ± 0,2 | 0,38 |
| Onda s' mitral (m/s) | 0,08 ± 0,1 | 0,08 ± 0,1 | 0,85 |
| Onda e' mitral (m/s) | 0,09 ± 0,2 | 0,11 ± 0,03 | 0,05 |
| Onda a' mitral (m/s) | 0,09 ± 0,02 | 0,1 ± 0,2 | 0,50 |
| Onda s' tricuspídea (m/s) | 0,13 ± 0,02 | 0,14 ± 0,02 | 0,58 |
| Onda e' tricuspídea (m/s) | 0,13 ± 0,03 | 0,15 ± 0,03 | 0,10 |
| Onda a' tricuspídea (m/s) | 0,14 ± 0,04 | 0,16 ± 0,05 | 0,35 |
AD: aurícula derecha; AI: aurícula izquierda; DDVI: diámetro diastólico del ventrículo izquierdo; ESPAM: excursión sistólica del plano del anillo mitral; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; SIVd: espesor diastólico del septum interventricular; TAPSE: excursión sistólica del plano del anillo tricuspídeo.
Análisis del strain bidimensional
En el análisis de la mecánica ventricular, se observó una disminución significativa del strain global en los pacientes con HH, con mayor compromiso de la deformación radial (37 ± 12% vs. 55 ± 17%; p=0,01) y circunferencial (−19,5 ± 2,8% vs. −22,5 ± 2,8%; p=0,001), y, en menor medida, de la longitudinal (−19 ± 1,8% vs. −21,1 ± 2,5%; p=0,04). En la evaluación de la rotación miocárdica, se registraron diferencias a nivel de los segmentos apicales, con la consecuente disminución del giro (17,7 ±13° vs. 25 ±7°; p=0,03) y la torsión (2,3 ±1,8°/cm vs. 3,3 ± 1,1 °/cm; p=0,03), tal como se expone en la Tabla 3. No se observó correlación entre los diferentes tipos de deformación y los parámetros bioquímicos del metabolismo férrico (Tabla 4).
Tabla 3 Análisis de la mecánica contráctil del ventrículo izquierdo mediante strain bidimensional
| Grupo HH | Grupo control | p | |
|---|---|---|---|
| (n = 23) | (n = 20) | ||
| Strain longitudinal (%) | -19 ± 1,8 | -20,7 ± 2 | 0,04 |
| Strain radial (%) | 37±12 | 55±17 | 0,01 |
| Strain circunferencial (%) | -19,5 ± 2,8 | -22,6 ± 2,8 | 0,001 |
| SC apical (%) | -26,3 ± 5,9 | -33 ± 5,9 | 0,001 |
| Rotación base (°) | -5,9 ± 5,2 | -4,4 ± 3,3 | 0,29 |
| Rotación ápex (°) | 13,8 ± 9 | 20,7 ± 6 | 0,01 |
| Giro (°) | 17,7 ± 13 | 25±7 | 0,03 |
| Torsión (°/cm) | 2,3 ± 1,8 | 3,3 ± 1,1 | 0,03 |
Tabla 4 Correlación entre strain bidimensional y parámetros de hierro
| Ferremia | Ferritina | Saturación de transferrina (%) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| R | P | R | P | R | P | |
| FEVI | -0,09 | 0,71 | 0,39 | 0,10 | -0,07 | 0,78 |
| S longitudinal | 0,17 | 0,48 | 0,22 | 0,35 | 0,19 | 0,43 |
| S radial | 0,13 | 0,55 | 0,40 | 0,06 | -0,27 | 0,22 |
| S circunferencial | -0,29 | 0,18 | -0,38 | 0,07 | 0,13 | 0,55 |
| SC apical | 0,08 | 0,72 | -0,38 | 0,08 | 0,28 | 0,20 |
| Giro | 0,06 | 0,78 | 0,19 | 0,38 | -0,16 | 0,47 |
| Torsión | -0,08 | 0,72 | 0,06 | 0,78 | -0,21 | 0,33 |
Correlación intraobservador
Se analizó la reproducibilidad de los diferentes índices de deformación en 10 pacientes escogidos al azar. La correlación intraclase-intraobservador fue de 0,98 (IC 95%: 0,92-0,99; p < 0,0001) para la deformación longitudinal, 0,92 (IC 95%: 0,85-0,95; p < 0,0001) para la deformación radial, 0,92 (IC 95%: 0,80-0,97; p < 0,0001) para la deformación circunferencial y 0,95 (IC 95%: 0,81-0,98; p < 0,0001) para el giro.
DISCUSIÓN
En este estudio se analiza una población asintomática desde el punto de vista cardiovascular, con diagnóstico reciente de HH y con sobrecarga sistémica de hierro documentada por métodos bioquímicos, RM y biopsia hepática. Como se puede observar, los diámetros, los espesores parietales y la FEVI se hallan conservados, lo que concuerda con el diagnóstico precoz de la enfermedad y contrasta con las descripciones típicas de miocardiopatía dilatada y deterioro de la FEVI, propia de los estadios más avanzados de la HH. No obstante, se observan diferencias entre ambos grupos en cuanto a la FEVI, lo cual no se explica a través de los marcadores que evalúan la función longitudinal, como el ESPAM y la onda s´ del Doppler tisular mitral.
Esta observación justifica un análisis más profundo de la fisiopatología del compromiso miocárdico por sobrecarga de hierro hereditaria.
Existen descripciones anatomopatológicas que informan que el mayor depósito de hierro se produce en las capas subepicárdicas de los ventrículos. 15,16 Este compromiso preferencial de las fibras miocárdicas más externas motiva en gran parte nuestro interés por el estudio de la mecánica ventricular en estos pacientes, ya que dada la disposición normal de las fibras miocárdicas en una doble hélice de orientación opuesta, el compromiso de las fibras más exteriores justificaría una alteración de la deformación circunferencial y de la torsión ventricular en etapas precoces de la enfermedad, aun cuando las fibras subendocárdicas, que contribuyen a la deformación longitudinal, podrían estar menos afectadas o, incluso, preservadas. 17,18,19,20,21 En consecuencia, en el presente estudio se observa, a través del análisis selectivo de los diferentes tipos de deformación que contribuyen a la compleja mecánica contráctil ventricular, un compromiso preponderante del strain circunferencial y radial, así como del giro y la torsión, con diferencias muy significativas respecto del grupo control e incluso en algunos pacientes por debajo de los valores considerados de referencia, lo cual podría explicar la diferencia hallada en la FEVI entre ambos grupos, y una afectación menor, aunque también significativa, del strain longitudinal. Un aspecto por destacar es que se han comunicado hallazgos similares en estudios que también evaluaron la mecánica ventricular en otra enfermedad que se asocia a la sobrecarga miocárdica de hierro, la β-talasemia. Monte et al. reportaron un estudio comparativo entre 27 controles y 27 pacientes con β-talasemia, con valores de ferritina muy elevados, y observaron una reducción significativa de la rotación, el giro y la torsión, mientras que no encontraron diferencias en el strain longitudinal. 11 Recientemente, Rozwadowska et al. evidenciaron en 24 pacientes con HH una disminución significativa de la rotación, el giro y la torsión, y, al igual que en nuestro trabajo, una disminución del strain longitudinal, aunque sin diferencias en la FEVI. 22 También Byrne et al. evidenciaron en 25 casos con HH, una disminución del strain radial, similar a nuestros resultados, con un significativo aumento de este luego de un año de tratamiento mediante sangrías periódicas. 23
Con una mirada fisiopatológica sobre el análisis de la deformación miocárdica, queremos destacar que no son muchas las patologías que generan un compromiso preponderante de las capas subepicárdicas, ya que la hipertensión arterial, la enfermedad coronaria y la amiloidosis, por citar algunos ejemplos, comprometen más las fibras subendocárdicas y, como se comentó previamente, la deformación longitudinal. 19,24,25 La sobrecarga de hierro junto con las enfermedades pericárdicas son de las pocas entidades que generan una afectación de las capas subepicárdicas principalmente, con la consiguiente alteración de la deformación circunferencial, lo que las vuelve un objeto interesante de estudio.
Otro dato destacable es que en nuestra población con HH, el T2* mostró ausencia de depósitos férricos a nivel miocárdico. Esta observación contrasta con los hallazgos ecocardiográficos compatibles con una incipiente alteración de la función contráctil del VI. Suponemos que podrían existir al menos dos explicaciones para estos hallazgos. La primera sería que los depósitos de hierro no son el único determinante en la fisiopatología de la enfermedad, y que una posible alteración del estado rédox sistémico, sumada a factores inflamatorios, inmunológicos, genéticos y ambientales, podrían participar de manera directa o favorecer cierta predisposición al daño miocárdico por el metal. 4,26,27,28. En efecto, en una investigación aún no publicada, integrantes de este grupo de trabajo junto con investigadores de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires encontraron niveles séricos disminuidos de coenzima Q10 (un potente antioxidante endógeno) en pacientes con HH. Además, esta hipótesis podría estar avalada por la falta de correlación que se observa entre los parámetros ecocardiográficos y los marcadores bioquímicos de sobrecarga de hierro, y que también ha sido reportada en otros trabajos. 12 Otra explicación podría ser que el valor normal del T2* cardíaco sería de alrededor de 40 ms, pero que se ha aceptado un punto de corte de 20 ms para evitar falsos positivos. 29,30 A esto debemos agregar los hallazgos de un estudio reciente de RM cardíaca con técnica de T1 mapping, que muestra que hasta dos tercios de los pacientes con sobrecarga sistémica de hierro, con T2* mayor a 20 ms, podrían tener depósitos miocárdicos de este metal, por lo que algunos investigadores ya proponen al T1 mapping como un complemento del T2* en la evaluación de estos pacientes. 31,32
Más allá de estas hipótesis, sabemos que la RM tiene un valor innegable en las etapas iniciales del diagnóstico del compromiso miocárdico por sobrecarga de hierro, pero hay que tener en cuenta que la ecocardiografía Doppler es un método mucho más accesible y que la evaluación de la mecánica ventricular mediante spleckle tracking permite un examen funcional preciso, aun en etapas precoces de la enfermedad, y nos aproxima a una comprensión más acabada de la fisiopatología del compromiso miocárdico por sobrecarga de hierro.
Consideramos que esta investigación genera un aporte al entendimiento del compromiso miocárdico por sobrecarga de hierro, especialmente en pacientes con HH, ya que la mayoría de la evidencia actual proviene de trabajos en pacientes con β-talasemia. Además, pensamos que el estudio de estas patologías permite expandir el campo de investigación de la mecánica ventricular, haciendo foco en la dinámica rotacional y en la deformación circunferencial del VI.
Aun no se conoce el impacto que tiene la detección precoz del compromiso funcional miocárdico en pacientes con HH y si dichos hallazgos pueden traducirse en una terapéutica específica que tenga un beneficio clínico, como ya se ha planteado para los pacientes con β-talasemia. 33
CONCLUSIÓN
Los pacientes con diagnóstico reciente de HH presentaron valores menores de strain radial, circunferencial, y, en menor medida, del longitudinal. También se observaron valores menores de rotación, giro y torsión en comparación con individuos sin HH, de similar edad, sexo y perfil de factores de riesgo cardiovascular. La ecocardiografía, especialmente la evaluación del strain 2D, podría ser capaz de detectar de manera temprana ligeras alteraciones de la mecánica ventricular en pacientes asintomáticos, con sobrecarga sistémica de hierro por HH.
