El tromboembolismo pulmonar agudo (TEP) representa la tercera causa de muerte cardiovascular en el mundo. ¹ Para los pacientes que se presentan con inestabilidad hemodinámica y no presentan contraindicaciones, el tratamiento de elección son los trombolíticos sistémicos (vía endovenosa) con indicación de tipo I (nivel de evidencia B) en las guías de la Sociedad Argentina de Cardiología de 2016, ² la guía estadounidense del mismo año ³ y las más recientes guías europeas de 2019. ⁴ Para los pacientes que se presentan sin inestabilidad hemodinámica, las guías en general no recomiendan los trombolíticos sistémicos, dado su riesgo de sangrado intracraneal. Sin embargo, este grupo de pacientes “normotensos” resulta muy heterogéneo, dado que incluye pacientes con alta probabilidad de evolución tórpida y muerte relacionada con la falla aguda del ventrículo derecho, que puede llegar al 15% en algunas series. ⁵ En este grupo, resulta de especial interés la subclasificación según el riesgo, para lo cual se han desarrollado y validado diversos scores que consideran comorbilidades preexistentes, biomarcadores cardíacos y la alteración de la función y geometría de ventrículo derecho (VD). Entre estos, los más utilizados son el score de PESI y su versión simplificada sPESI. ⁶ Sin embargo también existen otros marcadores que exceden los scores, como la presencia de síncope, el trombo en tránsito o el aumento del ácido láctico, que también ha demostrado ser factores pronóstico. ⁷ En el registro CONAREC XX, recientemente publicado, el 60% de los pacientes presentaron TEP de riesgo intermedio (sin compromiso hemodinámico) y el 24% fue subclasificado como riesgo intermedio-alto. ⁸ Este subgrupo de pacientes presentó una mortalidad mayor del 12%, lo cual supera incluso la mortalidad en nuestro medio por infarto agudo de miocardio con elevación del ST. ⁹ A su vez, cuando se utiliza el score de PESI, se observa que la mortalidad para el grupo de mayor riesgo (PESI V) fue del 32%, es decir casi 1 de cada 3 pacientes. ⁸ Por esta razón, este subgrupo puede evolucionar tórpidamente, lo que genera el interés en desarrollar tratamientos más agresivos que la simple anticoagulación.

Entre los estudios clínicos que evaluaron el efecto del tratamiento trombolítico sistémico en pacientes con TEP sin compromiso hemodinámico, sin dudas, el más importante fue el estudio PEITHO, ya que se trató de un estudio clínico multicéntrico aleatorizado, doble ciego, que incluyó más 1000 pacientes con TEP de riesgo intermedio-alto. ¹⁰ La definición de este grupo se basó en la presencia de disfunción ventricular derecha (por ecocardiograma o tomografía) y el aumento de la troponina cardíaca, en ausencia de compromiso hemodinámico. Estos pacientes fueron aleatorizados a trombolisis sistémica con tenecteplasa (no disponible en nuestro país) o placebo, además de anticoagulación con heparina. En este estudio, el tratamiento fibrinolítico se asoció a una disminución significativa del punto final primario de deterioro hemodinámico o muerte a los 7 días (tenecteplasa 2,6% vs. 5,6% anticoagulación, OR 0,44; IC95 0,23-0,87, p = 0,02) que se debió fundamentalmente a una disminución de la progresión al shock, sin diferencias significativas en la mortalidad (tenecteplasa 1,2% vs. 1,8% anticoagulación). Estos resultados favorables sobre la eficacia fueron contrapuestos por un aumento significativo de la tasa de sangrado mayor (11,4% vs. 2,4%, p <0,001) y sangrado intracraneal (2% vs. 0,2%, p = 0,03). Al analizar en detalle la población del PEITHO, podemos observar que si bien se trataba de un grupo definido como “intermedio-alto” de la clasificación europea, se incluyeron pacientes muy estables clínicamente, con tendencia a la hipertensión, sin taquicardia, con frecuencia respiratoria casi normal, y que hasta un 15% no requirió si quiera de oxígeno suplementario. Estos parámetros que forman parte del score de PESI -no utilizado en el estudio PEITHO- podrían identificar aquellos pacientes que tendrían un perfil riesgo-beneficio favorable para el uso de trombolíticos sistémicos. En este sentido, un análisis post-hoc del PEITHO demostró que solo el 9% de los pacientes presentaron al menos 2 parámetros de alto riesgo del score, y que la evolución de estos pacientes fue mejor con trombolíticos que con anticoagulación. ¹¹ A fin de seleccionar la población más ideal para trombolíticos sistémicos, se debe sopesar el riesgo de sangrado, para lo cual existen scores de utilidad en TEP, aunque ninguno ha sido especialmente validado para el tratamiento trombolítico. ¹² Finalmente, un metaanálisis que incluyó 8 estudios aleatorizados en pacientes sin compromiso hemodinámico ¹³ que comparó a los trombolíticos con la anticoagulación sola (entre ellos el estudio PETHO) e incluyó 1755 pacientes, demostró que el tratamiento trombolítico sí disminuyó en forma significativa la mortalidad total (OR 0,48; IC95 0,25-0,92, p = 0,03), y se observó, además, un esperado aumento en la tasa de sangrado mayor (OR 3,19; IC95 2,07-4,92, p <0,001).

Dado que el tratamiento con trombolíticos sistémicos se asocia a un riesgo aumentado de hemorragia intracraneal, pero, considerando que el tratamiento anticoagulante puede ser insuficiente en el subgrupo de mayor riesgo, han surgido otras alternativas terapéuticas adicionales a la anticoagulación, con el objetivo de prevenir el deterioro hemodinámico sin aumentar el riesgo de sangrado. Entre ellos, el tratamiento percutáneo con catéteres resulta uno de los más atractivos y en continuo desarrollo. ^5,14 Entre sus modalidades, el tratamiento percutáneo del TEP agudo incluye la trombectomía mecánica (disrupción o aspiración) y la infusión de trombolíticos locales al nivel del trombo. La técnica de trombectomía mecánica ha ido avanzando desde la histórica fragmentación por rotación de catéteres con el potencial riesgo de embolización distal, hacia técnicas más modernas de aspiración y extracción del coágulo en bloc. ¹⁵ Si bien las características de cada dispositivo exceden el objetivo de la presente controversia, dado que no utilizan trombolíticos, en líneas generales se caracterizan por introducirse a través de un acceso percutáneo en la vena femoral y presentan una amplia variedad de diámetros. Los más grandes permiten extracción de grandes trombos a expensas de una mayor aspiración de sangre del paciente; mientras que los más pequeños limitan la extracción de sangre, pero no son capaces de aspirar trombos gran tamaño (entre ellos, el trombo en “silla de montar” que cabalga en el tronco de la arteria pulmonar y se ha asociado con peor pronóstico). Respecto al método de extracción, este puede ser en forma manual (jeringa) o a través de un sistema mecánico conectado a un filtro. A pesar de su diversidad, no existe ningún estudio clínico aleatorizado que haya evaluado a la tromboaspiración por catéteres, y la evidencia más sólida surge de algunos registros prospectivos sin grupo control, realizados a fin de obtener la aprobación de la Food and Drug Administration en los Estados Unidos. ¹⁴ En relación con la infusión de trombolíticos locales por catéter, se justifica por el hecho que existe un flujo preferencial de la sangre hacia las zonas perfundidas del pulmón, lo cual “aleja” el trombolítico administrado por vía endovenosa de donde debe actuar. ¹⁶ Esto permite, además, reducir en forma significativa la dosis total del trombolítico a aproximadamente un cuarto de la dosis sistémica, lo cual disminuye la tasa de sangrado grave manteniendo su eficacia. De esta forma, resulta una alternativa a la anticoagulación sola en pacientes con TEP de riesgo intermedio-alto, ya que es más segura que la administración de trombolíticos sistémicos. Desde el punto de vista práctico, se realiza a través de una punción venosa (en general femoral, pero puede ser yugular o antebraquial). Luego, se avanza el catéter hacia una o ambas ramas pulmonares donde existe mayor carga trombótica y se comienza la infusión del trombolítico, en general alteplasa, a una velocidad no mayor de 1 mg/h, durante unas 12-20 h. La dosis y duración del tratamiento no está del todo consensuada, y se han estudiado otros regímenes más cortos, de 2 a 6 h, con menores dosis. ¹⁷ Un estudio clínico aleatorizado multicéntrico denominado ULTIMA (n = 59) comparó la administración de fibrinoíticos locales facilitados por ultrasonido (para mejorar el contacto de la droga con el coágulo) en pacientes con TEP de ramos principales sin compromiso hemodinámico, pero con sobrecarga del VD (riesgo intermedio-alto). ¹⁸ La dosis administrada de alteplasa fue de 21 mg para los pacientes con TEP bilateral, infundida durante 15 h. El tratamiento con trombolíticos locales produjo una reducción significativa de la sobrecarga del VD 24 h luego de iniciado el tratamiento (punto final primario del estudio), que no fue observado con la anticoagulación sola. En este estudio, no se observó ningún sangrado mayor, y la tasa de sangrado menor fue baja y similar entre ambos grupos (10% vs. 3%, p = 0,6). Registros prospectivos confirmaron la eficacia de esta técnica para reducir las presiones pulmonares y su seguridad, aunque no existen estudios comparativos con puntos finales clínicos. ^14,19,20 Por otro lado, el rol del ultrasonido per se es discutido, ya que un estudio aleatorizado comparativo de trombolisis local con ultrasonido y sin este no mostró diferencias en pacientes con trombosis venosa profunda proximal, ²¹ y un registro prospectivo no evidenció diferencias en TEP. ¹⁸

Por último, a fin de obtener la mejor relación riesgo-beneficio en pacientes sin compromiso hemodinámico, se ha estudiado la administración de trombolíticos sistémicos, pero a mitad de la dosis establecida. El estudio unicéntrico aleatorizado MOPPET (n = 121) comparó la administración de dosis media de alteplasa (50 mg) en pacientes con TEP de riesgo intermedio. ²² Este estudio demostró que el tratamiento con trombolíticos sistémicos en dosis media se asoció a menor desarrollo de hipertensión pulmonar en el seguimiento (16% vs. 57%, p <0,001) y a una tendencia a menor tasa de TEP recurrente (0% vs. 5%, p = 0,08). No se observó ningún sangrado mayor ni menor en este estudio en ninguno de los grupos. Si bien la población era de “riesgo intermedio” definido por variables clínicas y de imagen, solo el 68% presentaba aumento de marcadores de estrés miocárdico y solo el 21% dilatación del VD. El estudio PEITHO-III, actualmente en etapa de diseño, evaluará la eficacia de dosis media de trombolíticos en este grupo de pacientes con TEP de riesgo intermedio-alto con puntos finales clínicos. ¹⁴

En resumen, el TEP sin compromiso hemodinámico, pero con marcadores de alto riesgo, representa un desafío terapéutico dada su alta posibilidad de progresión al shock. Los trombolíticos representan un tratamiento muy útil en este grupo de pacientes de riesgo intermedio-alto, en distintas modalidades de administración y dosis. La dosis completa en forma sistémica no está recomendada rutinariamente para esta población sobre la base de los resultados del estudio PEITHO, que fue el estudio más grande en pacientes normotensos, aunque un subgrupo muy seleccionado de pacientes con muy alto riesgo de progresión al shock, pero que aún no cumplieran criterios para este (preshock), y que, además, tuvieran muy bajo riesgo de sangrado, podrían beneficiarse de este tratamiento. Existen otros marcadores (trombo en tránsito, síncope, acidosis láctica, falta de respuesta inicial a la anticoagulación) que podrían ayudar a inclinarse por este tratamiento en situaciones especiales. Por otro lado, la administración de trombolíticos locales al nivel de la arteria pulmonar representa una estrategia muy atractiva, dado que descarga al VD en forma mucho más acelerada que la anticoagulación, pero con un riesgo disminuido de sangrado, ya que utiliza un cuarto de la dosis total de trombolítico. Esto lo posiciona como un tratamiento con un excelente perfil riesgo-beneficio. Como contrapartida, se trata de un procedimiento invasivo que incrementa los costos, requiere de profesionales entrenados y de la colaboración del paciente durante la infusión. Por último, la administración de trombolíticos sistémicos, pero en dosis media, también representa una alternativa que se asocia a menor riesgo de sangrado, y sin la necesidad de procedimientos invasivos. A pesar de su bajo costo y resultados prometedores iniciales, no existen estudios con puntos finales clínicos que avalen su utilización. Esta estrategia también se ha utilizado en pacientes con compromiso hemodinámico con resultados prometedores. ⁴

En conclusión, el grupo de pacientes con TEP de riesgo intermedio-alto resulta en sí mismo muy heterogéneo, ya que existen pacientes que se pueden beneficiar con cada uno de los tratamientos mencionados anteriormente que contienen como principal droga a los trombolíticos, al igual que un grupo de pacientes que podrían beneficiarse solo con anticoagulación o procedimientos invasivos sin trombolíticos como la trombectomía. Dada esta heterogeneidad, es que se recomienda la creación de Equipos de Respuesta del TEP (PERT, por sus siglas en inglés) para la toma de decisiones terapéuticas. ²³ Un análisis reciente del primer PERT creado en el mundo (Mass General Hospital, Massachusetts, Estados Unidos) demostró un significativo aumento del uso de terapias de reperfusión en la era PERT, en particular de trombolíticos locales en pacientes de riesgo intermedio, sin que esto lleve a aumentos en la tasa de sangrado. ²⁴