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INTRODUCCIÓN
Los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina kexina tipo 9 (iPCSK9), representan un nuevo grupo de fármacos hipolipemiantes, que han generado un cambio sustancial en el manejo clínico de los lípidos, debido a su alta eficacia hipolipemiante y, en consecuencia, al beneficio cardiovascular recientemente demostrado.
En los últimos años, los iPCSK9 han sido estudiados en varios ensayos clínicos, los que han incluido pacientes con enfermedad cardiovascular, hipercolesterolemia familiar, dislipidemia mixta o intolerancia a las estatinas.
En esta revisión, describiremos brevemente la historia y el desarrollo clínico de estos fármacos, comentaremos su eficacia y seguridad, analizaremos la evidencia disponible acerca del beneficio cardiovascular que otorgan, comentaremos las principales indicaciones para su utilización según las últimas guías de práctica clínica y, por último, discutiremos en qué población podría esperarse el mayor beneficio.
Breve historia del desarrollo de los iPCSK9
El descubrimiento del receptor de C-LDL por Goldstein y Brown en 1973, además de ser galardonado con un premio Nobel, cambió la historia de la enfermedad cardiovascular. 1 Más allá de demostrarse el mecanismo de endocitosis mediante el cual las partículas de C-LDL unidas al receptor son incorporadas a nivel celular, se estableció que dichos receptores podrían ser reciclados después de cumplir su función.
Un nuevo descubrimiento identificó que una mutación generaba una ganancia en la función de un gen y esto se asoció con el diagnóstico de hipercolesterolemia familiar. 2 Poco después, se determinó que la pérdida de la función del mismo gen estaba asociada con valores bajos de C-LDL y con un menor riesgo de eventos cardiovasculares. 3 El producto de dicho gen era una nueva proteína, la PCSK9, cuya función es regular los receptores de C-LDL, a los que se une en el exterior del hepatocito. 4,5 En presencia de la PCSK9, se produce la endocitosis del complejo receptor-LDL-PCSK9. Dentro de la célula y clivaje mediante, la lipoproteína se degrada y el receptor, que debería volver a la superficie para cumplir su función, no lo hace porque la PCSK9 facilita su destrucción por los lisosomas. En ausencia de PCSK9, luego de la endocitosis del complejo receptor-LDL, la lipoproteína es degradada igualmente, pero el receptor se recicla y vuelve a la superficie para seguir cumpliendo su función. Consecuentemente, la inhibición de la proteína PCSK9 favorece el reciclado y aumenta el número de receptores de LDL en el hepatocito y, por lo tanto, contribuye al descenso del C-LDL en sangre. Una forma de inhibir la PCSK9 es mediante anticuerpos monoclonales, fármacos conocidos como iPCSK9.
En pocos años, varios programas con una gran cantidad de estudios clínicos han evaluado la eficacia y la seguridad de estos fármacos. Dichos estudios han encontrado una reducción significativa del C-LDL sérico y posicionado a estas nuevas drogas como herramientas adicionales para reducir el riesgo cardiovascular residual. 6,7 Más recientemente, grandes ensayos clínicos aleatorizados demostraron que el descenso del C-LDL alcanzado con estos fármacos se asoció con una menor incidencia de eventos cardiovasculares. 8,9
A raíz de la evidencia acumulada, los iPCSK9 evolocumab (Rephata®, Amgen) y alirocumab (Praluent®, Sanofi), de administración subcutánea cada 15 días o mensual, han sido aprobados por la agencia norteamericana de medicamentos (FDA) y la agencia europea de medicamentos (EMA) en 2015. En nuestro país, la ANMAT aprobó la utilización del alirocumab en 2017 y del evolocumab en 2019.
Programas iniciales. Eficacia antilipídica y seguridad
El programa PROFICIO (The Program to Reduce LDL-C and Cardiovascular Outcomes Following Inhibition of PCSK9 In Different Populations) incluyó varios estudios clínicos para establecer la eficacia y la seguridad del evolocumab en diversas poblaciones con hipercolesterolemia, entre ellas, pacientes con hipercolesterolemia familiar o pacientes intolerantes a las estatinas. 10,11,12,13,14,15,16,17,18,19 En todos esos grupos, los iPCSK9 han demostrado un marcado efecto reductor del C-LDL, incluso superior al 60%, lo que permitió que la mayoría de los pacientes alcanzaran los objetivos terapéuticos. En promedio, en un análisis que integró los ensayos del programa, el descenso de C-LDL fue del 65,7% (IC95%: 60,9%-70,9%) cuando se utilizó evolocumab, 140 mg cada 15 días, y del 65,0% (IC95%: 60,4%-69,5%) cuando se usó evolocumab, 420 mg en forma mensual. 20
Del mismo modo, el programa ODYSSEY incluyó múltiples ensayos clínicos que evaluaron la eficacia y la seguridad del alirocumab en pacientes dislipidémicos, con hipercolesterolemia familiar, diabetes o antecedentes cardiovasculares. 21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34 Un análisis en conjunto de los pacientes de varios estudios clínicos de dicho programa, que incluyó sujetos con hipercolesterolemia familiar o antecedentes vasculares, demostró que el C-LDL, luego de 24 semanas de tratamiento, disminuyó entre 54,1% y 61,9% cuando se utilizó alirocumab, 150 mg cada 15 días. 35 Del mismo modo, el uso de alirocumab en forma prolongada (78 semanas) en pacientes de alto riesgo cardiovascular tratados con la máxima dosis tolerada de estatinas y con un C-LDL >70 mg/ dl se asoció con una reducción del C-LDL superior al 50%. 36
Una tercera droga, el bococizumab, ha sido discontinuada por generar autoanticuerpos que impactaron negativamente sobre la eficacia lipídica a lo largo del tiempo. Aunque los tres fármacos ofrecen un mecanismo de acción muy similar, existe una diferencia determinante. Encontramos varios tipos de anticuerpos monoclonales según su origen y estructura proteica: murino, quimérico, humanizado y 100% humano. La capacidad para inducir anticuerpos contra ellos mismos es máxima en los modelos murinos y mínima en los 100% humanos. 37 El alirocumab y el evolocumab son anticuerpos 100% humanos, mientras que el bococizumab es en parte murino (humanizado) y tiene mayor capacidad de generar anticuerpos contra sí mismo. Este efecto quedó demostrado en los estudios SPIRE-1 y SPIRE-2, que comprendieron más de 27 000 pacientes. 38,39
Los iPCSK9, además, reducen significativamente los niveles de otras partículas aterogénicas. Un análisis de varios estudios evidenció que en pacientes con síndrome metabólico, el uso de iPCSK9 disminuyó los niveles de triglicéridos entre 7,1% y 15,9%; los de colesterol no HDL entre 38,2% y 54,2% y los de apolipoproteína B entre 35% y 55,1%. 40 Asimismo, otro reporte determinó que el nivel de C-HDL puede aumentar entre 4,6% y 8,9%, mientras que el nivel de Lp(a) puede disminuir entre 23% y 48,6%. 41 Respecto de este último punto, un reciente metaanálisis (11 864 pacientes incluidos, 27 ensayos) mostró que, en promedio, el descenso de Lp(a) alcanzó el 21,9% (IC95%: 19,5%-24,3%). 42 La reducción de dicho marcador lipídico fue independiente del tipo de iPCSK9 utilizado, de la rama control evaluada, de la duración del tratamiento, del nivel inicial de Lp(a) o de las características basales de los pacientes.
En cuanto a la seguridad, teniendo en cuenta que el tiempo de seguimiento fue corto en la mayoría de los estudios, tanto el evolocumab como el alirocumab no han mostrado diferentes efectos adversos en comparación con el placebo. 43,44 Como excepción se mencionan los efectos adversos relacionados con el sitio de punción, que, si bien fueron poco comunes, se observaron más frecuentemente con el uso de los anticuerpos monoclonales.
Un análisis del programa ODYSSEY evaluó la seguridad de estos fármacos en el subgrupo de pacientes que habían alcanzado niveles muy bajos de C-LDL (<25 mg/dl y <15 mg/dl). No se encontraron diferencias en la incidencia de miopatía, hepatopatía, nuevos casos de diabetes o deterioro neurocognitivo. 45 Si bien en dicho análisis se sugirió un mayor riesgo de cataratas cuando se alcanzaban niveles muy bajos de C-LDL, un reciente metaanálisis que incluyó los grandes ensayos recientemente publicados no confirmó dicha asociación. 46 Asimismo, el estudio EBBINGHAUS, específicamente diseñado para evaluar el estado cognitivo, no encontró diferencias entre el uso de evolocumab en comparación con el placebo. 47 Finalmente, una extensión del seguimiento del ensayo OSLER-1 (Open Label Study of Long Term Evaluation Against LDL-C Trial), recientemente publicada, determinó la seguridad del evolocumab, 420 mg administrados en forma mensual durante un período de 5 años, en pacientes con hipercolesterolemia. 48
Regresión de la aterosclerosis e iPCSK9
El estudio GLAGOV demostró que en 968 pacientes coronarios bajo tratamiento estable con estatinas, el uso de evolocumab (420 mg en forma mensual) en comparación con el placebo produjo regresión de la aterosclerosis estimada mediante ultrasonido endovascular coronario (IVUS) luego de 72 semanas. 49 En dicho estudio, el punto final primario (volumen porcentual de ateroma) aumentó 0,05% en el grupo placebo y disminuyó 0,95% en los pacientes que recibieron evolocumab (diferencia, −1% [IC95%: −1,8% a −0,64%]; p <0,001). En un análisis exploratorio, se observó una relación lineal inversa entre el descenso de C-LDL y la regresión de la placa hasta valores tan bajos como 20 mg/dl, sin encontrar un valor umbral donde se perdiera el beneficio.
Recientemente, el estudio ODYSSEY J-IVUS evaluó en 206 pacientes japoneses luego de un síndrome coronario agudo, el efecto de administrar alirocumab (75/150 mg cada 15 días) sobre la progresión de la aterosclerosis (estimada por IVUS), en comparación con el cuidado usual. 50 Luego de 36 semanas, se observó una reducción no significativa en el punto final primario (cambio en el volumen total de ateroma, −4,8% vs. −3,1%, p = 0,23). El pequeño número de pacientes incluidos y el menor tiempo de seguimiento en comparación con otros estudios pudieron haber influido en los resultados.
Reducción de los eventos cardiovasculares con iPCSK9: grandes ensayos
En el estudio FOURIER se incluyeron pacientes con enfermedad cardiovascular y factores de riesgo cardiovascular asociados, que mantenían un C-LDL >70 mg/dl a pesar del tratamiento con estatinas de alta intensidad en combinación, o no, con ezetimibe. 8 Los pacientes fueron aleatorizados a evolocumab (140 mg cada 2 semanas o 420 mg mensuales) o placebo, con una mediana de seguimiento de 2,2 años. El punto final primario (muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria) se observó en el 9,8% de los pacientes tratados con evolocumab y en el 11,3% de los sujetos tratados con placebo (HR: 0,85; IC95%: 0,79-0,92; p <0,001). Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en la mortalidad total o en la mortalidad cardiovascular.
En un análisis secundario preespecificado del estudio FOURIER, se evidenció una relación monotónica entre el C-LDL alcanzado y la incidencia de eventos cardiovasculares mayores hasta concentraciones de C-LDL inferiores a 0,2 mmol/l. Adicionalmente, no hubo problemas de seguridad cuando se alcanzaron concentraciones muy bajas de C-LDL durante el seguimiento. 51
En el estudio ODYSSEY OUTCOMES se incluyeron pacientes que habían presentado un síndrome coronario agudo entre 1 y 12 meses antes de su inclusión y que no controlaban los valores lipídicos (C-LDL >70 mg/dl, colesterol no HDL >100 mg/dl o apolipoproteína B >80 mg/dl) a pesar del tratamiento con las dosis máximas toleradas de estatinas, asociadas o no a ezetimibe. 9 Los pacientes fueron aleatorizados a alirocumab o placebo y seguidos durante una mediana de 2,8 años, con titulación de las dosis de alirocumab (75 o 150 mg/dl cada 2 semanas) para alcanzar un objetivo terapéutico de C-LDL entre 25 y 50 mg/dl. El punto final primario (muerte de origen coronaria, infarto agudo de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular fatal o no fatal u hospitalización por angina inestable) se observó en el 9,5% de los pacientes tratados con alirocumab y en el 11,1% de los sujetos tratados con placebo (HR: 0,85; IC95%: 0,78-0,93; p <0,001). El efecto de alirocumab fue más marcado en el subgrupo preespecificado con un C-LDL basal ≥100 mg/dl Además, el tratamiento con alirocumab se asoció a una menor mortalidad por cualquier causa en comparación con placebo (3,5% vs. 4,1%; HR: 0,85; IC95%: 0,73-0,98; p nominal = 0,026), aunque por tratarse de un análisis jerarquizado, no puede asegurarse que dicha asociación no fuera por azar.
Un análisis preespecificado demostró que el beneficio cardiovascular observado con alirocumab fue independiente de la edad. 52 El beneficio absoluto, pero no así la tasa de efectos adversos serios, fue mayor con el avance de la edad.
Una reciente publicación sugiere que el beneficio del alirocumab sobre la mortalidad observado en el estudio ODYSSEY OUTCOMES sería más relevante en los pacientes que recibieron la terapia en forma prolongada (>3 años), los que mostraron un C-LDL basal >100 mg/dl y alcanzaron niveles muy bajos de C-LDL con el tratamiento (particularmente <30 mg/dl luego de los 4 meses). 53
Por otro lado, un subanálisis de dicho estudio mostró que la reducción de Lp(a) inducida por el alirocumab predijo independientemente un menor riesgo de eventos cardiovasculares mayores, luego de ajustar por las concentraciones basales de dicha lipoproteína y las características demográficas y clínicas de los pacientes. 54 Asimismo, otro análisis preespecificado reportó que el beneficio cardiovascular absoluto asociado a la administración de alirocumab fue mayor cuando el paciente era panvascular. 55 En otras palabras, cuando el paciente tenía más territorios vasculares comprometidos (coronario, cerebrovascular y arterial periférico), su riesgo basal era mayor y, consecuentemente, el impacto positivo de agregar un iPCSK9 a la terapia usual con estatinas fue más evidente.
Si bien no se han diseñado grandes ensayos para evaluar el efecto de los iPCSK9 sobre los eventos cardiovasculares solo en pacientes con diabetes, la cantidad de sujetos con esta enfermedad incluidos en los dos ensayos más grandes publicados hasta la fecha fue relevante. Consecuentemente, el beneficio de los iPCSK9 en la población con diabetes mellitus fue demostrado en dos análisis de subgrupos de los estudios ODYSSEY OUTCOMES y FOURIER 56,57 Sin embargo, ambos estudios incluyeron sujetos con diabetes en prevención secundaria, sin evaluar el impacto cardiovascular en la población sin antecedentes cardiovasculares.
Finalmente, un metaanálisis reciente que incluyó 23 ensayos (n = 60 723) demostró que la terapia con iPCSK9 reduce los eventos cardiovasculares mayores en un 17% (RR: 0,83; IC95%: 0,78-0,88), sin una reducción significativa de la mortalidad (RR: 0,93; IC95%: 0,85-1,02). 58
Un análisis comparativo de los dos grandes ensayos que evaluaron la morbimortalidad cardiovascular con los iPCSK9 puede observarse en la Tabla 1.
Tabla 1 Principales características de los dos grandes ensayos con iPCSK9
| FOURIER | ODYSSEY OUTCOMES | |
|---|---|---|
| (n = 27 564) | (n = 18 924) | |
| Pacientes incluidos | Pacientes (40-85 años) con enfermedad cardiovascular estable y factores asociados de riesgo, con un C-LDL >70 mg/dl (o colesterol no HDL >100 mg/dl), en tratamiento con estatinas | SIA (1-12 meses antes de la inclusión), con un C-LDL >70 mg/dl (o colesterol no HDL >100 mg/dl o ApoB >80 mg/dl), en tratamiento con estatinas de alta intensidad o máxima dosis tolerada |
| Esquema utilizado | Evorocumab 140 mg cada 15 días o 420 mg/mensual vs. placebo# | Alirocumab 75/150 mg cada 15 días vs. placebo## |
| C-LDL basal | 92 mg/dl | 92 mg/dl |
| Descenso de C-LDL | 59%* | 56,3%** |
| Edad | 62,5 (±9,1) años | 58,5 (±9,3) años |
| Sexo masculino | 75,4% | 74,7% |
| Diabetes | 36,7% | 28,5% |
| Uso estatinas de alta intensidad | 69,5% | 88,8% |
| Uso de ezetimibe | 5,3% | 2,8% |
| Seguimiento | 2,2 años | 2,8 años |
| Punto final primario | HR: 0,85 (IC95%: 0,79-0,92)a | HR: 0,85 (IC95%: 0,78-0,93)b |
| Mortalidad cardiovascular | HR: 1,05 (IC95%: 0,88-1,25) | HR: 0,88 (IC95%: 0,74-1,05) |
| Mortalidad total | HR: 1,04 (IC95%: 0,91-1,19) | HR: 0,85 (IC95%: 0,73-0,98)### |
| Efectos adversos serios | Sin diferencia con el grupo placebo | Sin diferencia con el grupo placebo |
#La dosis se administraba según la preferencia del paciente.
##La dosis se ajustaba buscando una meta de C-LDL entre 25 y 50 mg/dl.
*Comparado con placebo a las 48 semanas. C-LDL alcanzado 30 mg/dl.
**Comparado con placebo a las 52 semanas. Análisis por protocolo. C-LDL alcanzado 42 mg/dl.
aMuerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria.
bMuerte de origen coronario, infarto agudo de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular fatal o no fatal u hospitalización por angina inestable.
###Si bien el valor de p asociado fue significativo, al tratarse de un análisis jerarquizado, no se puede descartar el efecto del azar (p nominal).
SIA: síndrome coronario agudo; ApoB: apolipoproteína B; HR: hazard ratio; IC: intervalo de confianza.
Indicaciones según las principales guías
La evidencia previamente reseñada ha dado lugar a la aprobación y comercialización de los iPCSK9 en muchos países. En consecuencia, diversas sociedades científicas y organismos de referencia en salud han incorporado estos fármacos en el arsenal terapéutico de la dislipidemia, con el objetivo de reducir eventos cardiovasculares.
En la Tabla 2, exponemos, sintéticamente, las principales indicaciones de cuatro entidades científicas de referencia: el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) 59, que actualizó su recomendación de manejo de la dislipidemia en 2019, las recomendaciones multisocietarias publicadas por el American College of Cardiology (ACC) y la American Heart Association (AHA) en 2018 60, las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) 2019 61 y, finalmente, el documento de posición de la Sociedad Argentina de Cardiología (SAC) de 2017. 62
Tabla 2 Indicaciones de iPCSK9 recomendadas por entidades de referencia.
| Condición clínica | Indicación | Comentarios | |
|---|---|---|---|
| NICE | - Sin enfermedad cardiovascular: | ||
| a) Hipercolesterolemia primaria (no familiar) o dislipidemia mixta (independientemente del valor de C-LDL). | NO | ||
| b) Hipercolesterolemia familiar heterocigota | Si C-LDL >193 mg/dl | Si esos valores de C-LDL son persistentes. | |
| - Con enfermedad cardiovascular: | |||
| a) Hipercolesterolemia primaria (no familiar) o dislipidemia mixta y ALTO RIESGO CARDIOVASCULAR1 | Si C-LDL >155 mg/dl | ||
| b) Hipercolesterolemia primaria (no familiar) o dislipidemia mixta y MUY ALTO RIESGO CARDIOVASCULAR2 | Si C-LDL >135 mg/dl | ||
| c) Hipercolesterolemia familiar heterocigota (independientemente del riesgo cardiovascular) | Si C-LDL >135 mg/dl | ||
| ACC/AHA | - Con enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínica y MUY ALTO RIESGO3 | Si C-LDL ≥ 70 mg/dl o colesterol no-HDL ≥100 mg/dl | Pese al uso de estatinas de alta intensidad o máximas dosis toleradas de estatinas y ezetimibe (clase IIa) |
| - Sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínica: | |||
| a) Hipercolesterolemia familiar | Si C-LDL ≥100 mg/dl | Pese al uso de máximas dosis toleradas de estatinas y ezetimibe (sin valor o utilidad definidos). | |
| - Con hipercolesterolemia primaria severa: | |||
| a) Hipercolesterolemia primaria grave (40 a 75 años, con C-LDL basal ≥200 mg/dl, independientemente del riesgo calculado) | Si C-LDL ≥130 mg/dl | Pese al uso de máximas dosis toleradas de estatinas y ezetimibe (clase IIb) | |
| b) Hipercolesterolemia familiar heterocigota (30 a 75 años) | Si C-LDL ≥100 mg/dl | Pese al uso de máximas dosis toleradas de estatinas y ezetimibe (clase IIb) | |
| ESC | - En prevención secundaria: | ||
| a) Con criterios de MUY ALTO RIESGO4 | Si no redujo C-LDL ≥50% respecto del basal y C-LDL ≥ 55 mg/dl | Pese al uso de máximas dosis toleradas de estatinas y ezetimibe (clase I) | |
| b) Post síndrome coronario agudo (tempranamente luego del evento, durante la hospitalización) | Si no redujo C-LDL ≥50% respecto del basal y C-LDL ≥ 55 mg/dl | Pese al uso previo de máximas dosis toleradas de estatinas y ezetimibe (clase IIa) | |
| c) Post síndrome coronario agudo (luego de 4 a 6 semanas post evento) | Si no redujo C-LDL ≥50% respecto del basal y C-LDL ≥55 mg/dl | Pese al uso de máximas dosis toleradas de estatinas y ezetimibe (clase I). | |
| - En hipercolesterolemia familiar heterocigota y MUY ALTO RIESGO5 | Si no redujo C-LDL ≥50% respecto del basal y C-LDL ≥55 mg/dl) | Pese al uso de máximas dosis toleradas de estatinas y ezetimibe (clase I). | |
| - En prevención primaria: a) con criterios de MUY ALTO RIESGO4 y sin hipercolesterolemia familiar | Si no redujo C-LDL ≥50% respecto del basal y C-LDL ≥55 mg/dl | Pese al uso de máximas dosis toleradas de estatinas y ezetimibe (clase IIb) | |
| - En intolerantes a estatinas | Si Según el C-LDL objetivo para el riesgo estimado | Aun después de rechallenge y asociadas a ezetimibe (clase IIb) | |
| SAC | - Con enfermedad cardiovascular establecida | Si (C-LDL >100 mg/dl o C- no HDL >130 mg/dl) | Pese al uso de máximas dosis toleradas de estatinas y ezetimibe (clase I). |
| - En hipercolesterolemia familiar heterocigota | Si (C-LDL >100 mg/dl o C-no HDL >130 mg/dl) | Pese al uso de máximas dosis toleradas de estatinas y ezetimibe (clase I). | |
| a) asociada a cualquiera de las siguientes condiciones: Lp(a) >50 mmol/l diabetes mellitus hipertensión arterial antecedentes heredofamiliares ateromatosis subclínica | |||
| b) sin otros factores de riesgo | Si (C-LDL>160 mg/dl o C-no HDL >190 mg/dl) | Pese al uso de máximas dosis toleradas de estatinas y ezetimibe (clase I). |
1 NICE - ALTO RIESGO: alguno de estos antecedentes: síndrome coronario agudo que requirió internación, revascularización coronaria o de otro territorio arterial, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular isquémico, enfermedad vascular periférica:
2 NICE - MUY ALTO RIESGO: eventos cardiovasculares recurrentes o eventos cardiovasculares en más de un territorio arterial (polivascular).
3 AHA/ACC - MUY ALTO RIESGO: antecedentes de múltiples eventos mayores de enfermedad cardiovascular aterosclerótica o un evento mayor de enfermedad cardiovascular aterosclerótica y múltiples condiciones del alto riesgo (edad >65 años; hipercolesterolemia familiar heterocigota; antecedentes de cirugía de revascularización miocárdica previa o angioplastia fuera de un evento mayor cardiovascular; diabetes mellitus; hipertensión; enfermedad renal crónica (filtrado glomerular estimado de 15-59 ml/min/1,73 m2); tabaquismo actual; valores persistentemente elevados de C-LDL >100 mg/dl, pese al tratamiento con máximas dosis toleradas de estatinas y ezetimibe; antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva).
4 ESC - MUY ALTO RIESGO: enfermedad cardiovascular aterosclerótica documentada, clínicamente o por imágenes. Incluye antecedentes de síndrome coronario agudo, angina estable, revascularización coronaria (quirúrgica, percutánea o de otro territorio arterial), accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio y enfermedad vascular periférica. La documentación categórica por imágenes incluye hallazgos que son predictores de eventos clínicos como una placa significativa en coronariografía o CT scan (con enfermedad de múltiples vasos coronarios con 2 arterias epicárdicas mayores con lesiones de >50%) o en ultrasonido carotídeo. Diabetes mellitus con daño de órgano blanco o con, al menos 3 factores de riesgo, o diabetes tipo 1 de inicio temprano de larga duración (>20 años). Enfermedad renal grave (filtrado glomerular estimado <30 ml/min/1,73 m2). Un SCORE calculado a 10 años ≥10% para enfermedad fatal cardiovascular.
5 ESC - MUY ALTO RISEGO EN HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR HETEROCIGOTA: pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica u otro factor de riesgo mayor.
Uno de los principales hallazgos de la comparación transversal de recomendaciones es que se reserva el uso de estos medicamentos en pacientes que están con estatinas en las máximas dosis toleradas y con ezetimibe. Asimismo, se puede apreciar a simple vista que las condiciones clínicas específicas y los niveles de C-LDL considerados para la utilización de los iPCSK9 no son homogéneos y, más aún, que los niveles de evidencia que respaldan su indicación son, asimismo, diferentes. Este hallazgo es frecuentemente observado cuando se hace el análisis comparativo de diversas guías y consensos, y responde, entre tantas otras causas, a que en el proceso de definición del uso de un medicamento (o cualquier otra tecnología sanitaria), se tienen en consideración, además de la evidencia de seguridad y eficacia, aspectos epidemiológicos (morbilidad y mortalidad de base) y de estructura de los servicios de salud (incluidos los aspectos económicos y financieros) del país o la región donde se usará ese medicamento. En consecuencia, lo postulado en otros países debe ser considerado como una referencia y no un aval para la indicación en nuestro medio. A los fines de respaldar médicamente la indicación de los iPSCK9 en nuestro país, la recomendación de la SAC es la que mayor relevancia tiene por tratarse de un documento local, que contempla los aspectos epidemiológicos y asistenciales de nuestro país.
Elegibilidad: efectividad clínica en el mundo real e impacto financiero
Los estudios clínicos y las guías comentadas en los apartados previos nos dan un marco de referencia sobre los pacientes que pueden tener mayor beneficio clínico con estos medicamentos. Sin embargo, el uso de los medicamentos en el contexto de la práctica asistencial habitual abre un interrogante respecto de la seguridad y efectividad, y, por supuesto, los iPCSK9 no son una excepción.
El primer punto por revisar es el de la “elegibilidad” de los pacientes potencialmente candidatos a recibir iPCSK9. De acuerdo con lo expuesto en el apartado anterior, está claro que los pacientes de más alto riesgo, entre ellos los que han tenido un evento coronario, son, cumplidas ciertas condiciones, potencialmente elegibles. Siniawski y col. analizaron una muestra de 351 pacientes con enfermedad coronaria documentada (87,2% con antecedente de síndrome coronario agudo). 63 Al año de seguimiento, solo el 0,6% de los pacientes eran elegibles para recibir iPCSK9 de acuerdo a las recomendaciones de la SAC 62, pese a que el 54,7% de los pacientes no estaban en la meta de 70 mg/dl de C-LDL y el 95,7% recibían estatinas. A priori, se esperaría que la proporción de pacientes elegibles para iPCSK9 sea mucho mayor. Entre las explicaciones citadas por los autores, se menciona que solo el 48,4% recibían estatinas de alta intensidad y que el 11,4% estaban tratados con ezetimibe, ambos factores que son considerados mandatorios en el proceso de optimizar el tratamiento hipolipemiante, según las recomendaciones actuales. Si bien no aplican a nuestro país, utilizando como patrón las recomendaciones de AHA/ACC y ESC, el estudio reportó que el porcentaje de candidatos a iPCSK9 es de solo el 4%. Los autores plantean un escenario ideal, en el que todos los pacientes reciben estatinas de alta intensidad y ezetimibe, y, en ese caso, el porcentaje de pacientes elegibles para recibir iPCSK9 se eleva al 12,8%, teniendo como patrón las recomendaciones de la SAC. Si bien la literatura que aborda este tema en particular es escasa, las experiencias de otros países son similares a lo comunicado en ese trabajo local. Un estudio realizado en dos hospitales del Reino Unido incluyó 596 pacientes que habían sufrido un síndrome coronario agudo; dicho estudio reveló una elegibilidad para utilizar iPCSK9 del 2,17%, de acuerdo a las recomendaciones del NICE. 64 Un 29,1% de los pacientes no habían alcanzado la meta de C-LDL, pese a estar en tratamiento con estatinas de moderada o alta intensidad. Sin embargo, los autores reportaron una subutilización de ezetimibe y, por lo tanto, esa opción, que constituye un paso previo obligatorio a la hora de optimizar la terapia hipolipemiante, pudo haber influido en los resultados del estudio.
Tomando como referencia las recomendaciones de la ESC/EAS de 2017, la elegibilidad para iPCSK9 fue del 9,8% en un estudio multicéntrico italiano de 3074 sujetos posinfarto, en el que se observó, asimismo, que el 61,4% de los pacientes recibían estatinas de alta intensidad y que solo el 18% recibía estatinas y ezetimibe. 65 Finalmente, si bien tiene algunas limitaciones metodológicas, el análisis retrospectivo de una base de datos que incluyó 942 902 pacientes de Estados Unidos con antecedentes de enfermedad coronaria documentada reveló que solo el 66,9% recibían estatinas (el estudio no especifica la intensidad utilizada) y el 3% ezetimibe. La prescripción de iPCSK9 en ese estudio (que se realiza por preaprobación, es decir, con cumplimiento de las recomendaciones AHA/ACC) era de solo el 0,21% de los casos totales. 66
El otro grupo de pacientes candidatos a recibir iPCSK9 es el de los afectados por hipercolesterolemia familiar. Debido a que apenas el 1% de los sujetos con esta enfermedad son diagnosticados, esta población está, por definición, subtratada. 67 Es importante, en este punto, resaltar que los criterios diagnósticos recomendados por la SAC son los de la Dutch Lipid Clinics Network. 62 Los reportes sobre el uso de iPCSK9 en esta enfermedad suelen provenir de clínicas de lípidos o de análisis de bases de datos de prescripción. Un estudio de 271 pacientes con cobertura privada de salud y pública en Estados Unidos reportó que el 54% de los sujetos derivados para tratamiento con iPCSK9 tenían hipercolesterolemia familiar (la mitad de ellos, en prevención primaria). Ninguno estaba dentro de la meta de C-LDL y el uso de estatinas de alta intensidad y de asociación con ezetimibe rondaba, globalmente, el 30%. 68 El uso de la asociación con ezetimibe también fue bajo (22%) en pacientes con hipercolesterolemia familiar en prevención secundaria, que estaban tratados en un 77% con estatinas de moderada a alta intensidad, según reporta un estudio español de cinco centros que recibieron pacientes para ser evaluados para uso de iPCSK9. 69
Por lo tanto, la primera conclusión de este apartado es que los pacientes deben recibir el mejor tratamiento posible antes de ser considerados candidatos a recibir iPCSK9. Sin embargo, el tratamiento no solo depende de la prescripción realizada sino del cumplimiento del paciente, es decir, la persistencia y adherencia a los medicamentos prescriptos. En términos generales, la persistencia en pacientes con tratamientos crónicos oscila entre el 30% y el 50% para hipolipemiantes y antihipertensivos, inclusive en nuestro país. 70,71 Este punto es polifacético por definición, ya que involucra temas como la accesibilidad a los medicamentos y al sistema de salud y las preferencias de los pacientes 72, pero sabemos que tiene graves consecuencias sanitarias debido a que la discontinuación del tratamiento conduce a un incremento en la morbimortalidad de causa cardiovascular. 73 Entre los puntos que regularmente aparecen como razones para la discontinuación o incluso para la limitación a la dosis de estatinas recibidas y/o prescriptas están los efectos adversos musculares asociados a las estatinas (SAMS, por sus siglas en inglés) y que, en algunos casos, determinan verdadera intolerancia. Es aquí donde resulta muy relevante la definición de intolerancia utilizada y para ello, la SAC recomienda el uso de sistemas de puntaje como herramienta de identificación de intolerantes para unificar el criterio aplicable a este subgrupo heterogéneo de pacientes (Tabla 3). 62,74
Tabla 3 Intolerancia a las estatinas: recomendaciones de la Sociedad Argentina de Cardiología para su identificación
| ¿Existe intolerancia? | |
|---|---|
| a) Prueba de suspensión y reexposición, para determinar relación causal con la administración de la estatina (evitar o manejar con máximo cuidado en cuadros de rabdomiólisis o miopatía grave). Utilice puntajes de valoración de síntomas musculares para definir la relación causal con la medicación concomitante. | Indicación clase I Nivel de evidencia C |
| b) Verifique la presencia de factores predisponentes: hipotiroidismo, déficit de vitamina D, polifarmacia, interacción farmacológica, etc. | Indicación clase I Nivel de evidencia C |
| c) Pruebe una segunda estatina. Considere estatinas de menor vida media (simvastatina, fluvastatina, pravastatina). | Indicación clase I Nivel de evidencia C |
| d) Solo en casos excepcionales puede indicarse la utilización de estatinas en regímenes no convencionales (p.ej., días alternos), entendiendo que la evidencia científica sustenta el uso diario de estos fármacos. | Indicación clase II B Nivel de evidencia C |
Este efecto adverso es de una complejidad tal que incluso se considera que el efecto nocebo puede ser uno de sus determinantes. 75 Desde el punto de vista del análisis de la elegibilidad para usar iPCSK9, esta complejidad diagnóstica se refleja en el hecho de que algunos estudios asumen como intolerantes a los pacientes tratados solamente con ezetimibe. 65 Teniendo estas consideraciones en mente, en los reportes sobre elegibilidad para iPCSK9, la intolerancia a estatinas representa un porcentaje bajo de pacientes elegibles para el uso de iPCSK9, que oscila entre el 2,2% y el 6,6 % en pacientes en prevención secundaria. 63,65 Desde luego, porcentajes mucho mayores se observan en centros de derivación y en las clínicas de lípidos. 68,69
Por lo tanto, la segunda conclusión de este tópico es que se debe ser muy estricto al momento de catalogar como intolerante a un paciente, ya que la mera declaración de dolor o malestar muscular o articular no es un criterio para definir tal estado y, en consecuencia, de manera inadecuada se priva del tratamiento con estatinas a los pacientes y se fuerza el uso de iPCSK9.
El otro punto de relevancia en este apartado es el del impacto financiero. En este sentido, es importante remarcar que la información disponible sobre costo-efectividad e impacto financiero proveniente de otros países carece, por completo, de utilidad en nuestro medio debido a que factores como la incidencia y la gravedad de las enfermedades, la disponibilidad y el uso de los recursos de salud, los patrones de tratamiento y los precios son diferentes. 76
Sin embargo, a partir de datos de otros países, es posible obtener estimaciones locales que contribuyen a que nuestros decisores en salud puedan disponer de información objetiva, especialmente para abordar el punto de la cobertura que se le brinda a una nueva tecnología sanitaria. Esto se hace, en el caso de los medicamentos, mediante análisis farmacoeconómicos. 77 Este tipo de estudios abordan aspectos epidemiológicos, de uso de recursos, la eficacia, seguridad, efectividad y costos del tratamiento de una enfermedad bajo las condiciones actuales, comparándolos con el uso de un nuevo medicamento, y combinan datos locales, regionales e internacionales mediante una metodología de modelado. 78 En el caso de los iPCSK9, al momento de redactar esta revisión, solo existía un reporte que había abordado el potencial impacto financiero de alirocumab en el manejo de pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, con y sin enfermedad cardiovascular previa, que tenían cobertura de salud privada o de obras sociales. En ese estudio, realizado a partir de datos locales y regionales, se estimó que para aquellos pacientes con dicha situación clínica que no estaban en la meta, pese al tratamiento con estatinas de alta intensidad y ezetimibe, el impacto presupuestario fue marginal, considerando condiciones de costos y precios específicos. 79 Este último punto, el de los precios de los servicios de salud, es uno de los determinantes más importantes de la accesibilidad a los medicamentos en general, y en particular, en el caso de los iPCSK9, ya que la magnitud del incremento relativo del costo de adquisición del tratamiento puede impactar negativamente desde el punto de vista financiero para el pagador en salud (Estado, obras sociales, privados) y, eventualmente, en los pacientes, convirtiendo una opción terapéutica adecuada en una carga financiera de difícil sustento para el sistema de salud en su conjunto.
En conclusión, desde la perspectiva de los médicos asistenciales, debemos ser muy puntillosos en la selección de los pacientes antes de prescribir iPCSK9, maximizar los esquemas convencionales y ser estrictos en la identificación de los intolerantes a las estatinas. Muy probablemente, estas medidas contribuirán, desde nuestro rol asistencial, a difundir más el uso de estos fármacos en el grupo de pacientes que mayor beneficio obtienen y que están definidos con precisión en las recomendaciones de la SAC.
