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INTRODUCCIÓN
La cuantificación de calcio coronario por tomografía sin contraste es un estudio avalado por las guías de práctica clínica para la estratificación de riesgo de pacientes asintomáticos1.
La evidencia que sustenta su recomendación, se basa en la mejoría de la predicción de eventos coronarios respecto a la evaluación de factores de riesgo tradicionales expresadas en el Score Framingham. En individuos con riesgo cardiovascular intermedio, se han reportado mejorías en la predicción de eventos a partir de la reclasificación neta que van del 31% hasta el 55% de los pacientes. 2,3,4
Si bien su indicación sistemática como tamizado en pacientes asintomáticos no ha demostrado reducción de puntos finales duros en estudios aleatorizados, según una revisión sistemática reciente, su utilización incrementa la probabilidad de inicio o continuación de terapias farmacológicas parala prevención de enfermedad cardiovascular. 5
En la evaluación de pacientes con síntomas sugerentes de enfermedad coronaria, por el contrario, la utilización del score de calcio se considera una recomendación raramente apropiada en las guías Multi-modalidad de Cardioimagen Norteamericanas. 6 Esto se debe a la mayor prevalencia de placa blanda (sin calcificación) en este grupo de pacientes. Villines et al., reportaron una prevalencia del 16,5% de placas no calcificadas en una cohorte de pacientes sintomáticos con score calcio de cero; la prevalencia de placas significativas es del 3,5%. 7
Si bien se encuentra bien establecida la limitación del score de calcio en pacientes sintomáticos, no hay estudios a la fecha que evalúen la existencia de otras condiciones que se asocien a la presencia de placa blanda en pacientes sin calcificaciones coronarias. Conocer factores que se asocien a su presencia, ayudaría en la detección de poblaciones de mayor riesgo cardiovascular y en el futuro diseño de estudios para determinar la utilidad del score de calcio en referencia a puntos finales duros.
El objetivo de nuestro trabajo es: determinar asociaciones entre la presencia de placa blanda y variables independientes clínicas o evidenciadas en pruebas funcionales en una población de pacientes sin enfermedad coronaria conocida y con score de calcio igual a 0 unidades Agatston (UA).
MATERIAL Y MÉTODOS
Población estudiada
En este estudio unicéntrico y retrospectivo, se analizaron registros incorporados a una base de datos de una cohorte consecutiva de pacientes estudiados entre septiembre 2017 y octubre 2018 en nuestro centro. Los criterios de inclusión fueron los siguientes:
Ser mayor de 18 años de edad.
Presentar una ergometría previa con electrocardiograma basal interpretable.
Ausencia de calcificaciones coronarias luego de realizar score de calcio y angiotomografía coronaria de acuerdo con la orden prescripta por médico de cabecera.
Se incluyeron estudios en los cuales el médico de cabecera hubiera prescripto la realización de score de calcio y angiotomografía coronaria; la presencia de síntomas y pruebas funcionales anormales o discordantes fueron el motivo del estudio. Las pruebas ergométricas graduadas (PEG) realizadas previamente se consideraban positivas si eran informadas como tales por presentar infradesnivel del ST de al menos 2 mm a 0,06 s del punto jota. Si la ergometría previa presentaba infradesnivel del ST menor de 2 mm se consideraba anormal no positiva. La discordancia funcional se definió partir de una ergometría positiva, pero en contexto de perfusión miocárdica SPECT o ecocardiograma estrés sin evidencia de isquemia. En cuanto a las pruebas funcionales con imagen se consideraron positivas aquellas que informaban isquemia, y anormales, pero no positivas, aquellas que no eran informadas como normales, pero tampoco objetivaban isquemia (“probable atenuación mamaria” o “probable atenuación diafragmática”, por ejemplo). Se incluyeron, además, pacientes en los que el médico de cabecera hubiera prescripto la realización de score de calcio coronario y angiotomografía gatillada para evaluar diámetros aórticos o venas pulmonares preablación de FA. Todos los pacientes fueron entrevistados en una consulta antes de la tomografía en la cual presentaron sus estudios complementarios y se confeccionó una historia clínica. Las ergometrías solicitadas previamente por los médicos de cabecera habían sido indicadas para descartar enfermedad coronaria (aún la de los pacientes que se realizaban TC preablación de FA y para evaluar diámetros aórticos). Esas ergometrías habían sido solicitadas por presencia de síntomas o para confección de certificados de aptitud física.
Fueron excluidos pacientes con enfermedad coronaria conocida, score de calcio mayor de 0 UA, miocardiopatías que presentaran alteraciones basales en el electrocardiograma que pudieran alterar el valor predictivo de la ergometría realizada previamente, y los pacientes que al visualizar la tomografía presentaran artefacto por movimiento respiratorio o arritmia que hicieran imposible la apreciación de al menos 1 segmento coronario.
Adquisición de angiotomografía y score de calcio
La adquisición de imágenes para angiotomografía coronaria se realizó con un tomógrafo multicorte de 64 pistas (Ingenuity Core, Philips, The Netherlands) tomando un grosor de corte de 0,9 mm, un tiempo de rotación de 0,4 s, pitch de 0,55, voltaje del tubo ajustado al BMI del paciente ( 120 kV si BMI mayor o igual a 30 kg/m2 y 100 kV si BMI menor de 30 kg/m2) y corriente de entre 700 y 1000 mA. Las imágenes se adquirieron con gatillado electrocardiográfico y protocolo prospectivo o retrospectivo modulado de acuerdo a la frecuencia cardíaca (FC) y presencia de arritmia al momento de la adquisición. Se indicaron betabloqueantes con FC al momento de la adquisición mayor de 65 LPM y nitritos sublinguales entre 2 y 3 min antes de la adquisición en ausencia de contraindicaciones. Se administraron 90-125 mL de contraste yodado (Optiray®, Ioversol 320 mg/mL, Mallinckrodt, St. Louis, EE.UU.) por vía endovenosa a un caudal de entre 4 a 6 mL/s utilizando la técnica de bolus tracking para sincronizar la llegada del contraste a las coronarias con el inicio de la adquisición.
Las imágenes de score de calcio se adquirieron con gatillado electrocardiográfico prospectivo, un tiempo de rotación de 0,4 s, voltaje de 120 kV, corriente de 55 mA y un grosor de corte de 3 mm.
Análisis de las imágenes de angio-TC y cuantificación del score de calcio
Se utilizaron reconstrucciones multiplanares curvas, tridimensionales y proyecciones de máxima intensidad para evaluar los segmentos coronarios. Inicialmente, las imágenes se reconstruyeron en fin de diástole (75% del intervalo R-R) y la calidad de las imágenes se evaluó segmentariamente. En caso de calidad insuficiente, las reconstrucciones sucesivas se obtuvieron al 70% y al 80% (protocolo prospectivo) y al 30% y al 40% adicionalmente en caso de protocolo retrospectivo modulado. Dos observadores independientes informaron la presencia de placas de acuerdo con la clasificación sugerida por la Society of Cardiovascular Computed Tomography 8 (0% ausencia de lesión, del 1% al 24% lesión mínima, del 25% al 49% estenosis leve, del 50% al 69% estenosis moderada, del 70% al 99% estenosis grave, 100% oclusión). Los segmentos con al menos una estenosis visible de 25%, fueron manualmente cuantificados con el uso de un software disponible comercialmente (Philips IntelliSpace Portal 8.0) y se promediaron los resultados de ambos observadores. Las diferencias interobservador visuales y cuantitativas que excedían un 50% fueron resueltas por un tercer observador. La cuantificación del calcio coronario se realizó con Philips IntelliSpace Portal 8.0), tomando todos los pixeles con una densidad mayor de 130 UH. Una calcificación se definió como un mínimo de 2 píxeles adyacentes con una densidad superior a 130 UH. El score de calcio fue calculado de acuerdo al método descrito por Agatston. 9
Definición de placa blanda
Se definió placa blanda como una lesión que genera una estenosis al menos mínima y que no presenta foco alguno de calcificación. Esta definición obtenida a partir de la angio-TC se consideró como punto final para comparar resultados. Debido a la exclusión de pacientes con al menos un foco de calcificación coronaria (Score de Agatston mayor de 0 UA), todas las placas halladas en nuestra cohorte cumplieron con la definición.
Análisis estadístico
Para la búsqueda de asociaciones se realizó análisis univariado por regresión logística. Las variables dependientes fueron placa blanda de cualquier gravedad en el primer análisis, y placa blanda no grave (menos del 70% de gravedad) en el segundo. Las siguientes variables fueron tenidas en cuenta para búsqueda de asociación: Edad mayor de 50 años; género masculino; hipertensión; dislipemia; tabaquismo o extabaquismo; presencia de síntomas (dolor precordial o disnea que motivara la realización del estudio); PEG informada como positiva por presentar infradesnivel del ST de al menos 2 mm a 0,06 s del punto jota; discordancia funcional definida también a partir de una ergometría positiva, pero en contexto de perfusión miocárdica SPECT o ecocardiograma estrés sin evidencia de isquemia. Para valorar la precisión diagnóstica de alguna variable con asociación se realizaron tablas de doble entrada y se calcularon sensibilidad, especificidad, valor predictivo negativo (VPN), valor predictivo positivo (VPP), likelihood ratio positivo (LR +) y likelihood ratio negativo (LR-), y se consideró como portadores de enfermedad (verdaderos positivos o falsos negativos del predictor analizado) a los que presentaran al menos una placa blanda como fue definida en el apartado anterior. En cuanto al resto del análisis estadístico, las variables continuas con distribución normal se expresaron como medias y fueron comparadas con prueba de Student. Las variables continuas con distribución no Gaussiana se expresaron como medianas y se compararon con la prueba no paramétrica (Mann-Whitney). Las variables categóricas se expresaron como proporciones y fueron comparadas utilizando la prueba exacta de Fisher. Se consideró significativo un valor de p<0,05. Los cálculos estadísticos fueron realizados con Epi Info™ 7.2.2.2.
Consideraciones éticas
Se trata de un trabajo observacional, es decir, sin ninguna intervención adicional en los pacientes más que los estudios solicitados por los médicos de cabecera con posterior análisis de datos registrados.
En nuestra institución, los pacientes firman un consentimiento informado en el que aceptan la posibilidad de que los datos vinculados a los resultados de sus estudios sean utilizados en forma anónima para fines científicos.
Nuestro protocolo fue aprobado en 2017 por el comité de ética de TCBA.
RESULTADOS
Se incluyeron 93 pacientes con score de calcio coronario igual a 0 UA. Las indicaciones de la tomografía diferentes a la sospecha de enfermedad coronaria representaron el 28% de la población. El 7% de los pacientes presentaron síntomas y el 26% al menos una prueba funcional positiva que motivaba el pedido del estudio (ver Tabla 1).
Tabla 1 Características demográficas de los pacientes (n = 93)
| Edad (años ± DS) | 45±15 |
| Género masculino (%) | 50 (54) |
| HTA (%) | 50 (54) |
| DLP (%) | 11 (12) |
| DBT (%) | 2 (2) |
| TBQ (%) | 9 (10) |
| ASCVD risk score (media ± DS) | 11±7 |
| Síntomas (%) | 6 (7) |
| Ergometría positiva (%) | 16 (17) |
| Perfusión miocárdica SPECT / eco estrés +* (%) | 8 (9) |
| Discordancia funcional (%) | 6 (7) |
| Patología aórtica (%) | 13 (14) |
| Venas pulmonares (%) | 13 (14) |
| Radiación recibida (mSv ± DS) | 8 ± 3 |
*Perfusión miocárdica SPECT / ecocardiograma estrés + se refiere a pacientes con perfusión miocárdica SPECT o ecocardiograma estrés con evidencia de isquemia.
Los pacientes con placas presentaron mayor edad y más ergometrías positivas en relación con los pacientes sin placas (ver Tabla 2). El 10% de los pacientes (n = 9) presentaron placas no calcificadas y el 2% placas de nivel grave (n = 2, véanse Tablas 3 y 4).
Tabla 2 Características demográficas según presencia o ausencia de placa blanda
| Características | Placa blanda | ||
|---|---|---|---|
| SI (n = 9) | NO (n = 84) | p | |
| Edad (años ± DS) | 55±7 | 45±16 | 0,02 |
| Género masculino (%) | 4 (44) | 46 (55) | 0,7 |
| DBT (%) | 0 | 2 (2,4) | 1 |
| HTA (%) | 2 (22) | 7 (8,3) | 0,2 |
| TBQ (%) | 2 (22) | 7 (8,3) | 0,2 |
| DLP (%) | 1 (11) | 10 (11,9) | 1 |
| Síntomas (%) | 1 (11) | 5 (6) | 0,46 |
| PEG positiva (%) | 4 (44) | 12 (14,3) | 0,04 |
| Discordancia funcional* (%) | 2 (22) | 4 (4,8) | 0,1 |
*Discordancia funcional se refiere a pacientes con ergometría positiva y perfusión miocárdica SPECT /Ecocardiograma estrés sin evidencia de isquemia
Tabla 3 Características de la anatomía coronaria de los 9 pacientes con placa blanda
| TCI | DA | Diag. | CX | CD | |
|---|---|---|---|---|---|
| Pte. 1 | no | sí (proximal) | no | sí ( proximal) | no |
| Pte. 2 | no | sí (proximal) | no | no | no |
| Pte. 3 | no | sí (tercio 1/2) | no | no | no |
| Pte. 4 | no | no | no | sí ( proximal) | no |
| Pte. 5 | no | sí (proximal) | no | no | no |
| Pte. 6 | no | sí (proximal) | no | no | no |
| Pte. 7 | no | sí (prox. y tercio) | no | no | no |
| Pte. 8 | sí | sí (proximal) | no | sí (proximal) | sí (tercio 1/2) |
| Pte. 9 | sí | sí (proximal) | sí | no | no |
Tabla 4 Características de la anatomía coronaria de los 9 pacientes con placa blanda
| Cantidad de vasos con placas graves | Cantidad de vasos con placas no graves | Cantidad de placas blandas | Gradación placa más grave | |
|---|---|---|---|---|
| Pte. 1 | 0 | 2 | 2 | 25-49% |
| Pte. 2 | 0 | 1 | 1 | 25-49% |
| Pte. 3 | 1 | 0 | 1 | 70-99% |
| Pte. 4 | 0 | 1 | 1 | 25-49% |
| Pte. 5 | 0 | 1 | 1 | 25-49% |
| Pte. 6 | 0 | 1 | 1 | 25-49% |
| Pte. 7 | 1 | 1 | 2 | 70-99% |
| Pte. 8 | 0 | 3 | 3 | 50-69% |
| Pte. 9 | 0 | 2 | 2 | 25-49% |
En los análisis univariados, la ergometría positiva se asoció a placas de cualquier gravedad (OR 6,5 IC 1,3-33, p = 0,02) y no graves (OR 14,9 IC 2-106, p = 0,007) (ver Tablas 5 y 6).
Tabla 5 Análisis univariado con placa blanda de cualquier nivel de gravedad como variable dependiente
| Variable | OR | IC 95% | p |
|---|---|---|---|
| Edad >50 años | 1,84 | 0,14-12,63 | 0,77 |
| Género masculino | 0,66 | 0,16-2,63 | 0,55 |
| HTA | 3,14 | 0,54-18,12 | 0,19 |
| DLP | 0,92 | 0,10-8,19 | 0,94 |
| TBQ | 2,50 | 0,24-31,80 | 0,43 |
| PEG positiva | 4,80 | 1,12-25,15 | 0,43 |
| Discordancia funcional | 5,71 | 0,88-36,89 | 0,06 |
| Síntomas | 1,97 | 0,20-19,05 | 0,55 |
Tabla 6 Análisis univariado con placa blanda no grave como variable dependiente
| Variable | OR | IC 95% | p |
|---|---|---|---|
| Edad > 50 años | 1,18 | 0,19-17,91 | 0,58 |
| Género masculino | 1,15 | 0,24-5,49 | 0,85 |
| HTA | 1,62 | 0,17-15,25 | 0,07 |
| DLP | 1,27 | 0,13-11,63 | 0,83 |
| TBQ | 3,42 | 0,32-35,60 | 0,30 |
| PEG positiva | 8,24 | 1,63-41,47 | 0,01 |
| Discordancia funcional* | 8,20 | 1,19-56,07 | 0,03 |
| Síntomas | 0,27 | 26,97 | 0,39 |
*Discordancia funcional se refiere a pacientes con ergometría positiva y perfusión miocárdica SPECT /Ecocardiograma estrés sin evidencia de isquemia.
Al evaluar la ergometría positiva combinada con Gated SPECT o ecocardiograma estrés negativo (discordancia de pruebas funcionales), conservó su asociación a placas no graves (OR 12,4 IC 1,5-101, p= 0,02) (ver Tabla 6).
La sensibilidad y especificidad de la ergometría para placa blanda de cualquier nivel de gravedad fue del 44,4% (IC 13,7%-78,8%) y 86% (76,38%-92,39%), respectivamente. El VPN fue del 94% (IC 88,86%-96,30%) y el VPP fue del 25% (11,95% al 45,02%); el LR+ fue de 3,11 (IC 1,27-7,64) y el LR- fue de 0,65 (IC 0,36-1,17) (véanse Tablas 7 y 8).
Tabla 7 Precisión diagnóstica de la ergometría para detección de placa blanda
| Placa blanda | |||
|---|---|---|---|
| Ergometría | Presente | Ausente | total |
| Positiva | 4 | 12 | 16 |
| Negativa | 5 | 72 | 77 |
| Total | 9 | 84 | 93 |
DISCUSIÓN
En esta cohorte de pacientes con score de calcio igual a cero la prevalencia de placa blanda fue del 10% y la ergometría positiva se asoció a placas de cualquier severidad. En contexto de Gated SPECT o ecocardiograma estrés negativo, la ergometría positiva conservó su asociación con placas no graves. La especificidad y el LR+ del infradesnivel del ST para diagnóstico de placa blanda de cualquier gravedad fue del 86% y 3,11%, respectivamente.
La prevalencia de placa blanda de nuestra cohorte es congruente con la descripta en el registro CONFIRM para pacientes con síntomas. Esto podría evidenciar una limitación del score de calcio en la estratificación de riesgo de pacientes asintomáticos que presenten anormalidades en la ergometría. Es decir, en un paciente asintomático y con score de calcio de 0, los trastornos del ST-T nos podrían alertar sobre la presencia de placa blanda. La especificidad y LR+ de la ergometría hallados en esta cohorte apoyarían esta hipótesis.
El segundo hallazgo relevante en nuestra cohorte, se refiere a la persistencia de la asociación de la ergometría positiva con placas no significativas en contexto de perfusión miocárdica normal (ver Figura 1). Recordemos que la perfusión miocárdica (al igual que ecocardiograma estrés) no es un método apropiado para diferenciar entre ausencia de placas y enfermedad coronaria no obstructiva (placas leves o moderadas). Esto explica por qué la ausencia de isquemia es un hallazgo frecuente en la historia de pacientes que padecen eventos cardiovasculares 10 y la mejoría del valor predictivo para eventos cardiovasculares con la adición del score de calcio a las imágenes de perfusión (equipos híbridos SPECT/CT). 11
Fig. 1 Paciente masculino de 55 años de edad, deportista de alto rendimiento, dislipémico y sin antecedentes coronarios, que presentó una placa no calcificada del 40% en el tercio proximal de la arteria DA (a), score de calcio de cero (b) perfusión miocárdica normal (c) y trastornos del ST (d)
Las implicancias de nuestros hallazgos podrían resumirse de la siguiente manera: las alteraciones en el electrocardiograma de esfuerzo asociadas a detección de placas blandas leves a moderadas en pacientes sin evidencia de isquemia ni calcificaciones coronarias demostrarían la vigencia del infradesnivel del ST como marcador diagnóstico. Esto concuerda con lo publicado por nuestro grupo previamente respecto a alteraciones del acople ventrículo arterial en pacientes con trastornos del ST y perfusión miocárdica normal. 12 Diversas publicaciones muestran que la combinación de infradesnivel del ST y perfusión miocárdica normal reflejaría alteraciones globales del subendocardio subestimadas por las pruebas evocadoras de isquemia debido al fenómeno de isquemia balanceada. 13,14,15,16 Por lo tanto, interpretamos que la presencia de placa blanda no significativa asociada a ergometría anormal podría representar un punto subrogante de enfermedad microvascular, que es invisible al GATED SPECT por su carácter global y no segmentario. 17,18.
Es importante remarcar, que nuestros hallazgos no contradicen los preceptos básicos de la cascada isquémica. Si bien, de acuerdo a la concepción de la cascada, las alteraciones eléctricas son más tardías que la presencia de trastornos de perfusión o de la motilidad parietal, el fenómeno de balanceo propio de la enfermedad microvascular y su carácter subendocárdico dificultan su apreciación por la tecnologías utilizadas en el ultrasonido de estrés y en la perfusión por SPECT. O sea, aunque el fenómeno de alteración de la perfusión preceda al del electrocardiogarma, para documentarlo sería necesario la utilización de tecnología no limitada por el fenómeno de balanceo y la falta de resolución para fenómenos no transmurales (cuantificación de flujo coronario por perfusión PET, 19 D- SPECT 20 o perfusión por RM 21 para valorar isquemia no transmural).
Limitaciones
Se trata de un estudio unicéntrico, retrospectivo y observacional (riesgo de sesgo elevado por diseño). Es una muestra pequeña y con baja prevalencia de síntomas (7% de nuestra población), debido a la inclusión de pacientes con diversas indicaciones de angiotomografía, aún no vinculadas a la evaluación de arterias coronarias (evaluación de venas pulmonares, por ejemplo). Teniendo en cuenta la elevada prevalencia de placa blanda en pacientes sintomáticos descripta en otras publicaciones, la realización de un estudio que incluya mayor cantidad de pacientes con síntomas podría darle consistencia a nuestras afirmaciones. Por otro lado, la baja prevalencia de placas graves en nuestra cohorte (2%) no nos permite tener certeza acerca del rol predictor de la ergometría respecto a la presencia de placas graves en pacientes con score de calcio 0 y pruebas funcionales con imagen normales. Además, no podemos hablar del papel predictor de la ergometría para placa blanda, ya que nuestro estudio no es más que una prueba de concepto (asociación entre ergometría positiva y placa blanda). Esta prueba de concepto es el primer paso de varios más en la determinación de un predictor de riesgo cardiovascular. 22 Si estudios con un número mayor de pacientes mostraran que, en ausencia de calcificaciones coronarias e imágenes de perfusión normal, la ergometría carece de valor predictor de placas graves (es decir, solo predice placas leves y moderadas en este contexto), se sentarían las bases para analizar una estrategia de angio-TC coronaria versus score de calcio sin angiotomografía en un estudio de diseño aleatorizado. Esto podría modificar la recomendación actual en las guías de práctica clínica de realizar angio-TC coronaria en todos los pacientes con discordancia funcional, y dejar la utilización de contraste y dosis de radiación propias de la angio-TC únicamente para los casos de discordancia entre PEG y SPECT con score calcio mayor de cero.
CONCLUSIONES
La ausencia de calcificaciones coronarias en la evaluación por tomografía no es sinónimo de ausencia de placas, debido a la existencia de componentes no calcificados en el proceso aterosclerótico. La presencia de enfermedad coronaria en este contexto podría ser sospechada a partir de resultados anormales en la ergometría. El infradesnivel del ST podría asociarse a la presencia de placas blandas de cualquier gravedad. En pacientes sin calcio coronario, defectos de perfusión ni trastornos de la motilidad, anormalidades del segmento ST podrían alertarnos sobre la presencia de enfermedad no obstructiva. Esto podría deberse, tal vez, a afección microvascular difusa sin afección macrovascular significativa expresada como lesión subendocárdica (fenómeno subestimado en el SPECT y el eco estrés por su carácter homogéneo y subendocárdico). Estas afirmaciones y sus implicancias deberán confirmarse en estudios prospectivos con mayor número de pacientes y en estudios aleatorizados de utilidad, en donde se evalúen desenlaces clínicos relevantes.
